复方元胡止痛贴膏制剂研究

复方元胡止痛贴膏制剂研究 湖北中医学院 硕士学位论文 复方元胡止痛贴膏制剂研究 姓名:张莉 申请学位级别:硕士 专业:中药学 指导教师:韩建伟 20080508原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论 文不含其他任何个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。对本文 的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本 声明的法律结果由本人承担。 论文作者签名: 日期:矽。年,月日 私荔\ 学位论文使用授权说明 本人完全了解湖北中医学院关于收集、保存、使用学位论文的规 定,即: 按照学校要求提交学位论文的印刷本;学校有权保存学位论文的 印刷本;在不以赢利为目的的前提下,学校可以公布学位论文的部分 或全部内容。保密论文在解密后,遵守此规定 ’ 。 论文作言翥尹三瓣写喜名:槲 日期:沙妒翻啪中文摘要 目的: 研制具有良好皮肤黏贴性,含水量低,稳定性好的复方元胡止痛贴膏制剂, 对其进行提取工艺,制备工艺,质量、释放度、离体透皮试验、初步稳定性 及初步药效学等研究。 方法: 提取工艺研究:以君药延胡索中有效成分延胡索乙素提取量作为考察指 标,用高效液相色谱法测定延胡索乙素的含量,以乙醇浓度、乙醇用量、提取时 间、提取次数为影响因素,采用正交试验优选延胡索、白芷乙醇回流提取 工艺,其中对氧化铝柱法纯化供试品工艺进行考察研究;以豆蔻挥发油提取量为 考察指标,采用水蒸气蒸馏法提取,以浸泡时间、加水量、提取时间为影响因素, 采用,正交试验优选豆蔻挥发油提取工艺。 制剂成型工艺研究:在查阅文献及预实验的基础上确定基质的种类及用 量范围,测定贴膏制剂的黏附性,并结合其平整性、光泽度、软硬度、均匀性、 皮肤残留、背衬渗透情况等方面进行综合评分作为考察指标,采用。。正交试 验优选复方元胡止痛贴膏剂基质的配比;以样品的黏性、涂展性、外观、剥离性 等为考察指标,采用正交试验优选复方元胡止痛巴布剂的基质配比. 释放度及离体透皮率研究:分别采用释放度装置及改良装置进行释 放度及离体透皮吸收试验,用法测定接受液中延胡索乙素的含量,分别计 算复方元胡止痛贴膏、复方元胡止痛巴布剂中延胡索乙素的释放度和离体透皮 率,对两种不同剂型制剂的释放度与离体透皮率进行比较。 制剂质量标准研究:采用薄层色谱法对制剂中延胡索、白芷及豆蔻进行 定性鉴别,对贴膏剂、巴布剂、黑膏药种剂型的薄层层析图谱进行比较;采用法测定制剂中延胡索乙素的含量,色谱条件:色谱柱: .×,啪;流动相:甲醇一.%磷酸溶液三乙胺调值至 .:;流速:.?‘;检测波长:;柱温:?;按照 年版《中国药典》一部附录 贴膏剂项下黏附性、重量差异检查方法,对制剂 进行检查。 加速初步稳定性研究:将复方元胡止痛贴膏制剂于温度?,相对湿度%的条件下放置个月,以制剂的性状、鉴别、含膏量、黏附力、延胡索乙素 含量为考察项目,进行初步稳定性研究。 初步药效学研究:采用缩官素及氯前列醇引起大鼠痛经模型所致扭体实 验,观察复方元胡止痛贴膏对于痛经的镇痛作用。 结果: 优选的延胡索、白芷乙醇回流提取工艺为:以倍量%的乙醇回流提 取次,每次.小时。药材中延胡索乙素转移率可达.%;含量测定中优选 的氧化铝柱纯化供试品工艺优于乙醚萃取工艺;优选的豆蔻挥发油的提取工 艺 为:药材碾碎加 倍量水,先浸泡小时,再提取小时。 优选的复方元胡止痛贴膏的成型工艺为:石蜡份,硬脂酸份,三乙 醇胺份,明胶份,聚丙烯酸钠%.份,甘油.份,月桂基硫酸钠 .份,浸膏.份,熔融搅拌法制备。优选的巴布剂的基质组方配比为:明胶: 聚丙烯酸钠%: :甘油:::。 释放度及离体透皮率研究:复方元胡止痛贴膏中,延胡索乙素在水中 的释放度为.%,的累计离体小鼠透皮吸收率为.%;复 方元胡止痛巴布剂中,延胡索乙素在水中的释放度为.%,的累 计离体小鼠透皮吸收率为.%。 质量标准研究:薄层鉴别:制剂中各药材的薄层鉴别方法简便,图谱清 晰,黑膏药制剂中延胡索生物碱和白芷中成分损失明显.含量测定:廷胡索乙 素 的线性范围为. ~.“.;精密度试验:.%; 重复性试验:延胡索乙素平均含量./贴,.%;回收率试验:平 均加样回收率为.%,.%。批制剂中延胡索乙素含量分别为 . /贴、./贴、./贴。本品的黏附力、重量差异等项目检查符 合规定。 加速初步稳定性研究结果表明:各项检测指标未见明显变化。 初步药效学研究表明:复方元胡止痛贴膏能够减少缩宫素及氯前列醇所 致痛经模型大鼠内扭体次数,有止痛作用,并且疗效优于原剂型元胡止痛 片。 结论: 研制的复方元胡止痛贴膏具有良好的皮肤黏贴性,基质中含水量低,稳定性 好。通过提取工艺、制剂成型工艺、制剂质量标准、释放度及离体透皮率试 验、 加速初步稳定性试验以及初步药效学试验研究,为中药新药复方元胡止痛贴 膏的 进一步开发奠定了良好的基础。 质量标准 提取工艺 制备工艺 关键词:复方元胡止痛贴膏 初步药效学 初步稳定性 释放度和透皮率 :, . ,, , , , , . : : ,, .., , ,“.., . :? , . ,, ,, .