子宫内膜容受性及相关药物影响的研究进展

子宫内膜容受性及相关药物影响的研究进展 　　摘要：子宫内膜容受性是母体子宫内膜对胚胎的接受能力，是决定胚胎能否顺利着床的关键因素，容受性的高低可影响胚胎种植率及临床妊娠率。因此对子宫内膜容受性的相关研究越来越重视，由于目前相关药物对其的影响研究报道较少，且具体作用机制尚未明确，导致对其认识不深入。该研究分别从相关指标及药物治疗方面对子宫内膜容受性进行综述，以期为临床治疗提供指导。 　　关键词：子宫内膜的容受性 ;妊娠率;相关药物 　　子宫内膜容受性，是母体子宫内膜对胚胎的接受能力，是保证孕卵着床、胎儿及胎盘发育的重要环节，也是决定胚胎能否顺利着床的关键因素。目前关于因子宫内膜容受性低的病因和它的具体的机制还没有明确，因此，增加子宫内膜的厚度和改善子宫内膜的血流等，是现代医学改善子宫内膜容受性主要[1]。子宫内膜容受性的相关因素及药物的影响，现报道如下。 　　一、与子宫内膜容受性相关的研究指标 　　1.1 超声学指标 　　Jarvela等[2]报道，子宫内膜的形态与妊娠结局相关，研究表明子宫内膜的类型、厚度、容积以及子宫内膜的血流可以初步反映子宫内膜的功能状态，且现已经成为预测子宫内膜容受性的常用简便参数。也有报道，子宫内膜的形态与妊娠结局有相关性，注射绒促性素前子宫内膜呈现三线征的患者妊娠率可达44.8%。有数据显示，测定子宫内膜容积<2 mL时胚胎着床率和临床妊娠率较低。当PI、RI数值过高，反映子宫动脉血流的减少，血流阻力增高，子宫血流灌注差[3]，可能也是导致妊娠率低下的原因之一。 　　1.2 甾体激素的指标 　　莫玉俏等[4]报道，子宫内膜的容受性的减低与高雌激素水平以及雌、孕激素比值的改变有关。成功的妊娠，除了要求受精卵和子宫内膜同步发育外，还要求妊娠患者的体内必需有足够的甾体激素。甾体激素是胚泡着床的启动因素，子宫内膜在卵巢甾体激素的影响下，呈现周期性的变化。雌、孕激素水平的比例失调可直接影响子宫内膜自身或其它受体的表达。雌激素水平较低可使子宫的窗口期延长，雌激素水平若高则可使其很快关闭。 　　1.3 相关因子指标 　　研究报道[5]，与子宫内膜容受性相关的分子标志有：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、肝素结合性表皮生长因子( HB-EGF)、整合素等。研究发现，在调节子宫内膜细胞功能的正常妊娠生理过程中， GM-CSF 是重要细胞因子之一，宫腔与输卵管上皮分泌的 GM-CSF 可以促进胚胎滋养细胞的增生，有利于囊胚的形成与种植，也有利于子宫内膜容受性的提高以及改善子宫内膜的状态。LIF的高表达能够改变患者子宫内膜容受性的状态，提高着床率，且HB-EGF 在种植窗期子宫内膜的表达是胚泡种植的先决和必要条件。整合素也是评价子宫内膜容受性高低的良好指标，且整合素与子宫内膜对胚泡的容受性相关。且其在子宫内膜上皮细胞表面上的特异性表达，有助于由非黏附状态向黏附状态的转变。 　　1.4 相关基因的研究 　　胚胎着床是多因素共同作用的复杂过程。随着对着床分子机制的深入研究，越来越多的人认为基因芯片技术可以使用在分子水平整体的研究子宫内膜容受过程中。层粘连蛋白(1aminin，LAM)，广泛分布于基底膜的透明层，具有广泛的生物学作用。有研究发现LAM 分布在子宫内膜腺上皮的基底膜，它随着月经的表达呈现周期性变化，月经期和增殖期，它的表达不太明显，但是在月经中期的时候，而且与前期相比，差异明显，而且其具有介导粘附、促细胞分化、生长、运动和增殖等功能，对于子宫内膜功能的调节和胚胎着床及胎盘形成有着重要的作用和影响。S100P[6]是S100 家族的一分子，它是从胎盘中分离而来的。有研究证实，通过基因芯片技术，发现 S100P 在子宫内膜容受窗期特异性呈现出高表达，这就可能提示 S100P 在子宫内膜容受性的形成过程中起着重要作用，只是它与胚胎种植的关系，暂时还不能确定。 　　二、各类促排卵药物对子宫内膜容受性的影响 　　2.1 克罗米芬 　　子宫内膜与卵泡发育两者必须同步进行，才有能力接受胚胎植入，这种能力就是子宫内膜容受性。克罗米芬[7]为促卵泡首选药，但有对抗雌激素的作用，影响内膜的增长及宫颈粘液的性状，从而影响妊娠率。子宫内膜是雌激素及孕激素发挥作用的最直接的靶器官，克罗米芬抗雌激素的作用对子宫内膜的容受性造成了一定的损害，从而导致临床上的高排卵率、低妊娠率。 　　