非甾体类抗炎药物与心血管疾病危险性

非甾体类抗炎药物与心血管疾病危险性 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2007年4月,第26卷第4期’315’ 【文章编号]1007—7669(2007)04-0315—04 非甾体类抗炎药物与心血管疾病危险性 黄震华 (上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管病研究室,上海200011) [关键词]消炎药,非甾体类;阿司匹林;心肌梗死;心血管事佯 [摘要】非甾体类抗炎药物具有抗炎症,解热,镇痛等作用,是处方量最大的药物之一.非甾体 类抗炎 药物可分为选择性和非选择性两大类.近来一些回顾性研究表明,选择性非甾体类抗炎药物 可增加心血管 事件发生率.尚需进一步研究得出明确结论. [中图分类号]R54;R971.1[文献标识码]A Nonsteroidalanti-inflammatorydrugsandriskofcardiovasculardisease HUANGZhen.hua (CardiovascularResearchRoom,ShanghaiNinthPeopleHospital,Medical,ShanghaiJiaotong University,SHANGHAI200011,China) [KEYWORDS]anti—inflammatoryagents,nonsteroidal;aspirin;myocardialinfarction;cardiovascu lar event [ABSTRACT]Nonsteroidalanti—inflammatorydrugshavetheanti—inflammatory,antipyreticandanalgesic effects,andareoneofmostprescribeddrugsnowadays.Nonsteroidalanti—inflammatorydrugscouldbedivided intotwotypes:nonselectiveandselective.Recently,someretrospectivestudyshowedthatselectivenons teroidal anti—inflammatorydrugsmightincreasetheriskofcardiovascularevents.Butthedefiniteconclusionn eedsmore studies. 非甾体类抗炎药物(nonsteroidalanti—inflamma— torydrug,NSAID)是一类广泛用于临床的药物. 该类药物具有抗炎症,解热,镇痛,抗风湿等多 种药理作用.该类药物包括阿司匹林(aspirin), 其他非选择性和选择性环氧化酶抑制药.阿司匹 林通过不可逆地抑制环氧化酶,使血栓烷 (thromboxane,TXA2)生成减少,TXA~’前列环素 (prostacyclin,PGI2)比例减少,从而发挥抗血小 板聚集,扩张血管平滑肌,抗炎症细胞趋化和抗 增殖作用.阿司匹林对减少心血管事件发生,减 少心肌梗死发病率具有明确的作用.目前,阿司 匹林在临床上主要用于抗血小板聚集和冠心病的二 级预防,而非用于抗炎症治疗.另外,阿司匹林镇 痛作用不强.近年来许多新的NSAID问世.这些 药物具有更强的抗炎症和镇痛作用.临床上,许多 心血管疾病病人因各种原因需服用NSAID.在无心 血管疾病但具有多种心血管疾病危险因素的中老年 人群中,有相当比例病人需服用NSAID.NSAID 是临床上处方量最多的药物之一『】J.近一段时间, 有关非阿司匹林NSAID(NANSAID)引出心血管 [收稿日期】2005-12--05[接受日期】2007--01-31 【作者简介】黄震华(1952-),男,浙江慈溪人,主任医师,教授,硕士,本刊编委,主要从事心血管 药理,心脏电生理, 心律失常及血管内皮功能的研究. [联系人】黄震华.Phn:86-21-6313-8341,ext5341 .316.中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRein),2007年4月,第26卷第4期 事件发生率增加屡见报道.特别是一些非医学的 大众媒体也参与报道,造成了更大的影响.这引 起了心血管病临床工作者的重视,也理所当然地 引起了NANSAID使用者的注意和不安.