狂犬病

null狂 犬 病狂 犬 病南京市第二医院 赵红概述概述狂犬病又名恐水症，是由狂犬病毒引起的一种人畜共患急性传染病。人与所有温血动物均易感，受染动物唾液可含有病毒。人狂犬病主要通过狂犬动物特别是病犬咬抓伤引起，也可由野生动物如狐、狼、猫、豺等肉食兽类传播。美洲地区还通过一种吸血蝙蝠传播。临床现主要是特有的恐水、怕风、恐惧不安、流涎、咽肌痉挛，最终发生瘫痪等而危及生命。死亡率100％。简史简史我国早在公元前5世纪《左传》上已有记载。东晋名医葛洪，著名医学家孙思邈、张仲景等对此病均有描述。公元前322年Aristotle认识到人狂犬病与动物狂犬病的关系。1804年Zink第一次证明狂犬唾液有传染性。真正认识狂犬病的里程碑是19世纪80年代Pasteur等的重要发现并首创狂犬疫苗。1903年Remlinger证实这种病原因子的可滤过性。同年Negri发现狂犬病动物神经节细胞内的特异胞浆内包涵体（即Negri小体）及其在该病中的特征性，使该病的快速镜检诊断成为可能。 简史 简史 全世界除少数岛屿外，均有狂犬病的报道。据WHO估计，每年全世界死于狂犬病的有5万多人。大多在有狂犬病流行的亚、非、拉。在北美和欧洲狂犬病主要限于野生动物中, 亚洲为狂犬病严重流行区，其中印度为发病率最高的国家，居世界第一位。我国狂犬病流行已久。病犬伤人数已居世界首位，死亡人数仅次于印度而居世界第二位。发病率持续较高的省份多位于南方，北方较少。 病 原 学病 原 学病原学病原学狂犬病毒于1962年首次在电镜下被发现，一年后，对其形态结构进行了描述。随后在鸡胚组织、神经组织中增殖成为了狂犬病毒，从而促进了对狂犬病毒以及它的生物学、免疫学和病理学特征的进一步认识。 病原学病原学狂犬病毒属棒状病毒科拉沙病毒属，形似子弹，大小约75nm×180nm，病毒中心为单股负链RNA，外绕以核衣壳和含脂蛋白及糖蛋白的包膜。 狂犬病毒含5种主要蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）和膜蛋白（M）。病原学病原学狂犬病毒易被紫外线、季胺化合物、碘酒、酒精、甲醛、高锰酸钾等灭活，加热100°C、2min可灭活。 病毒耐低温，一70℃或冻干置0～4℃中能存活数年，在中性甘油中室温下可保存病毒数周。 豚鼠接种能分离病毒，也能用地鼠肾细胞、人二倍体细胞等细胞株增殖、传代。病原学病原学狂犬病毒是狂犬病毒属的典型种。从感染动物或病人中发现的狂犬病毒称野毒株或街毒株，街毒株经过系列传代 称固定毒株。 野毒株或街毒株的特点为致病力强，自脑外途径接种后，易侵入脑组织和唾液腺内繁殖，潜伏期较长。 固定毒株的特点为毒力减弱，潜伏期缩短在1周左右，对人和犬失去致病力，不能侵入脑和唾腺中增殖，但仍保持其免疫原性，可供制备疫苗。 病原学病原学分型 血清Ⅰ型：为典型的狂犬病毒攻击毒株； 血清Ⅱ型：拉哥斯蝙蝠病毒，从非洲分离到，包括6个亚型； 血清Ⅲ型：马可拉原型株，在非洲分离出，包括5个亚型； 血清Ⅳ型：杜文海格原型株，首先从南非分离到，以后从南非和中欧的蝙蝠中分离到，含有8个亚型； 血清Ⅴ型：欧洲蝙蝠狂犬病毒。 