、 、 .:. .:, . . ; .×,舡 一.%..。; :; ?. . ’ : ?. % 、 、、 . : . ::%. . .%. . :. .%. , , , ,%., ., . .. :%:::::.: .%,.%: .%, .%.: , . .“~. .;.%; ..% .% .%; . . . 、. . : .:. . : , . ,, , , , , ., .: : :: : : : 前 言 年版中国药典》一部中收载种中药外用硬膏剂剂型:贴剂、橡胶 膏剂、黑膏药、巴布膏剂.这种剂型制备的制剂均可以直接黏结于皮肤上不 需要另加黏贴性压敏胶布或橡胶布固定以达到治疗效果.这种剂型各有特点 和相对不足之处:贴剂适合于制备西药或中药中提取的单一成分的制剂,美 观, 但载药量小,生产技术难度较大,不适合于制备含药量较大的中药复方制剂。橡 胶膏剂生产成本较低,但载药量小,部分患者贴后对皮肤有致敏性。黑膏药为传 统制剂,已有多年的历史,不足之处是:其基质由红丹加植物油炼制而成, 对皮肤有致敏性,含有对人体有害的铅元素,另外,药物成分用麻油在高温条件 下熬炼,对有效成分破坏严重,如用药粉加入膏药基质中,则释放缓慢,吸收不 完全。巴布膏剂目前是最适合制备中药复方制剂的一种硬膏剂剂型,国内许多中 药企业都以巴布膏剂剂型研制中药新药。巴布膏剂为水溶性基质,载药量大,对 皮肤无致敏性,易揭易贴。但巴布膏剂由于含水量较大,在使用时易发生溶化现 象,若保存不好容易霉变或失水,另外,对不同的药物配方,必须摸索不同的巴 布膏剂基质品种与相应配比,制备条件严格。 中医内病外治法是祖国医药宝库中的一朵奇葩,其历史悠久,疗效肯定,民 间广为应用,并逐渐形成一种独具特色的中药疗法.清代的吴尚先曾用中药黑膏 药治愈了万余患者,并花费年时间写出了《理瀹骈文》,对我国清末以前的外 治法,对中医药外治的理论和实践经验进行了系统,记载了大量广泛应用于 内外妇科等各种疾患的外用方剂,为我们留下一笔宝贵财富。吴尚先在《理瀹骈 文》中提到的一些观点、理论与现代有关药物透皮吸收的一些理论和认识相比, 早了一个世纪。但是由于黑膏药自身的严重不足,严重阻碍了中药外治疗法的推 广赶硪。 本课题的目的是试图以复方元胡止痛贴膏为代表,研制一种载药量大,黏贴 皮肤性好,易揭易贴,透皮性质较好,不易霉变,有可能替代传统黑膏药剂型, 并在某些方面优于巴布膏剂的一种中药复方贴膏剂型。本课题经过努力,在剂型 改进、制备工艺、含量测定方法等方面做了一些初步的工作,取得了初步的成绩, 为下一步改进完善该贴膏剂型,为复方元胡止痛贴膏的新药开发,为用新的中药 贴膏剂型对更多的黑膏药制剂进行二次开发研究奠定了良好的基础。 第一部分 复方元胡止痛贴膏制备工艺研究 一、复方元胡止痛贴膏提取研究 处方 延胡索、白芷,豆蔻 处方来源及药物成分 .处方来源 复方元胡止痛贴膏处方是在年版《中国药典》一部中收载的元胡止 痛片?处方的基础上加入豆蔻而组成的。 元胡止痛片处方由延胡索醋制,白芷组成。功能:理气,活 血,止痛。主用于气滞血淤的胃痛,胁痛,头痛及痛经。 延胡索性味辛,温。归肝、脾经。功能:活血,利气,止痛。用于胸胁、脘 腹疼痛,经闭痛经,产后淤阻,跌扑肿痛?。 白芷性味辛,温。归胃、大肠、肺经。功能:散风除湿,通窍止痛,消肿排 脓。用于感冒头痛,眉棱骨痛,鼻塞,鼻渊,牙痛,白带,疮疡肿痛?。 豆蔻味辛,温。归肺、脾、胃经。功能:化湿消痞,行气温中,开胃消食。 用于湿浊中阻,不思饮食,湿温初起,胸闷不饥,寒湿呕逆,胸腹胀痛,食积不 消?。 复方元胡止痛贴膏中延胡索、白芷、豆蔻味中药合用,具有理气,温中, 活血,止痛的功用,主要用于寒凝、气滞、血淤、湿浊中阻、寒湿呕逆等各种 证 型的胃痛,痛经。治疗胃痛,敷贴小腿胃痛穴、足三里穴;治疗原发性痛经, 敷 贴胃痛穴、关元穴;每次?贴。 我们曾将处方制成膏贴制剂,经十堰市太和医院进行初步临床观察,证明其 对寒凝、气滞、血淤、湿浊中阻、寒湿呕逆等各种证型的胃痛,痛经疗效确 切。 为了改进原制剂因用压敏胶布固定的缺点及一些不足之处,在原研究基础上, 我 们在剂型、制备工艺、含量测定方法等方面进行了改进和进一步研究,研制 成复 方元胡止痛贴膏制剂。 .药物成分 ..延胡索? 本品为罂粟科植物延胡索 ..的干燥块茎。 延胡索含多种生物碱,其中有一紫堇碱 ,即延胡索甲素、 一四氢巴马亭,即延胡索乙素、原鸦片碱 ,即延胡索丁素、卜 即延胡索丙素、卜四氢黄连碱卜 四氢黄连碱即延胡索戊素、卜四氢非洲防己碱卜 即延胡索己素、延胡索庚素、癸素、壬素等。还含有【一别隐品碱【 ,即去 一 ?,即延胡索寅素及去氢紫堇碱 氢延胡索甲素等。 延胡索乙素为主要镇痛、镇静成分.去氢延胡索甲素对胃及十二指肠溃疡有 疗效。此外,尚含有大量淀粉和少量黏液质,挥发油及树脂等。 ..白芷? . .. 本品为伞形科植物白芷 . . . .或杭白芷 .. . 的干燥根。 杭白芷含多种香豆精衍生物:主要有欧前胡素、异欧前胡素 、 、珊瑚菜素 、别欧前胡素 花椒毒素、异氧化前胡素 、一甲氧基一一 、 羟基补骨脂素一一、比克白芷素 、氧化前胡素、香 水合氧化前胡素 柑内酯。 