本文对有 关这方面研究的最新结果作一综述. NSAm的分类和药理作用目前认为,NSAID的 作用机制与其抑制花生四烯酸(aracidonicacid) 有关.环氧化酶是花生四烯酸代谢中的重要酶. 在环氧化酶作用下,花生四烯酸转化为各种廿烷 类,包括TXA,PGI和其他前列腺素类I21.前列 腺素E(prostaglandinsE,PGE)是一种极强的致 热物质.PGE和其他前列腺素与炎症和慢性疼痛 也具有密切关系.PGE尚能增强其他炎症介质的 致炎和致痛作用.通过抑制环氧化酶的作用, NSAID可使花生四烯酸代谢受到抑制,前列腺素 类物质产生减少,从而发挥抗炎症,解热,镇痛 等作用.环氧化酶有2个亚型,分别称为环氧化 酶一1(cyclooxygenasel,COX一1)和环氧化酶一2 (cyclooxygenase2,COX一2).这2个亚型分别由不 同的基因翻译合成.COX—l的作用与维持体内许 多脏器的生理功能有关,这些脏器包括肾脏,胃 肠道和血小板,如胃黏膜上COX—l激活可使PGI 合成增加,产生细胞保护作用.而COX一2与炎症 状态有关,细胞活素,内毒素,生长因子等可使 COX一2合成增加,活性加强.环氧化酶对保障心 血管内环境的稳定发挥重要作用.主要在血小板 膜上产生的TXA具有缩血管,促进血小板聚集和 促进血管平滑肌增殖等作用.TXA的产生是由 COX一1催化的.而主要在血管内皮上产生的PGI 具有扩血管,抑制血小板聚集和抑制血管平滑肌 增殖等作用p1.PGI的产生主要是由COX一2催化 的.TxA和PGIz的作用正好相反.TxA和PGI 作用的动态平衡既可防止血栓形成,又可避免出 血倾向.按照对COX—l和COX一2抑制作用的偏 向,NSAID可分为2大类:选择性和非选择性. 非选择性NSAID具有同时抑制COX—l和COX一2的 作用,而选择性NSAID仅具有抑制COX一2的作 用.阿司匹林是一个非选择性NSAID,但其对 COX一1的抑制作用是其对COX一2抑制作用的166 倍.阿司匹林可使血小板膜上COX—l乙酰化并失 去活性.需新的血小板形成才恢复COX—l的活性. 所以阿司匹林对血小板聚集的抑制作用是不可逆 的.一些经典的NANSAID,如萘普生(naproxen), 布洛芬(ibuprofen)均属非选择性NSAID.其对 COX.1和COX.2抑制作用的选择性各异I21.研究表 明,需抑制95%的COX—l活性尚可抑制TXAz诱 导的血小板聚集.这些非选择性的NANSAID对环 氧化酶的抑制作用在50%,95%之间.该抑制作 用对心血管的保护作用较小.近年来,一些新的 NSAID问世,这些药物具有更强的抗炎症和镇痛 作用,胃肠道和出血不良反应较小I51.这些药物属 于选择性NSAID,仅对COX一2有抑制作用. 选择性NSAII)和心血管事件发生率最近一些研 究表明选择性NSAID可增加心血管事件发生率. 但是,这些研究并非有设计的前瞻性研究,而是 在观察选择性NSAID的胃肠道不良反应时偶然发 现的.另外,这些研究的结果也并不一致. Vioxx胃肠道结果研究(Vioxxgastrointestinal outcomesresearchstudy,VIGOR)比较罗非考昔 (rofecoxib,一种选择性NSAID)和萘普生治疗 8076例风湿性关节炎的胃肠道不良反应.罗非考昔 剂量为50mg,每日1次.萘普生剂量为500mg, 每日2次.最近有心血管事件发生者及服用阿司 匹林者不收入本试验中.上消化道事件为主要终 点.试验意外地发现罗非考昔组心肌梗死发生率 (0.4%)高于萘普生组(0.1%),2组心血管死亡 率无差别.但罗非考昔组上消化道出血发生率低 于萘普生组.解释本试验之结果有2点须注意: (1)尽管2组心肌梗死发生率有差别,但发生率 都很低.(2)该结果是由于罗非考昔的不良反应 还是因为未应用阿司匹林尚不清楚.本研究中4% 的病人有很强的使用阿司匹林作心血管疾病二级 预防的指针,38%的心肌梗死发生在这部分病人. 去除这部分病人后,2组心肌梗死发生率无显着差 别同. 塞来考昔(celecoxib,另一种选择性NSAID) 长期关节炎安全研究(celecoxiblong—termarthritis safetystudy,CLASS)比较塞来考昔和对照组治疗 8059例骨关节炎或风湿性关节炎的胃肠道不良反 应.塞来考昔剂量为400mg,每日2次.对照组 应用布洛芬800mg,每日3次,或应用双氯芬酸 (diclofenac)75mg,每132次.以上消化道毒性 为主要终点.本研究允许同时使用阿司匹林,2组 均约20%的病人使用阿司匹林.