流 行 病 学 流 行 病 学 (一)传染源 (一)传染源 带狂犬病毒的动物是本病的传染源， 本病主要传染源是狂犬，人狂犬病由其传播者约占80％～90％，其次是猫、猪及牛、马等家畜和野兽如狼、狐、狗獾等温血动物。犬狂犬病已被控制的地区和国家则以野生动物如狼、狐狸、黄鼠狼、熊等为主。 (一)传染源(一)传染源在南美洲、南斯拉夫、前苏联还有带病毒的吸血蝙蝠，是当地重要传染源。在美国和墨西哥交界处，有数百只吸血蝙蝠栖息，该地区最近几年有150人死于狂犬病。在拉美，由于这种蝙蝠叮咬造成牛患狂犬病死亡，每年达50万只。 (一)传染源(一)传染源狂犬患者唾液中含有少量病毒，但人传人例子甚少。这是因为人唾液中病毒数量相当少，但这并不等于绝对不引起传染。1972年我国曾报道过1例经口对口呼吸外引起感染狂犬病死亡的报告。欧美也有少数类似报告。 (一)传染源(一)传染源目前国内外均已明确承认狂犬病毒可被“健康”动物所携带。国内报告外观健康家犬带毒率平均为14．9％(8％～25％)。1973年印度报导1例为健康家犬咬伤男童，42天后死于狂犬病者，而该家犬健在4年之久，并13次从其唾液中分离到狂犬病毒。我院收治病人中，有5条犬咬人致病后仍健在，内有一幼犬，待患者发病死亡时，该犬己长大且又生育小犬。因此证实狂犬病毒可在动物中隐性感染和“健康”携带。 (二) 传播途径 (二) 传播途径 狂犬、病猫、病狼等动物的唾液中含病毒量较大，于发病前3～5天即具传染性。人主要通过咬伤传播，也可由带病毒唾液经各种伤口和抓伤、舔伤的粘膜和皮肤而入侵。(二) 传播途径(二) 传播途径其他途径： 1.剥狗皮： 可通过对病犬宰杀、剥皮、切割等过程而被感染，可能和体表皮肤有隐性破损有关。国外已有多例报告，我院有2例，一例发病前14个月曾剥狗皮，另一例发病前40天剥狗皮时手指碰破。 (二) 传播途径(二) 传播途径其他途径： 2.从粘膜入侵： 含毒唾液污染人的眼结膜、口腔、肛门和外生殖器粘膜也可造成感染。广东报告一例女婴，自养狗舔肛门、会阴，2—3天前突然咬死家禽后被打死，后患儿发病，入院四天死亡，临床及尸检证实为狂犬病。广西报告一狂犬患儿母亲，曾替其子缝补衣服，后发病死亡，疑为口腔粘膜感染。 (二) 传播途径(二) 传播途径其他途径： 3.呼吸道传播： 偶因吸入蝙蝠群居洞穴中含病毒气溶胶而感染。经莹光抗体法检查，可在其体肺上皮细胞、肺气管细胞、肾细胞中发现有狂犬病毒的抗原。 4.移植： 国外有因角膜移植将供体的狂犬病传给受体而引起发病的报道。 (二) 传播途径(二) 传播途径综上所述，狂犬病毒主要通过破损的皮肤粘膜进入体内，但也可能通过皮肤的隐性破损或呼吸道感染。因此医护人员、密切接触者、实验室工作人员在检查或接触狂犬患者或进行实验时要进行严密隔离，如穿隔离衣裤、鞋，戴口罩、手套、必要时加防护镜。 （三）人群易感性 （三）人群易感性 人对狂犬病毒普遍易感，兽医、野生动物捕捉与饲养，尤易遭受感染。该病全年均可发生，多发季节各地不同，以春夏或夏秋季稍多。患者男多于女，农民＞学生＞儿童＞工人，以农村青少年较多，与接触动物多有关。 人被病犬咬后的发病率约为15％～30％，被病狼咬伤后为50％～60％。