鉴定挥发油成分种:主要有一亚甲基手乙基一环己烯、榄香烯、 十六烷酸等。 白芷含挥发油及多种香豆精衍生物: 比克白芷素、比克白芷醚 ,以及氧化前胡素、欧前胡素、珊瑚菜素、花椒毒素、新白 等。 和去甲基苏北罗新 芷醚 ..豆蔻 本品为姜科植物白豆蔻 .或爪哇白豆蔻 的干燥成熟果实。 两种豆蔻均含挥发油。原豆蔻油中主成分为,一胺油精,、 【一及一蒎烯,、丁香烯等;印尼白蔻油中主成分为,一胺 油精、葛缕酮、【一松油醇【一等。还含皂苷、色素及 脂肪油等。 提取工艺研究 根据处方中味药材所含成分及其性质,参考相关文献报道?及参照 版《中国药典》一部中收载的元胡止痛片的提取工艺,采用乙醇回流提取法 对处方中延胡索、白芷两味药材进行提取。 按处方比例称取延胡索、白芷,以干浸膏得率和君药延胡索中延胡索乙素的 提取率为考察指标,用法测定廷胡索乙素含量,采用,‘正交试验优选 延胡索、白芷的乙醇回流提取工艺条件. 豆蔻中含有较多挥发油,采用水蒸气蒸馏法,用挥发油提取器提取挥发油, 测量所得挥发油体积,以提油率为考察指标,采用,正交试验优选豆蔻挥发 油的提取工艺条件。滤取水煎液,药渣另加适量水提取,收集水溶性成分。 .延胡索、白芷乙醇回流提取工艺研究 ..乙醇提取工艺条件,.正交试验设计 在预试验基础上,选择乙醇浓度、乙醇用量/、提取时间、提取次数 四个影响因素,每个因素设三个水平,正交试验设计见表. 表 乙醇回流提取正交试验因素水平表 ..乙醇提取工艺正交试验方法与结果 按处方比例称取延胡索,白芷,共九份,按照正交试验设计进 行提取,滤过,滤液合并,水浴浓缩,减压干燥成干浸膏,置干燥器中冷却至室 温后称重,并测定延胡索乙素的含量。正交试验结果及方差分析见表、表。 表 正交试验结果 ?延胡索乙素的含量为所投药材量中的质量 表 干浸膏得量方差分析表 比 显著性宰 方差来源 偏差平方和 自由度 . . . . . 误差 . . . .. . 注:.,.,.,.表 延胡索乙素含量方差分析表 注:.,.,.,.,.,;. 表结果表明:影响延胡索乙素提取率的因素大小顺序是:,表 及表中方差分析结果一致,均表明:提取次数是重要因素,乙醇浓度 和提取时间是较重要因素,三者对延胡索乙素含量均有显著性影响,乙醇用 量影响很小,考虑到生产过程中成本问题,确定优选提取工艺为:。:,,即 药材以倍量%乙醇提取次,每次.. ..粒度考察 延胡索、白芷药材粉碎,依据其粒度分为粗、中、细三等。粒度标准见表。 表 延胡索、白芷药材粒度分等标准 粒度 标 准 粗 药材饮片稍加粉碎成为粗大颗粒,不能通过目筛者 由 药材粉末能通过 目筛但不能通过目筛者 细 药材粉末能通过目筛者 分别称取粗、中、细粒度的延胡索,白芷,用优选乙醇提取工艺提 取,合并滤液,水浴浓缩成稠膏,减压干燥成千浸膏。分别测定延胡索乙素含 量, 结果见表。 表 粒度考察试验结果 ?延胡索乙素的含量为所投药材量中的质量 表结果表明:以细粒度粉末提取,延胡索乙素含量最高,中等稍次,粗粉 最低。综合考虑试验结果与工业生产的可行性,选择中等粒度粉末。 ..验证试验 称取中等粒度粉末延胡索、白芷,共三份,按优选乙醇提取工艺提 取,测定延胡索乙素含量,结果见表. 表 验证试验结果 ?延胡索乙素的含量为所投药材量中的质量. ..延胡索乙素含量测定方法 ...仪器及试药: 高效液相色谱仪四元泵,美国,延胡索乙素对照品批号: ?,中国药品生物制品检定所,所用试剂均为分析纯,水为重蒸水. ...实验与结果 ....色谱条件乜’. 色谱柱: ,柱;流动相:甲醇一.% 磷酸溶液三乙胺调值至.:;流速:.?’;检测波长:; 柱温:?。 ....溶液制备 .....延胡索乙素对照品溶液的制备 精密称取减压干燥小时的廷胡索乙素对照品.于 量瓶中,甲 醇溶解并定容,制成含延胡索乙素 的对照品溶液。 .....供试品溶液的制备 取干浸膏约.,精密称定,置量瓶中,加浓:约 ,超声提取功率,频率使溶解,放冷,加浓 :至刻度,摇匀,滤过,精密吸取续滤液,加在中性氧化铝柱~ 目,,内径上,甲醇洗脱,收集洗脱液,溶剂蒸干,残渣加甲 醇溶解,转移并定容于量瓶中,即得。 .....延胡索药材对照品溶液的制备 称取延胡索 ,用%乙醇提取次,每次小时,合并提取液,浓 缩成稠膏,与供试品同法制备,即得。 .....延胡索空白对照品溶液的制备 称取白芷 ,用%乙醇提取次,每次小时,合并提取液,浓缩 成稠膏,与供试品同法制备,即得。 ....方法专属性考察 分别吸取上述四种溶液各咄进样,按上述色谱条件进行检测,可见延胡 索乙素对照品、供试品及延胡索药材在左右出现延胡索乙素特征吸收峰, 而延胡索空白对照品中无此吸收峰。结果见图、图、图、图。 ?一 ?一 暑? /\ ? /\ 暮; :. 一, , 矗 击 一。’一一一?一一一??一一..........一一 图延胡索乙素对照品 图供试品 图延胡索药材 :? ?蠢 一 ; , 为 《 墨 ’ 喜\ : \ \ \ ? 二 、 。 嚎厂颤?葶~主是,良一 ?????。/\?.~???一????,?. 一 . , 南 盘 图延胡索空白 ....线性关系考察 、 、?、 ?、,按上述色 吸取延胡索乙素对照品溶液 谱条件进样检测,结果见表。