胰岛素敏感性指数对胰岛素动力学模型参数的依赖性的数值模拟研究

胰岛素敏感性指数对胰岛素动力学模型参数的依赖性的数值模拟研究 论文范文 题目:胰岛素敏感性指数对胰岛素动力学模 型参数的依赖性的数值模拟研究 编辑:司马小 【摘要】 研究用最小模型法估计的胰岛素敏感性指数(ISI)和葡萄糖利用效能(SG)是否强烈依赖于胰岛素动力学模型参数的变化。在一定范围内随机变动胰岛素动力学模型参数～根据Bergman最小模型～利用数值模拟的方法得到各时间点胰岛素和葡萄糖的浓度值～根据最优化方法估计ISI和SG。结果表明:在取480个时点浓度值的情况下～ISI的相对误差最大也不超过1.7%～SG的相对误差最大不超过万分之0.75%,而按照Bergman最小模型法的取点方法,30个时点,计算的结果是ISI的相对误差最大也不超过17.8%～最小为1.4%;而SG的相对误差最大不超过1.4%。说明:胰岛素动力学方程的参数变化对SG和ISI的估计值影响不是很大。 【关键词】 Bergman最小模型,胰岛素敏感性指数,葡萄糖利用效能,数值模拟,数学术模型 Abstract:To investigate the dependence of insulin sensitivity index (ISI) and glucose effectiveness (SG) on the insulin kinetics parameters by using minimal model. In a certain range～changing the parameters randomly～we used numerical simulation by Bergman′s minimal model to obtain the concentration values of glucose and insulin at series of time. According to the optimization method, insulin sensitivity index and glucose effectiveness were estimated. Results showed that in the case of taking account 480 points of concentration value, the largest relative error of ISI was less than 1.7%, the largest relative error of SG was less than 0.75%; in the case of taking account 30 points of concentration value (according to Bergman′s intravenous glucose tolerance test), the relative error of ISI was in the range of 1.4% and 17.8%, and the relative error of SG was less than 1.4%. It is concluded that the dependence of ISI and SG upon parameters of insulin kinetics is not significant. Key words:Bergman′s minimal model, Insulin sensitivity index,Glucose effectiveness,Numerical simulation;Mathematical model 1 引 言 胰岛素与葡萄糖相互作用的血糖系统是人体内重要的系统之一。该系 统的数学模型在生物控制论、临床医学中是普遍受到关注的问题之 一。血糖系统是一个开放的、肌体调节的动态系统。血糖浓度、胰岛 素的动态变化规律与定量判断不同类型糖尿病及其正确合理用药密切 相关。描述胰岛素与葡萄糖相互作用的数学模型的种类很多。这些模 型中最著名的是由Bergman,1,教授建立的含有最少量参数的最小模 型～也称之为Bergman模型,1-3, dG(t)dt=-,P1+X(t),G(t)+P1Gb～G(0)=P0(1) dX(t)dt=-P2X(t)+P3〔I(t)-Ib〕～X(0)=0(2) dI(t)dt=P4R(t)t-P6〔I(t)-Ib〕～I(0)=P7+Ib(3) 其中t表示时间,G(t)和I(t)是血糖和胰岛素的浓度,X(t)为远离血浆的组织间隙胰岛素浓度,而Gb和Ib是基础状态下的血糖和胰岛素浓度。