结果虽然塞来考 昔组心肌梗死发生率稍高于非选择性NSAID,但 无统计学上差别.2组心血管事件发生率也无显着 差别.塞来考昔组总出血率(3.1%)低于非选 择性NSAID组(6%).本试验未对阿司匹林使用 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2007年4月,第26卷第4期?317? 者和非使用者进行比较.需要注意的是CLASS研 究中应用的2个非选择性NSAID具有较弱的抗血 小板聚集作用Il1. 依托考昔(etoricoxib)是一个高选择性的 NSAID.一个研究比较依托考昔和非选择性NSAID 治疗816例风湿性关节炎的胃肠道不良反应.共 分3组.依托考昔组剂量为90mg,每日1次.萘 普生剂量为500mg,每日2次.第3组为安慰剂 组.总疗程为12wk.有心血管疾病者不收入本文研 究中.病人允许使用阿司匹林,每天不超过100mg. 结果依托考昔组发生2例心血管事件,萘普生组 发生1例出血事件[81.本研究的缺点是病例数较 少,随防时间较短. MUKHERJEE将VIGOR和CLASS的心肌梗死 发生率与23407例安慰剂组相比较.该23407例 安慰剂病例取自4个已发表的心血管事件预防研 究.这些病人均未服用阿司匹林.结果安慰剂组心 肌梗死年发生率为O.52%,而罗非考昔组心肌梗死 年发生率为0.74%(与安慰剂组相比,P=0.04), 塞来考昔组心肌梗死年发生率为0.80%(与安慰 剂组相比,P:0.02)[11.本比较的缺点是病人来源 于不同的研究. REICIN分析罗非考昔和非选择性NANSAID 治疗骨关节炎时血栓性心血管事件发生率.罗非 考昔组的材料(共5435例病人)取自有关罗非考 昔的8个临床研究.非选择性NANSAID应用布洛 芬,双氯灭痛和萘丁美酮(nabumetone).平均治 疗时间为3.5mo.结果罗非考昔组,非选择性 NANSAID组和安慰剂组心血管事件发生率无显着 差别嘲.本比较的缺点是个荟萃分析,而非原发性 研究. 另一个荟萃分析比较罗非考昔和非选择性 NANSAID的心血管事件发生率.罗非考昔组共 28000例病人.治疗指针是骨关节炎,风湿性关 节炎,背痛等.观察终点为总死亡率,非致死性 心肌梗死,非致死性卒中.结果罗非考昔组观察 终点发生率与非选择性NANSAID组(布洛芬,双 氯灭痛,萘丁美酮,不包括萘普生),安慰剂组无 显着差别,而萘普生组观察终点发生率低于罗非 考昔组【lol.作者认为萘普生具有较强的抑制血小板 聚集作用,因此有较强的心血管保护作用.本比 较同样不是一个原发性研究. 加拿大一项大型回顾性研究比较各种NSAID 对心肌梗死危险性的影响.塞来考昔组15271例 病人,罗非考昔组12156例病人,萘普生组5669 例病人,其他NANSAID组33868例,安慰剂组 100000例.结果各组心肌梗死发生率无显着差 别【”1. 非选择性NSAm和心血管事件发生率一些研究 表明萘普生对心血管系统有一定的保护作用.一 个回顾性研究包括4425例心肌梗死病人和1770o 例对照组病人,对入选前用药情况进行分析, NANSAID(不包括萘普生)使用者与非使用者心 肌梗死发生率无显着差别.但萘普生可使心肌梗 死发生率显着下降(P=0.03)[121.英国的一项回顾 性研究比较萘普生对心血管事件的影响.萘普生 组809例,对照组2285例.以心肌梗死,猝死, 卒中为主要终点.结果萘普生可使主要终点发生 率下降,而其他NANSAID无此作用Il1.加拿大的 一 项回顾性研究比较萘普生和其他NANSAID预防 心肌梗死再次发生的作用.萘普生组4163例,对 照组14160例.病人年龄大于65a.结果萘普生 组心肌梗死再次发生率较其他NANSAID组低Il41. 另一项回顾性研究则得出有趣的结果.该研究包 括181441例NANSAID使用者及相当数量的 NANSAID非使用者.病人年龄在50,84a之间. 随防时间约3a.观察的主要终点为心肌梗死住院 和心血管死亡.结果萘普生组心肌梗死发生率与 未使用NANSAID者无显着差别,但萘普生组心肌 梗死发生率比布洛芬组低Il5l.作者认为这是由于萘 普生的心血管保护作用还是由于布洛芬的不利作 用尚不清楚.目前认为萘普生抑制COX一1的选择 性高于其他NANSAID(如布洛芬,双氯灭痛),这 是萘普生具有较强心血管保护作用的可能机制【l61. 一 项研究比较阿司匹林和非选择性NANSAID 应用心肌梗死后病人的情况.总共48584例病人 入选.