计算回归方程和相关系数,以进样量为横 坐标,峰面积积分值为纵坐标,绘制标准曲线,见图。 表 标准曲线试验结果 图 延胡索乙素标准曲线 计算线性回归方程为:..,.,表明延胡索乙素在. . ~.?范围内线性关系良好。 ....精密度试验 吸取延胡索乙素对照品溶液咄,重复测定次,峰面积结果见表。 表 精密度试验结果 平均峰面积.,.%。 ....稳定性试验 吸取同一供试品溶液,分别于、、、、、进样,测定峰面积, 。 结果见表 表 稳定性试验结果 平均峰面积.,.%,表明供试品溶液至少在小时内基本稳 定。 ....含量测定 分别吸取正交试验中~号供试品溶液各 进样,按上述色谱条件测 定,计算,。试验结果及方差分析见表,表、表。分别精密吸取批 优选工艺验证试验所制供试品“进样,按上述色谱条件测定,计算,结果见 表。 ..供试品制备方法考察: ...氧化铝用量考察 分别精密吸取供试品浓:提取液,加在种不同用量的中 性氧化铝柱 ?目,,,,,内径上,待吸附完成后以甲醇 洗脱,至流出液无色后,再加甲醇继续洗脱,收集洗脱液,溶剂蒸干,残渣 加甲醇溶解,转移并定容于量瓶中.采用法进行检测。 结果表明:使用氧化铝装柱,由于氧化铝量小,上样液体积相对过 大,无法充分吸附,致使杂质不能充分除去。色谱上可见斑点较多,且拖尾 严重,斑点相互重叠呈带状,难以辨识。故氧化铝用量纯化效果不理想。 使用及氧化铝装柱,均能充分吸附除去杂质,所得供试品色谱图近似, 均斑点清晰,容易辨识,但随氧化铝用量增加,洗脱剂用量亦显著增加,洗脱 时 间明显延长,不利于供试品制备。使用氧化铝装柱纯化得到的供试品,点样量 与以上二者相同时,色谱图 中斑点较以上二者微弱,少数斑点颜色极浅甚至难以检测出.推测原因为:氧 化 铝用量过大,有效成分在氧化铝柱上的吸附损失也累积增加所致。 综上所述,选用中性氧化铝装柱,效果较为理想。 ...洗脱剂种类考察 精密吸取供试品浓:提取液,共份,分别加在中性氧化 铝柱 ~目,,内径上,待吸附完成后分别采用以下种洗脱剂进 行洗脱,至流出液无色为止,收集洗脱液,水浴蒸干,甲醇溶解,转移并定容于 容量瓶中。采用法进行检测。试验及结果如下: 乙醇洗脱:样品呈黄色,有轻微混浊,但无沉淀产生。色谱图中斑点略 微呈椭圆形,较清晰,容易辨识. 乙醇洗脱:样品中有不溶沉淀,溶液颜色较上者深,近红棕色。色 谱图中斑点较多,相互重叠,呈带状分布。 甲醇洗脱:样品呈明黄色,均一澄明。色谱图中斑点呈规则圆形,相互 分离清晰,容易辨识。 %甲醇洗脱:样品有少量不溶沉淀,溶液呈浅棕黄色。色谱图中斑点 众多,相互问界限模糊,相互连接成带状。 综合比较,选择甲醇作为洗脱剂。 ...洗脱剂用量考察 精密吸取供试品浓:提取液,加在中性氧化铝玻璃层析柱 ?目,,内径上,甲醇洗脱,至流出液肉眼判断基本无色后,继 续以甲醇洗脱,收集洗脱液每一份,分别浓缩后,用上述延胡索薄层鉴别方 法检测,直至检测不到延胡索乙素橙红色特征斑点,停止洗脱。 比较结果,确定洗脱剂用量为。 ..延胡索药材含量测定乜 按版《中国药典》一部延胡索项下含量测定方法进行。 称取延胡索药材粉末目,精密称定重量为.,置平底烧瓶中, 精密加入浓氨试液一甲醇:混合溶液,称定重量,冷浸小时后加热 回流小时,放冷,再称定重量,用浓氨试液一甲醇:混合溶液补足减失 的重量,摇匀,滤过。精密吸取续滤液,蒸干,残渣加甲醇溶解,转移至 量瓶中,并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。精密吸取 该供试品溶液“进样,按上述色谱条件进行测定,按干燥品计算,延胡索药 材中廷胡索乙素的含量为.%。 按版《中国药典》一部附录水分测定法项下第一法烘干法 测定延胡索药材中水分。操作及实验结果如下: 取延胡索药材过目筛粉末,平铺于干燥至恒重的扁形秤量瓶中,厚度不 超过,精密称定重量为.。打开瓶盖在~?干燥小时,将 瓶盖盖好,移置干燥器中,冷却分钟,精密称定,再在上述温度干燥小时, 冷却,称重,至连续两次称重的重量差异不超过为止,最后一次称定的重量 为.。称量瓶恒重后称得其重量为.。 .%。 根据减失的重量,计算药材中含水量为 经计算,优选提取工艺提取的延胡索乙素转移率为.%。 .豆蔻的提取工艺研究 ..豆蔻挥发油提取预试验 取去壳豆蔻仁粗粉.,加水。按版《中国药典》一部附 录挥发油测定法甲法提取并测定,微沸后保持小时,收得乳白色具特 殊香气的挥发油.,即去壳蔻仁含挥发油.%。符合版《中国药典》 一部规定?%,/。 取带壳豆蔻碾碎.,加水。按版《中国药典》一部 附录挥发油测定法提取并测定,微沸后保持小时,收得乳白色具特殊香气 的挥发油.,即去壳蔻仁含挥发油.%。 取带壳豆蔻碾碎.,加水,先浸泡小时,再按版《中 国药典》一部附录挥发油测定法提取并测定,微沸后保持小时,记录 每小时得油量,计算得油率,结果见表。 表 豆蔻挥发油提取考察试验结果 时间. 表结果表明:提取?小时,基本上可将豆蔻中挥发油提取%以上,提取时间大于小时,基本可将豆蔻中挥发油提取完全。 ..豆蔻挥发油提取工艺条件正交试验设计 文献报道?,经过水用适当时间浸泡的豆蔻提取挥发油,其得油量比未经过 浸泡的要多。