2.2 来曲唑 　　研究报道[8]，来曲唑促排卵周期对子宫内膜的厚度、形态及容受性无不良影响，是因来曲唑，属于芳香化酶抑制剂的一种，其特点是，其半衰期短、不占据雌激素的受体。临床证明芳香化酶抑制剂，可以改善子宫内膜的容受性，促进子宫内膜的生长，提高胚胎的着床率。但对来曲唑是否可以增加临床妊娠率的问题现在还存在着争论，需要等待今后更深入的探索研究。 　　2.3 注射用尿促性素 　　文献报道[9]，在冻胚移植周期中，应用尿促性素进行内膜的准备， 所需周期时间短， 临床妊娠率高。尿促性素是一种良好的促排卵药物，可以产生良好的激素环境，对子宫内膜容受性的影响作用不大，注射用尿促性素是促性腺激素的一种，是在绝经期妇女的尿液中提取出来的一种促性腺激素，尿促性素通过抑制芳香化酶的作用，使体内雌激素降低，阻断了其负反馈的作用，增加了促性腺激素的分泌，进而促进了卵泡的发育。从而为胚胎着床提供良好的基础条件。 　　三、各类药物对子宫内膜的改善作用 　　3.1 中药 　　丁彩飞等[10]运用养血活血、补肾温阳之助孕汤，增加因克罗米芬引起的内膜厚度低，改善子宫内膜血流状况，提高妊娠率，且报道，助孕汤可能通过调节子宫内膜厚度、增加子宫内膜雌、孕激素受体、整合素等来改善其妊娠率。补肾益精、补气养血及活血通络的中药，佐以温肾补阳、滋阴养肝之剂，可以使子宫内膜的厚度显著提高，改善子宫内膜的血流状况，从而提高子宫内膜的容受性及妊娠率。据报道，丹莪妇康煎膏、增膜汤、二至天癸颗粒治疗等中药周期治疗，对于促进子宫内膜增长、改善子宫内膜形态、降低子宫阻力及脉搏指数都有一定的帮助，进而子宫内膜的局部血液循环也得以加强。有报道，艾灸子宫、归来等穴位，具有温肾暖宫、调理冲任之功，不仅可促进子宫内膜的生长、发育，而且还可改善局部微循环，增加子宫血流灌注，改善内膜的容受性，从而提高受孕率。现代实验研究表明：艾灸的可以促进人体的新陈代谢，调整脏腑的功能、提高机体的免疫力，以达到防病治病的效果。 　　3.2 补佳乐 　　研究证明[11]通过补充外源性的雌激素，可以改善克罗米芬诱导排卵时所导致的内膜发育欠佳。补佳乐是雌激素的一种，常用于不孕患者克罗米芬的促排卵周期，通过提高子宫内膜的厚度及宫颈黏液的评分，从而提高妊娠率补佳乐是天然雌激素，可以从提高宫颈黏液评分及子宫内膜厚度，来提高妊娠率。其通过提高子宫内膜 对循环中高雌激素水平的反应，从而达到改善子宫内膜 发育的作用。 　　3.3 阿司匹林 　　郭玉琪等[12]认为，小剂量阿司匹林能够改善子宫内膜类型及增加子宫内膜厚度，其机制可能与抑制血小板活性，降低子宫动脉血流阻力，预防微血栓形成，增加子宫动脉血流，上调子宫内膜的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，从而改善子宫内膜的容受性。应用小剂量的阿司匹林来提高妊娠率，是通过改善子宫内膜的类型以及子宫的动脉血流来发挥作用。对低剂量的阿司匹林改ER的作用，目前，大多数学者是持肯定态度的，但对于它的用药途径和治疗剂量，还没有达成一致见解。 　　3.4 万艾可 　　有报道[13]，万艾可可直接和间接地改善子宫内膜容受性，是通过增加子宫、卵巢的供血，改善这一子宫内膜的综合状态，提高其临床妊娠率。万艾可，是通过抑制磷酸二酯酶的活性，来达到治疗目的。女性阴道内放置万艾可，以药物来使子宫平滑肌及小动脉平滑肌松弛，从而改善子宫内膜供血，同时促进子宫内膜的生长，使子宫内膜更加适合胚胎的着床发育。 　　3.5 其他药物及方法 　　Simon等[14]证实应用促性腺激素释放激素拮抗剂GnRH-a，治疗的患者子宫内膜和应用GnRH-a相比，患者更接近自然发育状态，且与传统的GnRH-a相比不良反应较少。报道推测米非司酮能与孕激素受体结合，使孕激素无法发挥作用，从而导致提前出现胞饮突，使胚胎发育时间和子宫内膜着床期不在同一个时期内，并且也影响了ER过早形成。虽然目前研究可以证实，芳香化酶抑制剂对于改善子宫内膜容受性、增加胚胎着床率有一定作用。但是，对于芳香化酶抑制剂是不是能够增加临床妊娠率争论，依然存在，这就需要作更深入的探讨和研究了。 　　通过宫腔内注射粒细胞集落刺激因子进行治疗，粒细胞落刺激因子(G-CSF)，能通过自分泌或旁分泌途径对卵巢功能进行调节，从而促进子宫内膜修复。Gleicher等[15]研究报道，在辅助生殖周期中使用绒促性素，促排卵当天，若子宫内膜厚度<7 mm，且传统雌激素等药物治疗无效者，给予G-CSF宫腔内注射治疗(5.2±1.9)d后，其内膜厚度可增加至(9.3±2.1)mm。治疗前后其子宫内膜厚度比较，差异有统计学意义(P<0.001)。