其中15%病人使用非选择性NANSAID, 74.5%使用阿司匹林,4.3%病人同时使用阿司匹 林和非选择性NANSAID,19.6%的病人既不使用 阿司匹林也不使用非选择性NANSAID.主要终点 为出院1a内死亡率.结果前3组主要终点发生率 均较对照组低,阿司匹林组和非选择性NANSAID 组主要终点发生率无显着差别,2药合用也没有得 到更大的好处.这是第1个比较阿司匹林和非选 择性NANSAID对存活者影响的研究.此研究的缺 点是:(1)这是一个回顾性研究.(2)各组病人人 数差别很大. NANSAm增加心血管事件危险性的机制尚无研 .318.中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2007年4月,第26卷第4期 究表明非选择性NANSAID增加心血管事件危险 性,但NANSAID对心血管的保护作用不及阿司匹 林:(1)阿司匹林对COX一1的抑制作用是其对 COX一2抑制作用的166倍,可极大地降低TXA2/ PGI:比值,而NANSAID达不到这样的效果.(2) 阿司匹林对COX的抑制作用是不可逆的,而 NANSAID对COX的抑制作用是可逆的.在需要应 用阿司匹林于冠心病2级预防时,以非选择性 NANSAID代替阿司匹林可能增加心血管事件危险 性. 选择性NANSAID增加心血管事件危险性的机 制是:(1)选择性NANSAID不减少TXA:的生成, 但使PGI2的生成急剧减少,使TXA2/PGI:比值增 加,心血管事件危险性增加.(2)COX一2与心肌 缺血预适应有关i堋.心肌缺血预适应具有心血管保 护作用.选择性NANSAID抑制了COX一2活性, 使心肌缺血预适应受到抑制. 综上所述,新型选择性NANSAID具有抗炎, 镇痛作用强,胃肠道出血不良反应小等优点.有 一 些关于新型选择性NANSAID增加心血管事件危 险性的报道,但这些报道都是回顾性的或是荟萃 分析,尚无前瞻性的研究.各个报道的结论有不 一 致的地方.目前需要的是比较阿司匹林,非选 择性NANSAID,选择性NANSAID对心血管事件 影响的大型,前瞻性研究,以及阿司匹林与非选 择性NANSAID,选择性NANSAID合用时有利作 用,不良反应的研究. [参考文献] MUKHERJEED.NISSENSE.T0P0LEJ.mskofcardiovascu. 1areven~associatedwithselectiveCOX一2inhibitors一叨.JAMA. 200l,286(8):954--959. CATEUJA—LAWS0NF.REIUJYMP.KAP00RSC.el. Cyclooxygenaseinhibitorsandtheantiplateleteffectsofaspirin 咖.NEnglJMed,2001,345(25):1809—1817. GARCIARODRIGUEZLA.TheeffectofNSAIDsontheriskof coronaryheartdisease:fusionofclinicalpharmacologyandph— armaeoepidemiologicdata咖.ClinExpRheumatol.2001.19(6 Suppl25):S4l一$44. GUMPA.K0TIKE—MARCHANTK.P0GGIOED.eto1.Pro- fileandprevalenceofaspirinresistanceinpatientstIl cardiovasculardisease[J].AmJCardiol,2001,88(3):230—235. FnZIGERAU)GA.PArrRONOC.Thecoxibs,selectiveinhibit. orsofcyclooxygenase?2【J】.NEnslJMed.2001,345(6):433- 442. [6]BOMBARDIERC,LAINEL,REICINA,etaf.Comparisonof uppergastrointestinaltoxicityofrefecoxibandnaprexenin patientswithrheumatoidarthritis[J].NEnslJMed,2000,343 (21):1520—1528. [7]sILVERsTEINFE,FAICHG,G0LDsIIEINJE.ela/.Gastrein— testinaltoxicitywithcelecoxibvsnonstereidalanti—inflammatory dregsforosteoarthritisandrheumatoidarthritis:theCIASS