R(t)当G(t),P5时～等于G(t)-P5～否则为0,P1(min-1)表示在基础胰岛素水平下,葡萄糖自身代谢调节血糖和抑制基础肝糖输出的效能,P2(min-1)为胰岛素自身降解系数,P3(min-2mU-1L-1)表示组织中胰岛素代谢调控作用的系数,P4～P5～P6～P7是胰岛素动力学模型(3)的相关参数。 许多有关利用数学模型研究糖尿病的工作都是基于Bergman的最小模型。 Bergman等也提出了称之为最小模型法的方法～利用多样本静脉葡萄糖耐量试验。空腹12 h后进行测试～在0，2 min时静脉快速注射50%葡萄糖液体,0.3 g/kg,～在20 min时静脉快速,1 min内,注射胰岛素,0.03 U/kg,～在20，30个左右的时点采集血样～测量血糖和胰岛素值。借助Bergman—MINIMOD,3-4,软件包同时计算ISI和 SG。该软件的基本算法是:先将实验得到的胰岛素离散时间值作为输入～代入模型(1)、(2), 利用实验同时测得的血糖离散时间值～根据模型(1)、(2)进行数据拟合得到参数P0～P1～P2～P3,其次将测得的血糖离散时间值作为输入～代入模型(3), 利用测得的胰岛素离散时间值～根据模型(3)～进行数据拟合得到胰岛素动力学模型(3)的参数P4-P7。最后～根据如下公式计算所需指数: ISI=P3P2～SG=P1(4) 近年来对最小模型进行的非纯医学的研究有以下几个方面:(1)在静脉葡萄糖耐量试验和数学模型基本不变情况下～努力提高减少样本数后计算结果的精确性,5-9,,(2) 将最小模型方法应用于口服药或膳食情况下测定胰岛素敏感性,10-14,,(3) 改进数学模型,15-18,～应用改进的模型～如多室模型,19-20,～评估胰岛素敏感性的胰岛素分泌功能。 在改进数学模型方面～2000年以Gaetano和Arino,15,为代表的一些学者认为Bergman的最小模型存在缺陷～而且基于最小模型的计算葡萄糖的利用效应,SG,和胰岛素敏感性指数,ISI,的方法也存在缺陷。他们提出了由2个微分方程的模型来描述胰岛素和葡萄糖相互作用的动力学过程。Gaetano和Arino,15,指出:最小模型法中将参数拟合分成两个步骤:(1)利用实验中的胰岛素浓度值作为输 入～利用模型(1)、(2)拟合出参数,(2)将记录的血糖值作为输入～利用模型(3)～拟合出模型(3)的参数。然而～胰岛素与葡萄糖相互作用的生理学过程是一个完整的动力学系统。从动力学角度来看～胰腺和组织构成一个具有反馈调节的综合系统～构建一个包含血糖和胰岛素两个数据的模型～较之将模型分成两个子系统以分别对应两个数据更有优势。 但是～Gaetano和Arino的工作并没有提出如何计算SG和ISI～也未指出SG、 ISI与其模型参数的相应关系, 而且其模型参数的生理学意义与Bergman 最小模型中的参数生理学意义不尽相同。因此～如何估计SG、ISI这两个参数是应该探索的问题。 本研究采用数值模拟的方法并结合参数优化方法进行研究。在一定范围内随机变动胰岛素动力学模型中的参数～通过Bergman最小模型～利用数值方法得到各时间点胰岛素和葡萄糖的浓度值～根据最优化方法估计ISI和SG。从而考查ISI和SG的估计量是否对胰岛素动力学模型参数的变化很敏感。 2 研究方法 基于Bergman最小模型(1)，(3)～依照文献,2,4,中提供的参数取值范围～随机选取模型(3)中的参数P4～P5～P6～～其余参数P0～P1～P2～P3～P7～Gb～Ib取定值～通过数值求解模型(1)，(3)～得到血糖、胰岛素的离散时间值～即Gj=G(tj)～Ij=I(tj)～j=1,2,…,n～将该组数据Gj～Ij(j=1,2,…,n)作为实验数据～代入模型(1)，(2),估计参数P1～P2～P3～得到其估计值1～2～3～考察模型(3)中的参数P4～P5～P6的随机变化对参数P1～P2～P3估计值1～2～3～的影响～从而认为估计计算的胰岛素敏感性指数,ISI,和不依赖胰岛素的葡萄糖的利用效能,SG,对模型(3)中的参数P4～P5～P6的依赖性大小。 