若及时伤口处理和接种疫苗后，发病率可降为0.15％左右 与发病有关因素有：与发病有关因素有：①咬伤部位及程度：如头、面、颈和手指、会阴部粘膜等末梢神经分布丰富部位，或严重咬伤(指上述部位多处咬伤、或组织撕裂，大量出血)，因潜伏期短易发病；如未做预防接种的头面部伤口深者发病率80%，伤口浅者30～40%；躯干及肢体浅表伤者的发病率为15%。与发病有关因素有：与发病有关因素有：②伤口处理情况：按要求、及时严格处理伤口者的发病率低。 ③咬伤时情况：创口深而大者或被同一狂犬先咬伤者较后咬伤者的发病机会多。 ④有无及时全程注射狂犬疫苗：及时全程足量注射者，发病率低。 ⑤被咬者有免疫功能低下或免疫缺陷者。 发病机制与病理解剖 发病机制与病理解剖 发病机制发病机制狂犬病毒自皮肤或粘膜破损处入侵人体后，对神经组织有强大的亲和力，主要通过神经逆行性向中枢传播，一般不入血。Roux等从兔、豚鼠和犬的实验中发现了狂犬病的致病机理，如果在周围神经接种狂犬病毒后，将坐骨神经切断或烧灼，病毒就不能扩散到机体的其他组织和唾液腺了。 发病机制发病机制狂犬病毒致病过程可分为三个阶段： ①神经外小量增殖期： 病毒先在局部伤口附近的横纹肌细胞内小量增殖，通过和神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合，侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵入周围神经不短于72小时，最长可达1—2周。 发病机制发病机制②侵入中枢神经期： 病毒沿神经的轴索浆向中枢神经作向心性扩散，以每小时3mm速度(5cm/d)，复制缓慢，至脊髓的背根神经节后，再大量繁殖，然后入侵脊髓并很快到达脑部，波及整个CNS。主要侵犯脑干和小脑等处的神经细胞，一般不侵入血流。发病机制发病机制抵达大脑的狂犬病毒必须进入细胞内复制，这一过程在大脑的各个部分同时进行，包括与行为或情绪最有关系的区域，这就可以说明狂躁的原因。病毒到达大脑后，对动物和人来说，感染是不可逆转的，其结局大多为死亡。 发病机制发病机制③向各器官扩散期： 随后病毒从中枢神经向周围神经离心性扩散，侵入各器官组织，尤以唾液腺、舌部味蕾、嗅神经上皮等处病毒量较多。由于迷走、舌咽及舌下脑神经核受损，致吞咽肌及呼吸肌痉挛，可出现恐水，吞咽和呼吸困难等症状。交感神经受累时可出现唾液分泌和出汗增多。迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时，可引起病人心血管功能紊乱，甚至突然死亡。 病理变化病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，以大脑基地面海马回和脑干部位（中脑、脑桥和延髓）及小脑损害最为明显。外观有充血、水肿、微小出血等。镜下脑实质有非特异的神经细胞变性与炎性细胞浸润。具特征性的病变是嗜酸性包涵体（即Negri小体），为狂犬病毒的集落，最常见于海马的大锥体细胞和小脑的Purkinje细胞中。该小体位于细胞浆内，呈圆形或椭圆形，直径3～10um，染色后呈樱桃红色，具有诊断意义。临 床 表 现 临 床 表 现 临床表现 潜伏期：临床表现 潜伏期：长短不一，5d～1年以上，一般为1～3个月，大多在3个月内发病，大于半年者约占4%～10%，大于1年以上者约1%，文献报道最长为19年或更长。 