study:arandomizedcontrolledtrial~].JAMA.2000.284(10): l247-l255. [8]MATSUMOTOAK.MELIANA,MANDELDR,etaf.Arand— omizedcontrolled.clinicaltrialofetoricoxibinthetreatmentof rheumatoidarthritis[J].JRheumatol.2002,29(8):1623-1630. [9]REICINAS.SHAPIROD,sPERuNGRs,et.Comparisonof cardiovascularthromboticeventsinpatientswithosteoarthritis treatedwithrefecoxibversusnonselectivenonstereidalantiinflam. matorydrugs(ibuprefen,diclofenac,andnabumetone)[J].AmJ Cardiol,20o2.89(2):2o4—209. [10]KONSTAMMA,WEIRMR,REICINA,etaf.Cardiovascular thromboticeventsincontrolled,clinicaltrialofrefecoxib[J].Cir- culation.20ol,104(19):2280—2288. [11]MAMDANIM.R0CH0NP,JUURuNKDN,etoi.Effectof selectivecyclooxygenase??2inhibitorsandnaprexenonshort?-term riskofacutemyocardialinfarctionintheelderly[J].ArchIntern Med,2o03.l63(4):48186. [12]s0L0M0NDH.GLYNNRJ.LEVINR.eto1.Nonstereidal antiinflammatorydruguseandacutemyocardialinfarction[J].Ar- chInternMed,2O02,162(10):lO99一llo4. 【l3]wATs0NDJ,RH0DEsT.CAIB,et.Lowerriskofthromb. oemboliccardiovasculareventswithnaprexenamongpatients withrheumatoidarthritis[J].ArchInternMed.2002,162(10): l105一lll0. 【14]RAHMEE,PILl0TEL,LELORIERJ.Associationbetweennap. roxenuseandprotectionagainstacutemyocardialinfarctionU】. ArchInternMed,20o2.162(10):llll—lll5. [15]RAYwA,STEINCM.HALLK.etoi.Non.steroidalanti.inf1. ammatorydrugsandriskofseriouscoronaryheartdisease:all observationalcohortstudy[J].Lancet,2002.359(9301):ll8一 l23. 【l6]vanHECKENA,SCHWARTZJI.DEPREM,et.Compara. tireinhibitoryactivityofmfecoxib.meloxicam.diclofenac. ibuprefenandnaprexenonCOX一2versusCOX?linhealthy volunteers[J].JClinPharmacol.2O0o,40(10):l109一l120. [17]KOD.WANGY,BERGERAK.etaf.Nonstemidalanti.inflam. matorydrugsafteracutemyocardialinfarction【J】.AmHeartJ. 20o2.143(3):475_481. [18]SHINMURAK.TANGXL.wANGY.eto1.Cyclooxygenase一2r mediatesthecardiopretectiveeffectsofthelatephaseofischemic preconditioninginconsciousrabbits[J].ProcNailAcadSciUSA, 2O0o.97(18):10197—10202. ……