2.1 估算模型参数P1～P2～P3的方法 将I(t)作为已知函数求解模型,2,得到: X(t)=P3?t0e-P2(t-s)(I(s)-Ib)ds(5) 将式,5,代入式,1,有: dG(t)dt=P1〔Gb-G(t)〕-P3G(t)?t0e-P2(t-s)〔I(s)-Ib〕ds 将上式离散化～即令t=tj～则上式右端为: dG(t)dt,t=tj=P1(Gb-G(tj))-P3G(tj)?tj0e-P2(tj-s) 〔I(s)-Ib〕ds 注意到G(tj)=Gj～并改写上式～则有: dG(t)dt,t=tj=P1(Gb-Gj)-P3Gj?j-1k=1?tk+1tke-P2(tj-s) 〔I(s)-Ib〕ds ?P1(Gb-Gj)-P3Gje-P2tjP2?j-1k=1,I(tk+1+tk2)-Ib,(eP2tk+1-eP2tk) 将该式写成如下形式: yj=P1Aj+P3Bj(6) 其中 yj=dG(t)dt,t=tj～Aj=(Gb-Gj)～ Bj=-e-P2tjGjP2?j-1k=1,I(tk+1+tk2)-Ib,(eP2tk+1-eP2tk) 显然～如果(tj,Gj,Ij)～j=1,2,…,n已知～则可以通过线性插值得到G(t),I(t)的估计量G′?(t)～I′?(t)～从而用于计算(Aj～Bj～yj)～j=1,2,…,n～根据(6)式～只要P2已知～就可以用线性拟合的方法求出P1～P3的估计值P′1?～P′3?。因此可以用一维搜索的优化算法,两次搜索:第一次搜索步长为0.005～第二次搜索步长为0.0001,求出P2的估计值P′2?～相应地也得到了P′1?～P′3?。 2.2 血糖、胰岛素离散时间值的算法 根据参考文献,3,4,～取定参数 Gb=84,Ib=10,P0=200,P7=82,P2=0.03, P3=2.0×10-5～P1?(0～1)(7) 并使 P4?(0.01～0.07)～P5?(90～140)～P6?(0.2～0.6)(8) 随机变化,对于随机取定的P1～P4～P5～P6,设置步长为0.05～利用4阶Runge-Kutta法求解模型(1)，(3)～得到(ts,Gs,Is)～s=1,2,…～4800。 分别采取两种取点的方法:第(1):从4800个点中隔10个取一个得到(tj,Gj～Ij)～j=1,2,…～480:第(2):按照Bergman最小模型法的取点方法～,4,得到(tj,Gj～Ij)～j=1,2,…～30。 3 计算结果 按照,7,中参数取值～并取定四个P1值,见表1,～按照(8)随机选取P4～P5～P6三个参数40次～根据两种取点方法～即全取点,480个点,和Bergman的取点方法,30点,～将计算的SG～P2～P3～ISI值的相对误差的平均值列于表1中～这里相对误差是计算的参数值与初始设定值的差的绝对值与初始设定值的比～例如P2的相对误差为,2-P2,/P2。表1 不同情况下各指数、参数估计值的相对误差 表2 随机选取参数P4～P5～P6不同次数下各指数、参数估计值的相对误差*这里次数是指随机选取参数P4～P5～P6分别40、120和240次。 4 讨论与结论 如果我们把模型(1)，(3)的一个解(ts,Gs,Is)～看作是做一次多样本葡萄糖耐量试验的数据～本研究的工作涉及到了4×40=160组数据～用这些数据按照Bergman最小模型法的思想～只利用模型(1)、(2)来拟合模型参数。 从计算结果来看～各参数估计值与设定值的相对误差较小, SG的相对误差要远优于ISI的相对误差。表1列出的结果是在40次随机选 取3个参数P4～P5～P6计算得到的～而表2显示各参数相对误差对于 随机选取参数计算次数变化不敏感。 本文不是基于实际的多样本葡萄糖耐量试验的实际数据～而是采 用数值模拟的方法～因此结论本身需用实际试验数据去验证。那么已 有的试验数据可以用于检验吗,本研究的方法尚不能做到～为此我们 还需要发展对于实际试验数据采用全参数拟合,包括模型(1)、(3)的 所有参数,与部分参数拟合,模型(1)、(2)的三个参数,的方法～并 进行比较～以检验只用模型(1)、(2)去拟合参数是否存在问题。尽管 如此～我们基于以上讨论可以得出:胰岛素动力学方程的参数变化 ,至少在上述变化范围内,不影响SG和ISI值的估计。Bergman最小 模型法～即利用模型(1)、(2)来拟合模型参数P1～P2～P3的方法～不 同于文献,15,的结论～而是可行的。 【参考文献】 ,1,Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR,et al. 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