影响潜伏期长短的因素为：年龄（儿童或年老体弱者较短）、伤口部位（头面部发病较早）、伤口深浅、病毒数量及毒力、是否狼、狐等野生动物咬伤、受伤后是否扩创处理、是否按种疫苗。受寒、惊吓、劳累或悲痛可能为发病诱因。 临床表现 (一)前驱期临床表现 (一)前驱期 常有低热、倦怠、头痛、恶心、全身不适，类似感冒，继而出现恐惧不安，烦躁失眠，对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。最有意义的早期症状是，在愈合的伤口及其神经支配区有痒、痛、麻及蚁走等异样感觉，约发生于80%的病例。这是由于病毒繁道刺激神经元，特别是感觉神经元而引起，此症状于维持数小时至数天。 本期持续1～2d，很少超过4日以上。 临床表现 (二)兴奋期临床表现 (二)兴奋期患者逐渐进入高度兴奋状态，突出为极度恐怖表情、有大难临头的预兆感，恐水、怕风、发作性咽肌痉挛。体温常升高(38～40℃)。 恐水为本病的特征，但不一定每例都有，更不一定及早期出现。典型患者虽渴极而不敢饮，见水、闻流水声、饮水、或仅提及饮水时均可引起咽喉肌严重痉挛。临床表现 (二)兴奋期临床表现 (二)兴奋期患者对外界多种刺激也可引起咽肌痉挛，如怕风、怕光、怕声。常因声带痉挛伴声嘶、说话吐词不清，严重发作时可出现全身肌肉阵发性抽搐，因呼吸肌痉挛致呼吸困难和发绀。 患者交感神经功能常呈亢进，表现为唾液分泌增多出现大量流涎、乱吐唾液，大汗淋漓，心率加快，血压上升。但神志多清晰，极少有侵人行为，少数病人可出现精神失常，幻视幻听、冲撞号叫等。病程进展很快，多在发作中死于呼衰或循环衰竭。本期约1～3日。 临床表现 (三)麻痹期临床表现 (三)麻痹期患者渐趋平静，有时尚可勉强饮水吞食，反应减弱或消失，进入全身弛缓性瘫痪。由于咽喉肌痉挛和恐水症状的消失，给医患造成的印象似乎病人在好转中，但很快出现心衰、呼衰死亡。临终期患者可出现昏迷状态。 该期持续时间较短，一般仅为6～18小时。 临床表现临床表现除上述狂躁型外，尚有以脊髓或延髓受损为主的麻痹型(静型)。该型我国少见，在印度、泰国较常见(约占总数l／3)。该型患者无兴奋期和典型的恐水表现，常见高热、头痛、呕吐、健反射消失和尿失禁，软弱无力常自被咬肢体向四肢蔓延，呈横断性脊髓炎或上行性麻痹，最终因肌肉瘫痪而死亡。 该型在亚洲多由犬、猫传播，南美洲由吸血蝙蝠咬伤或吸入其含毒气溶胶可致此型。 临床表现临床表现狂犬病的整个病程，包括前驱期在内，狂躁型平均6—8日，麻痹型平均13日。 狂躁型的主要病变在脑干、颅神经或更高部位的CNS，麻痹型的病变则局限于脊髓或延髓，因而临床有异。 实验室检查 实验室检查 实验室检查 （一）周围血象及脑脊液 实验室检查 （一）周围血象及脑脊液   白细胞总数轻至中度增多(12.0～30.0×109/L)，中性粒细胞占80％以上。 脑脊液细胞数可稍增多（大多在200以内，以淋巴细胞为主），蛋白质可轻度增高，糖及氯化物正常。 实验室检查 （二）免疫学检查 实验室检查 （二）免疫学检查 1.抗原：应用荧光抗体法可在脑组织涂片、角膜印片、冷冻皮肤切片等查病毒抗原，数小时内可得结果，阳性率约40％。其他尚有单克隆抗体检测病毒的糖蛋白等。 2.抗体检测：测定血清中和抗体对未接种疫苗者有诊断价值。