我们在预试验也得出如上结论,因此,根据预试验结果,选取浸泡 时间、加水量、提取时间为影响因素,每个因素设立三个水平,正交设计因素水 平见表。 表 豆蔻挥发油提取工艺正交试验因素水平表 ..豆蔻挥发油提取工艺正交实验 称取带壳豆蔻碾碎,共份,按上述正交试验设计,采用水蒸气蒸 馏法进行提取,用同一个可调电热套加热,沸腾后调同一电压使保持微沸。应用 挥发油测定法甲法测定,记录每次得油量,计算得油率。 得油率挥发油量/原生药量×%.正交试验结果及方差分析分别见表 ,表。 表 豆蔻挥发油提取工艺正交试验结果 ????????????一??????????????????? ?? 因素 试验结果 试验号 得油率% . . .. . . . . 误差 . . . .【,. .,. 表结果表明:影响豆蔻挥发油提取因素的大小顺序为,方差分析 表明:提取时间是重要因素,浸泡时间是较重要因素,加水量是次要因素。从 各 水平均值来看,浸泡个小时和浸泡个小时的差别不大,提取小时与提取 小时得油率较接近,另外,制剂工艺中,豆蔻水提液也作为提取部分共同加入 制 剂中,综合节约能源等方面因素考虑,确定优选工艺为:用倍量水浸泡个 小时,然后提取小时。 ..优选工艺的验证 取带壳豆蔻碾碎,共份,按优选工艺提取,豆蔻挥发油得率分别 为.%,.%,.%。.复方元胡止痛贴膏剂提取工艺的确定 按处方比例称取延胡索、白芷,以倍量%的乙醇,回流提取次,每次 .小时。提取液滤过,滤液合并。按处方比例称取带壳豆蔻,碾碎,加水 倍量,浸泡小时,水蒸气蒸馏法提取小时,收集所得挥发油,保存备用。豆 蔻水提液滤过,药渣再加倍量水煎煮小时,滤过,滤液合并,浓缩至约含生 药/,加乙醇调含醇量为%,静置小时,滤过,滤液与延胡索、白芷的 醇提液合并,水浴浓缩成浸膏,左右时热测,密度约. /,保存备用。 .小结 本课题中重新进行乙醇提取工艺研究,主要对原提取工艺条件中高效液相色 谱法测定延胡索乙素的流动相和提取的样品的供试品制备方法进行相应改 进。原 含量测定的流动相为乙腈一磷酸盐缓冲液,该流动相对样品中的化学成分分 离十 分理想,但是流动相中的磷酸盐在使用过程中会析出,对色谱仪和色谱柱有 一定 影响,将流动相改为用年版《中国药典》一部中延胡索项下含量测定流动 相甲醇一.%磷酸溶液三乙胺调值至.:,克服了磷酸盐在使用过 程中容易析出的缺点。 原供试品制备方法是采用酸性甲醇提取,蒸干溶剂,残渣以水溶解,再用乙 醚萃取纯化,过程较多,现将供试品制备方法改用酸性甲醇提取,过氧化铝柱纯 化,不用易燃易爆的乙醚,方法更安全,同时也降低了实验成本。 流动相采用甲醇一.%磷酸溶液三乙胺调值至.系统,我们尝试 了:,:,:,:,:,:等多种流动相比例,结 果甲醇一.%磷酸溶液三乙胺调值至.:较为理想;比较了 .× .×色谱柱及 色谱柱,使用前者阴性对照品中与延胡索乙素近似相同的保留时间亦出峰,对测 定造成严重干扰,使用后者效果理想。 延胡索药材按版《中国药典》一部延胡索项下进行含量测定,按干燥 品计,延胡索乙素含量为.%,符合药典规定标准。按优选工艺进行提取的 样品中,按干燥品计,延胡索乙素含量为.%,优选提取工艺的转移率为 .%,方法合理可行。 豆蔻挥发油提取工艺条件正交试验证明,豆蔻经浸泡后提取确实能增加挥发油提取率。 二、制剂成型工艺研究 为了对贴膏剂,巴布剂及黑膏药种剂型进行比较,我们分别用贴膏剂型及 巴布剂型对复方元胡止痛贴的两种制剂的成型工艺进行了研究,另制备了复方元 胡止痛黑膏药,研究结果如下: 复方元胡止痛贴膏成型工艺研究 .仪器与试药 甘油药用,浙江省凤凰化工股份有限公司;十二烷基硫酸钠武汉市江 北化学试剂厂分装,日本产;石蜡上海华申康复器材厂;硬脂酸武汉市江 北化学试剂厂分装;三乙醇胺分析纯,武汉市中天化工有限责任公司:明胶 广州化学试剂公司,药用;聚丙烯酸钠%%,分析纯,天 津市福辰化学试剂厂;无纺布,,透明亚光,常熟市天成复合材料 有限公司;电热恒温水浴锅北京市医疗设备总厂。 .基质组成的预试验及辅料种类的选取 本贴膏剂是在湖北中医学院研究的中药膏贴剂型的基础上进行研制的,通过 进一步查阅文献资料和预试验摸索,初步确定基质组成为石蜡,硬脂酸,三乙 醇 胺,明胶,聚丙烯酸钠%,甘油,月桂基硫酸钠等。 .贴膏剂基质配比,。正交试验 ..正交试验因素水平设计 在初步确定基质组成后,根据预试验和不断摸索的结果,确定了各基质组成 的用量范围,以选取的各物料用量为影响因素,每个用量设定三个水平,设计 。。正交试验,因素水平设计见表。 表 贴膏剂基质正交试验因素水平表 . . . . . ...考察指标与评分标准 采用实验测定加感官评价进行综合评分.按,。正交试验组合进行试验, 测定贴膏成品的黏附力,结合贴膏的感官,如平整性,均匀度、软硬度、皮肤 残 留、渗透性等,进行综合评分. ...黏附力的测定 将样品置于倾斜板倾斜角。中央,膏面向上,斜面上部及下部 用.厚的涤纶薄膜覆盖,中间留出,将不同规格的钢球自斜面顶 端自由滚下.连续滚球次,应有次或次以上能在测试段上粘住,如有少于 次不能粘住,再换用较小一号的钢球试验试验次,若能全部粘住,则记为该 号钢球,若不能,遵循此规则取更小一号钢球进行测试;如只有少于次能粘住 钢球,而其余多于次只能粘住较小一号的钢球,则记为较小一号钢球。 