但由于病程第8天前不易测出，而患者发病后很快死亡，故意义不大。接种疫苗者，如中和抗体大于1：5000仍有诊断价值。 实验室检查 （三）病原学检查 实验室检查 （三）病原学检查 病毒分离 取病人的唾液、，脑脊液、泪液接种鼠脑分离病毒。至少需1周才有结果。 脑组织检查 均于死后进行，取动物或死者的脑组织作切片染色，镜检在神经细胞浆内找内基小体，阳性时可确诊。 诊断与鉴别诊断 诊断与鉴别诊断 (一)诊断 (一)诊断 1. 流行病学：有被狂犬或病畜咬伤或抓伤史。 2. 临床表现：兴奋、狂躁、恐水、怕风、咽喉痉挛，或怕光、怕声、多汗、流涎和咬伤处出现麻木、感觉异常等。 3. 体检：扇风实验、饮水实验阳性。可作出临床诊断。 出现典型症状前，即病程早期、儿童、咬伤史不明确者易误诊。 （二）鉴别诊断 （二）鉴别诊断 1.破伤风 破伤风有外伤史，患者牙关紧闭、苦笑面容及角弓反张等特点，而无高度兴奋、恐水症状。预后良好。 2.病毒性脑膜脑炎 病毒性脑膜脑炎早期多有意识障碍和脑膜刺激征，对症治疗后大多康复。 （二）鉴别诊断（二）鉴别诊断3.类狂犬癔病 多见于女性，有被动物咬伤史，可出现咽肌痉挛，恐惧感甚至恐水症状，但不发热、无怕风、流涎和瘫痪，暗示说服和对症治疗后顺利恢复。 4.接种后脑炎 接种狂犬病疫苗后偶可出现发热、肢端麻木、运动失调、各种瘫痪等称疫苗接种后脑炎或疫苗接种后多发性神经炎，采用肾上腺皮质激素后多可恢复。 治 疗 治 疗 治疗治疗病死率几达100％，以对症综合治疗为主，包括： 1.严密隔离病人，防止唾液污染，尽量保持病人安静，减少光、风、声等刺激，狂躁时用镇静剂。 2.加强监护治疗，包括给氧、必要时气管切开，纠正酸中毒，维持水电解质平衡。有心动过速、心律失常、高血压等可用β受体阻滞剂或强心剂。有脑水肿时给予脱水剂。 治疗治疗3.免疫及抗病毒治疗： ①人抗狂犬病球蛋白可直接脑室或颈椎侧方注入脊髓腔； ②干扰素300万—500万单位肌注； ③白细胞介素2—3万单位肌注，5—8次为一疗程； ④狂犬病单克隆抗体，是研究方向。 预 防 预 防 应以预防动物传染源的发生为主。 (一)管理传染源 (一)管理传染源 禁止或控制养犬。养犬应做好预防接种(大面积给家犬注射兽用狂犬病毒疫苗) ，发现野犬应消灭，病死动物应予焚毁或深埋处理，切勿剥皮，对进口动物检疫。 (二) 咬伤后的处理原则 (二) 咬伤后的处理原则 在流行区内被犬或其他动物咬伤后均应及时有效地处理伤口和进行全程免疫。 （三）伤口处理 （三）伤口处理 咬伤后及时（2小时内）严格处理伤口，对降低发病率有重要意义。 ①挤压伤口：尽力挤压出血或用火罐拔毒，忌用嘴吮吸伤口以防口腔粘膜感染； ②冲洗伤口：用20％肥皂水或0.1％新洁尔灭反复冲洗至少半小时，季胺类与肥皂水不可合用； ③消毒伤口：用70％酒精擦洗及浓碘酒反复涂拭； （三）伤口处理（三）伤口处理④不需缝合：伤口一般不予缝合或包扎以便排血引流，防止病毒传入神经纤维； ⑤严重咬伤：若咬伤头颈部、手指或严重咬伤时，除用疫苗外，还需用抗狂犬病免疫血清在伤口及周围行局部浸润注射。伤口如能及时彻底清洗消毒，可明显降低发病率； ⑥尚要注意预防破伤风及细菌感染。 （四）预防接种 （四）预防接种 1.