试验装置见下图所示: 钢球 图 黏附力测定试验装置 按如上方法进行测定,所能粘住的钢球型号及对应的得分如表所示 表 黏附力测试结果相应得分标准 球号 直径 重量/个 得分 . .. .. . . . 加 . .. . 地? . .. . 仉丸卫殳钆乱殳 ?黏不住号球者,则得分记为分....感官指标及评价标准: ?膏面平整性:膏体表面应平整,无皱褶、颗粒团快、气泡等。 ?膏面光泽度:膏体表面应光洁,色泽好,整体均匀一致。 ?膏体软硬:膏体应易于成形,不可过软,否则容易产生褶皱,亦不可过硬, 否则折之膏面易断裂。 ?膏体弹性:膏体应有弹性,坚实但折之无裂纹,敷贴皮肤表面舒适。 ?抵抗外力保形性:膏体在外力挤压下应不发生形变或仅发生轻微形变,且 外 力撤除后应很快即恢复原状。 ?与保护层防粘性:保护层揭下后内面应洁净,膜上无基质残留。 ?背衬材料渗透度:背衬材料应整洁,无渗透油迹等。 ?皮肤残留度:贴膏从皮肤上移除后,皮肤表面应清洁,无膏体残留。 对制得的元胡止痛贴膏成型制剂用以上个指标分别进行评价,按照所制得 贴膏以上述各个方面性状的实际情况对其进行等级评定,然后给予相应的得 分。 各个等级及相应得分见表。 表 评分等级及相应得分标准 ..正交试验及结果 根据贴膏剂基质配比正教试验设计表,按。。正交试验组合进行试验, 测定制得贴膏成品的黏附力,结合贴膏的物理性状等感官指标,按考察评分 标准 进行综合评分。 物理性状等感官指标为评价贴膏品质的一个重要指标,如上所述共设项考 察,每项最高得.分,即贴膏感官指标满分为分;黏附力为评价贴膏品质的 另一个更为重要的指标,设定满分为分,根据黏附力测试结果给予相应得分。 综合评分结果为两部分得分之和,即满分合计分。 试验结果见表。表 贴膏剂基质配比正交试验结果 由于基质种类及用量对贴膏黏性及物理性状影响较复杂,并且很大程度上存 在一些未知的交互作用,各考察因素用量与效应的关系呈非连续性变化,在不考 虑交互作用的情况下,由试验数据分析得到结果表明,正交试验所考察的个因 素均无显著性差异,根据直观分析,每个因素均选择得分较高的水平,则优选基 质处方组成为。,::,,,,按优选条件制备三批样品,根据考察指标综合评分, 得分并未高于正交试验中最高分。考虑试验的实际情况,故以正交试验中各项性能均较好的号的处方配比为模型,在此基础上进行细微改动,降低月桂基硫 酸钠过高用量,最终确定基质组成为:,::。。,。 ..验证试验 以最终确定的工艺条件制备三批样品,测定制得贴膏成品的黏附力,结合贴 膏的物理性状等感官指标,按考察评分标准进行综合评分。实验结果见表。 表 验证试验结果 试验结果表明,该工艺条件制备的贴膏剂,其黏贴皮肤性好,易揭易贴,物 理性状较理想,膏体表面平整、光洁,色泽均匀一致,膏体软硬适中,略有弹性, 折之膏面无裂痕,能抗击一定的外力,保形性好,背衬材料无渗透油迹,揭下防 粘层膜内无残留基质,敷贴皮肤揭除后皮肤上无残留.三批样品性能一致,各项 指标均较好. .贴膏剂的制备工艺及过程如下: 取石蜡、硬脂酸、三乙醇胺,~?水浴加热使熔融,搅拌混合均匀,保 持?分钟,再加入甘油、聚丙烯酸钠%,月桂基硫酸钠等,搅拌, 使混合均匀,停止加热或降低加热温度,控制温度~下加入明胶,搅拌, 混合均匀,随后加入浸膏,搅拌混合均匀后停止加热,继续搅拌,温度降至 ?左右时,低温加入挥发油,继续向同一方向搅拌直至冷却成为均匀的棕黄色膏 状。将制成的药膏制成圆柱状,两面分别加上背衬材料及保护膜进行压制,然后 切割成一定面积的贴片。亦可将制得的药膏趁热涂布于被衬材料上,放冷,挥去 一定量水分,以膏体与保护膜不再粘连为度,待膏体熟化后盖上保护膜。 复方元胡止痛贴巴布剂成型工艺研究 .材料 明胶广州化学试剂公司,药用,聚乙烯吡咯烷酮 ,药用, 上海伯奥生物科技有限公司,甘油药用,浙江省凤凰化工股份有限公司,聚丙烯酸钠%%,分析纯,天津市福辰化学试剂厂,梨醇 天津市化学试剂分公司;无纺布,,透明亚光,常熟市天成复合 材料有限公司;聚乙烯膜。电热恒温水浴锅北京市医疗设备总厂,涂布器为 自制. .巴布剂物料的选取 构成巴布剂基质的基本物料,包括黏合剂、保湿剂、填充剂、促渗剂、防腐 、聚丙烯酸钠% 剂等“’钉.在预试验结果的基础上,选取明胶、 为黏合剂,以甘油、一山梨醇为保湿剂,浸膏既作为药效物质又作为填充剂;所 选用的背衬材料除了要有一定的强度能支撑给药系统外,还应有一定的柔软性, 应用于皮肤后感到舒适,且对水、药物等成分不渗透,不与水、药物等发生作用, 具有应有的构成稳定的性质要求玎,综合考虑这些因素,我们选用复合膜无纺布 ,,透明亚光作为背衬材料;选用聚乙烯膜作为保护膜。 .基质配比,‘正交试验 ..基质配比,正交试验因素水平设计 在预试验基础上,选取明胶、%、 、甘油为个影响因 素,每个因素设立个用量作为考察水平,设计,正交试验,因素水平见表 。固定每次试验加入的浸膏量为空白基质总重量的%。 表 巴布剂基质配比正交试验设计 ..考察指标与评分标准 采用感观指标综合评分进行质量评价,即以巴布剂样品的黏性、各项物理性 状涂展性,外观、剥离性等相结合为考察指标,进行综合评分。 ...黏性: 为主要考察指标,该项指标借鉴日本评价巴布剂的方法,将成型巴布剂贴 于手腕背部,用力甩 下不脱落为满分分,甩下就脱落为.分,依次类推,并根 据脱落情况如完全脱落或部分脱落适当加减分数。 ...物理性状: 包含以下各项,各自分别界定如下: ?外观:膏体光洁,细腻、色泽一致、表面平整、无颗粒状胶团、无气泡等。 ?剥离性:取巴布剂样品,。剥离后,根据残留在聚乙烯薄膜上的基质的 多少进行评分。 ?物理稳定性:制成的巴布剂室温下放置一段时间后表面无明显失水变干、 泛 油等现象,背衬材料无渗透,膏体与背衬材料无脱离等不良状况。 以上指标,黏性满分为分,物理性状分其中每项指标满分分,合计 分,作为综合评定指标。 ..巴布剂基质配比正交试验结果 按巴布剂基质配比正交试验设计表试验,热溶搅拌法进行制备,按考察评分 标准评分。试验结果及分析见表、表。 表 巴布剂基质配比正交试验结果表 巴布剂基质配比正交试验方差分析 .,. 注:.,. 由试验结果可见,所考察的四个因素对巴布剂成型工艺的影响顺序依次为: 。方差分析以极差最小项项为误差项,即.时,仅因素对 制剂的成型影响有显著性差异,而其它因素均无显著性差异;当【.时, 因素和对制剂的成型影响均有显著性差异。结合表直观分析结果,确定 优选配比为。,即明胶:%: :甘油:::. ..验证试验 用优选出的工艺条件制备三批样品,其黏附性、涂展性、外观,剥离性等 均较好,根据考察指标和评分标准综合评分,结果均接近满分. :甘油; 因此,最终确定基质组方配比为:明胶:/: :::。按此组方配比制得的巴布剂黏性强,易涂布,膏体光洁、细腻、色泽 一致、表面平整、无颗粒状胶团、无气泡,剥离后保护膜上无残留。 .巴布剂的制备工艺过程如下: 明胶加倍量水使充分溶胀,加入其它基质及浸膏,混合,一水浴 加热使熔融,缓慢搅拌至均匀,炼合约,趁热涂布于无纺布上,, 透明亚光,厚度约为.,放置熟化?,待膏面盖上保护膜后再撕下时不 粘连为度,盖上保护膜,置封口袋中密封保存。按该工艺制得的巴布剂黏性 强, 膏体光洁,细腻、色泽一致、表面平整、无颗粒状胶团、无气泡,剥离后保护膜 上无残留。 复方元胡止痛黑膏药制剂制备 为了比较黑膏药制剂制备方法对药材中有效成分的影响,我们也选择黑膏药 剂型制备了复方元胡止痛黑膏药制剂,制备方法如下。 .制备工艺 按处方比例称取延胡索,白芷及豆蔻,粉碎,过日筛,混合均匀。 取植物油适量直接炼油,控制温度在左右,炼至“滴水成珠”后,加 入红丹,制成老嫩适合的空白油膏基质,将熬好的热膏以细流徐徐倾入冷水中并 强烈搅拌,冷后将膏坨取出撕碎,反复搓揉,再于流动水中浸泡一周以上;从水 中取出膏块,至锅内加热熔化,放冷至。左右,均匀撒入以上三味药材细粉, 充分搅拌;用竹签将膏药滩涂于纸被上涂成直径约的圆形。然后将膏面向内 对折即成,得复方元胡止痛黑膏药。 .制备工艺? 按处方比例称取延胡索、白芷,加入适量植物油,浸泡过夜,加热炼制,控 制油温?。,炼制饮片表面深褐,内部焦黄时,将药渣滤出,去渣后的 油液继续加热熬炼,控制温度在左右,炼至“滴水成珠”后,加入红丹, 制成老嫩适合的药膏,将熬好的热膏以细流徐徐倾入冷水中并强烈搅拌,待 冷却 凝结,将膏坨取出撕碎,反复搓揉,再于流动水中浸泡一周以上;从水中取出去 “火毒”的膏药团块至锅内微温熔化,在。左右均匀撒入粉碎过目筛的豆 蔻细粉,充分搅拌;用竹签将膏药滩涂于纸被上涂成直径约的圆形.然后将 膏面向内对折即成,得复方元胡止痛黑膏药。 .小结 在预实验的基础上,分别通过贴膏剂及巴布剂基质成型工艺的正交试验研 究,分别确定了各自处方基质的种类和用量。由于本试验使用的基质种类有限, 且一部分使用的基质与工业生产所使用的药用辅料存在一定的差别,因此,在今 后的试验中应该扩大药用辅料的选择范围,以进一步优选基质组成及配比。 另外,在贴膏剂及巴布剂的成型工艺中,仅以制剂的黏附力为客观指标,虽 然又各自结合了皮肤舒适度、背衬材料的渗出情况及多项外观等感官指标进行筛 选,但是由于感官指标不可避免的存在较强的主观性等原因,仍然难以对其做出 比较全面、公正的评价,因此,在今后对以上两种剂型的研究中应继续寻找更科 学的指标用以完善对二者成型工艺的评价。第二部分 制剂的质量标准研究 名称 复方元胡止痛贴膏汉语拼音: 处方 元胡醋制 白芷 豆蔻 石蜡硬脂酸 三乙醇胺 明胶 聚丙烯酸 钠% 甘油 月桂基硫酸钠等 药品原料药材的质量标准 .延胡索乜本品为罂粟科植物延胡索 ..的干燥块茎。本品 应符合《中国药典》年版一部第页延胡索项下有关的各项规定。 .白芷? . 本品为伞形科植物白芷 .. . .. ..或杭白芷 .. . 的干燥根.本品应符合《中国药典》 年版一部第页白芷项下有关的各项规定。 .豆蔻‘ 本品为姜科植物白豆蔻 .或爪哇白豆蔻 的干燥成熟果实。本品应符合《中国药典》 年版一部第页豆蔻项下有关的各项规定。 性状 本品为棕黄色的药膏,有豆蔻挥发油特殊香气. 鉴别包括复方元胡止痛巴布剂与黑膏药制剂 .延胡索的薄层鉴别 ..溶液制备 供试品溶液制备:称取样品黑膏药 ,黑膏药?,巴布剂,贴膏 剂,分别加入盐酸一甲醇一水::,回流提取,放冷,待基质 充分析出,滤过,取滤液,加在中性氧化铝柱 ?目,,内径. 