主动免疫： （1）狂犬疫苗： ①人二倍体组织培养疫苗（HDCV）： 本疫苗优点为接种后抗体出现快，在14天时几乎达100%阳转，且抗体水平高，持续时间长，5年仍有中和抗体存在，注射后反应轻微。（四）预防接种（四）预防接种②初代地鼠肾细胞组织培养疫苗： 加拿大、前苏联1971年开始应用，对6万名接触者进行预防注射，至1977年10月，仅发现2例因狂犬病死亡。该疫苗安全有效、副作用少，国内己广泛应用。0、3、7、14、30天，各肌注2ml。 （四）预防接种（四）预防接种（2）方法： ①暴露前预防：对高危人群如暴露于狂犬病的工作人员，要预先作疫苗注射。全程3针，在0、7、21日各肌内注射l针(人二倍体细胞疫苗1ml或地鼠肾细胞疫苗 2m1)。 （四）预防接种（四）预防接种②暴露后预防：全程5针，在0、3、7、14、30日各肌内注射l针；如严重咬伤可全程10针，在当日至第六日，以及10、14、30、90日各肌内注射l针。 对一年内接受过全程免疫者，如发生可疑感染，仅需0、3日各肌内注射l针。 如免疫超过一年，则需全程免疫。 如咬伤后超过48小时才注射，建议首剂加倍。 （四）预防接种（四）预防接种③注射方法：肌内注射，成人必须在上臂三角肌内，儿童注射于大腿肌内前外侧区，不要在臀部注射。 （四）预防接种（四）预防接种（3）效果：可明显降低发病率，接种后的发病率国外为0.015—0.04%，国内报告为0.15%（0.016—0.48%），接种组的发病率约为未接种组的1%。 （四）预防接种（四）预防接种（4）失败原因：①接种过晚（咬伤后10天才开始接种）；②接种量不足；③病毒毒力过强；④各种不良因素，如过劳、受寒、酗酒、浓茶、咖啡等刺激性饮料（可使潜伏于体内的病毒提早发病）。 （5）疫苗反应：该疫苗据我国100万人观察，末发现神经系统并发症，过敏反应发生率约1：20万。 （四）预防接种（四）预防接种2.被动免疫： 如咬伤严重或咬伤部位在头、面、颈、手部，或确系狂犬咬伤，应尽快使用抗狂犬免疫血清（最好在72小时内）, 用量按每次20ml/成人，儿童40u／kg（1000u/10ml），半量肌内注射，半量用以伤口及周围行局部浸润注射。免疫血清为免疫马后获得，需做皮肤过敏试验，阳性者要进行脱敏注射。亦可用人抗狂犬免疫球蛋白，剂量为20IU／kg，用法同抗狂犬免疫血清，但不要作皮试。 （四）预防接种（四）预防接种免疫血清与疫苗联合应用有可能防止狂犬病发病。但免疫血清可干扰宿主的主动免疫，影响抗体生成。因此，对严重咬伤注射免疫血清者，在完成末次接种后10、20、90天再注射1次，能触发回忆反应，产生大量抗体。 （五）干扰素： （五）干扰素： 在传统免疫开始时加注一剂干扰素（100万—300万单位）可显著提高免疫效果。 大量实验证明，狂犬病毒本身对干扰素敏感，暴露后及时应用干扰素诱生剂或干扰素可能对实验动物有保护作用。我院经数千病例的观察，认为暴露后应用干扰素可增强保护作用。   附录：犬狂犬病：   附录：犬狂犬病： 犬狂犬病：犬狂犬病：发病初期有行为改变、尾巴下垂、无精神、进食少、对主人冷淡等，约2日后进入兴奋状态，吠叫声改变，乱窜，走路时低头夹尾直走；常突然咬人和乱咬其它动物，吞食异物，不认熟人，舌头伸出，大量流涎，后发展为后肢麻痹，死于呼吸中枢麻痹。从发病至死亡约3—7日。 null