上,甲醇洗脱,收集洗脱液,蒸干,残渣加甲醇使溶解,得种供试品溶液。 延胡索药材对照溶液制备:称取延胡索药材,加%乙醇加热回流 小时,滤过,滤液浓缩成浸膏,按供试品同法制备。 廷胡索空白对照溶液制备:称取除延胡索的其它药材制成的贴剂,按供试品 制法制备。 延胡索乙素对照品溶液制备:取延胡索乙素对照品,加甲醇制成每含延 胡索乙素.的对照品溶液. ..薄层层析 分别吸取上述前种供试品溶液各 ,延胡索乙素对照品溶液?,点 于同一用%氢氧化钠制备的硅胶薄层板上,以正己烷一氯仿一甲醇:: 为展开剂,展开,取出,晾干,喷以改良碘化铋钾显色。薄层色谱图中,可见贴 膏剂及巴布剂供试品与延胡索药材对照在相应的位置上显示相同橙红色斑 点,黑 膏药供试品橙红色斑点微弱,且四者与延胡索乙素对照品在相同值处显相 同橙红色生物碱斑点,而黑膏药供试品?和延胡索空白对照中无此特征斑点 橙红 色生物碱斑点,该法鉴别元胡贴膏中的延胡索药材,方法可靠,延胡索空白无干 扰。另外,说明黑膏药油炸及炼油工艺对延胡索中生物碱成分确实有破坏分解作 用,如将药材粉末加入已制备好的黑膏药基质中,则可以检测出延胡索中生物碱 成分,但其生物碱斑点的颜色明显较乙醇提取物制备的贴膏剂和巴布剂中的生物 碱斑点颜色微弱,结果见图。 .白芷薄层鉴别 ..溶液制备 供试品溶液制备:分别称取药膏黑膏药 ,黑膏药?,巴布剂, 贴膏剂,加入%乙醇超声处理分钟,滤过,滤液浓缩成稠膏,加 水 ,超声处理使分散,加水饱和乙酸乙酯萃取次,每次,合并莘取 液,溶剂蒸干,残渣加乙酸乙酯使溶解,得种供试品。 白芷药材对照溶液制备:称取白芷药材,加%乙醇加热回流小 时,滤过,滤液浓缩成浸膏,按供试品同法制备。 白芷空白对照溶液制备:称取除白芷的其它药材制成的贴膏剂,按供试品制 法制备。..薄层层析 分别吸取上述种溶液各 ,点于同一硅胶薄层板上,以石油醚一乙 醚:为展开剂,展开,取出,晾干,置 灯下检视,供试品色谱中, 可见贴膏剂、巴布剂供试品、黑膏药供试品与白芷药材对照溶液在相应的位 置 上显示相同颜色荧光斑点,其中黑膏药供试品颜色斑点较其余者稍弱,而黑 膏药供试品?和白芷空白对照溶液色谱中,未显示白芷的特征荧光斑点,该法鉴 别复方元胡止痛贴膏中的白芷药材,方法可靠,白芷空白对照品无干扰,另外, 说明黑膏药油炸及炼油工艺对白芷中成分确实有破坏分解作用,如将药材粉末加 入已制备好的黑膏药基质中,则可以检测出白芷中成分,结果见图。 .豆蔻薄层鉴别 ..溶液制备 供试品溶液制备:分别称取药膏黑膏药 ,黑膏药 ,巴布剂, 贴剂,加无水乙醇,超声处理,滤过,滤液加在氧化铝柱~ 目,,.上,无水乙醇洗脱,收集洗脱液浓缩至约,得种 供试品溶液。 豆蔻药材对照溶液制备:取豆蔻挥发油滴,加无水乙醇使溶解。 豆蔻空白对照溶液制备:称取除豆蔻的其它药材制成的贴剂,按供试品制法 制备。 ..薄层层析 分别吸取上述种溶液各肛,点于同一硅胶薄层板上,以石油醚一乙 酸乙酯:为展开剂,展开,取出,晾干,喷以 %磷钼酸乙醇溶液,加 热至斑点清晰。薄层色谱图中可见,贴膏剂、巴布剂供试品与豆蔻药材对照 溶液 在相应的位置上显示相同蓝色斑点,而豆蔻空白对照中未显示豆蔻的蓝色特征斑 点,该法鉴别元胡贴膏中的豆蔻药材,方法可靠,豆蔻空白对照品无干扰。黑膏 药供试品及黑膏药供试品在比上述斑点值稍大的位置显示蓝色斑点,可 能是由于两种黑膏药制备工艺中,豆蔻均以细粉最后加入,制样时以无水乙醇为 溶媒进行提取,此时,能够提取出的挥发油的量非常有限,且该法所提取的成分 与水蒸气法提取得到的豆蔻挥发油中成分亦不完全相同所致。结果见图。图中从左至右为: .黑膏药供试品药粉:入 .黑膏药供试品药材炼油 .贴膏剂供试品 .巴布剂供试品 .延胡索药材 .延胡索窄白 .延胡索乙素对照品 幽 延胡索溥层鉴别色谱图 图 白芷薄层鉴别色谱图 图 豆蔻薄层鉴别色谱图 图中从左至右为: 图中从左至右为: .黑膏药供试品药粉加入 .黑膏药供试品药粉加入 .黑膏药供试品药材炼油 .黑膏药供试品药粉加入 .贴膏剂供试品 .贴膏剂供试品 .巴布剂供试品 .巴布剂供试品 .白芷药材 .豆蔻挥发油 .白芷空白 .豆蔻空白.小结 处方中以上三味药薄层鉴别色谱图可见,贴剂及巴布剂供试品中均可见各自 的特征斑点,而黑膏药供试品仅可见少量微弱色带,或者未检出特征斑点,由 此 表明黑膏药制备过程对药物成分确有破坏作用。但是黑膏药做为一种传统剂 型, 确实能够产生一定的治疗效果,这一问题,值得进一步研究。 检查 .含膏量 贴膏剂项下巴布膏剂 含膏量测定参照年版中国药典》一部附录 含膏量检查方法进行.取供试品片,除去盖衬,精密称定,置烧杯中,加适量 水,加热煮沸至背衬与膏体分离后,将背衬取出,用水洗涤至背衬无残留膏 体, 晾干,?干燥,移置干燥器中,冷却,精密称定,减失重量即为 膏重,按标示面换算成的含膏量.个批号的复方元胡止痛贴膏含膏量 测定结果见表. 表 含膏量测定结果 根据测定结果,暂定复方元胡止痛贴膏剂含膏量不低于/. .黏附力试验 取复方元胡止痛贴膏剂片,在室温下,除去盖衬,置于倾斜板倾斜角 。中央,膏面向上,斜面上部及下部用.厚的涤纶薄膜覆 盖,中间留出,试验装置如图所示. 铜球 图 黏附力测定试验装置