重组人白介素-rhIL-11-2018共识

重组人白介素-11（rhIL-11）在血小板减少症领域临床应用中国专家共识（2018年版）解读-实体瘤篇中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会中华医学会血液学分会康复与姑息2018年共同更新制定肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）概述rhIL-11治疗肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）rhIL-11用药的安全性管理建议肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）外周血小板计数<100×109/L发病前有明确的应用能引起CIT的化疗药物史，符合CIT发病的时序排除其他可导致血小板减少症的原因和可能导致CIT非化疗药物，如磺胺类药物等且停药后CIT症状减轻或血小板计数逐渐上升重，新使用该化疗药后血小板减少症又复发根据血液学检查对血小板减少严重程度进行分级。美国国立癌症研究院通用毒性标准（CTCAE-4.03）将血小板减少分级标准制定如下：马军.重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识[J].中华肿瘤杂志,2010,32(12):948-950.中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)[J].中华肿瘤杂志,2014,36(11):876-879.不良事件分级ⅠⅡⅢⅣ血小板计数降低＜LLN#~75000/mm3＜75000~50000/mm3＜50000~25000/mm3＜25000/mm3＜LLN#~75.0×109/L＜75.0~50.0×109/L＜50.0~25.0×109/L＜25.0×109LLN#:lowerlimitofnomal,正常值下限CIT的发生机制机制：化疗导致巨核细胞凋亡不同化疗药物发生CIT的机制各不相同，作用在血小板生成和凋亡的不同环节白消安影响多能干细胞环磷酰胺影响巨核祖细胞硼替佐米通过抑制核因子κB而影响成熟巨核细胞产生血小板ABT-737、依托泊苷可降低抑凋亡蛋白Bcl-x(L)达而加快凋亡血小板凋亡DAVIDJ.KUTER.Oncology(WillistonPark),2015,29(4):282-294.不同肿瘤与CIT2000-2007年美国一项研究43995例62071个化疗周期流行病学调查，不同肿瘤及常用化疗，整体的CIT发生比例为22.36%，卵巢癌和乳腺癌发生CIT的比例分别为17.2%、8.23%。YWuetal.ClinTher.2009;31(Pt2):2416-32瘤种血小板计数Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级所有癌症6.40%4.48%3.54%非小细胞肺癌7.65%6.08%3.98%血液肿瘤6.82%5.44%6.74%卵巢癌8.51%5.30%3.39%乳腺癌4.38%2.59%1.26%头颈癌5.06%1.82%0.98%结直肠癌5.95%2.30%0.67%CIT与的危险因素Y.Hashiguchi,T.Fukuda,T.Ichimura,etal.Chemotherapy-inducedthrombocytopeniaandclinicalbleedinginpatientswithgynecologicmalignancy.EJGO.2014,168-173年龄体能评分（ECOG）骨髓转移既往化疗周期既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨治疗方案（否含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环等化疗药）CIT常导致各种临床问题英国学者AnnaHitron对278个CIT周期进行回顾性观察，其中40个周期（14.3%）出现临床事件，包括：化疗延迟7天以上、化疗减量、出血住院、输注血小板和化疗终止。AnnaHitronetal.JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.CIT的治疗CIT的治疗包括输注血小板、给予促血小板生长药物血小板输注：当患者存在明显的出血症状时，需输注血小板；当患者未出现明显的出血症状，但血小板计数较低存在较大的出血风险，血小板计数≤10×109/L(或者血小板计数≤20×109/L伴发热)时，需预防性输注血小板促血小板生长药物：rhIL-11重组人血小板生成素(rhTPO)TPO受体激动剂罗米司亭（Romiplostim）和艾曲波帕（Ehmmbopag）目前只有rhIL-11和rhTPO被CFDA批准用于CIT的治疗KuterDJ.Managingthrombocytopeniaassociatedwithcancerchemotherapy.Oncology,2015,29(4):282-294.对意大利trigger研究数据进行分析，结果显示输注血小板后的次日清晨，血小板计数＞20×109的仅为40.60%输注血小板并不能有效降低出血风险血小板输注结果当血小板极低时，应该输注血小板的同时加用促血小板血小板生成药物（如：rhIL-11）出血发生率：8.6%3.2%有效无效不用出血发生率：3.2%CIT的有指征治疗注：1、化疗后6-24小时即可以应用，rhIL-11推荐剂量为50μg/kg，皮下注射，每天1次，连用7-14天2、停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L，在下一个周期化疗开始前2天及化疗中不得用药3、对于因血小板减少而非血小板功能缺陷发生显著出血的患者，为获得持续的升血小板效应，可以考虑在血小板输注的同时使用促血小板生成药物《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识》2014年版马军.重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识.中华肿瘤杂志,2010;32(12):948-950.使用rhIL-11和（或）rhTPO输注血小板或输注血小板+rhIL-11和（或）rhTPO是否出血CIT血小板≤10×109/L是否75×109/L≤血小板<100×109/L10×109/L<血小板<75x109/L预防性输注血小板或输注血小板+rhIL-11和（或）rhTPO密切观察血小板及出血情况CIT的二级预防二级预防，secondaryprevention二级预防又称为临床前期预防（或症候前期）对既往已经发生III/IV度血小板减少的人群而言，针对可能导致血小板再次降低、出血风险较高的致病因素，所进行的预防措施二级预防用药以预防化疗后血小板减少或保证化疗能够按照预定进行为目的《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识》2014年版马军.重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识.中华肿瘤杂志,2010;32(12):948-950.CIT的二级预防用药对于既往化疗后发生III/IV度血小板减少、当周期化疗结束后伴有血小板下降趋势患者存在有出血高风险因素：化疗结束后6~24h内开始应用血小板生长因子（rhIL-11和/或rhTPO）患者无出血高风险因素：血小板<75×109/L时开始应用血小板生长因子（rhIL-11和/或rhTPO）至化疗抑制作用消失且血小板计数≥100×109/L时停药。rhIL-11推荐剂量为50μg/kg，皮下注射，每天1次，在下一个周期化疗开始前2天及化疗中不得用药。《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识》2014年版马军.重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识.中华肿瘤杂志,2010;32(12):948-950.肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）概述rhIL-11治疗肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）rhIL-11用药的安全性管理建议白介素-11(IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子：为典型的4-螺旋束型结构IL-11通过与细胞表面特异性受体-配体结合链IL-11Rα结合并连接到信号传导链可溶性糖蛋白130（gp130）上后发挥其生物学作用白细胞介素（IL-11）DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.(2003)375,23–32.NC位点I位点III位点IIrhIL-11在血小板生成过程中的作用重组人IL-11（rhIL-11）促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成，增加单位血小板的产量成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流临床前研究表明，体内应用rhIL-11后发育成熟的巨核细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常rhIL-11不会活化血小板，不会增加血小板的粘附力，不会增加血栓风险SaitohM,etal.Recombinanthumaninterleukin-11improvedcarboplatininducedthrombocytopeniawithoutaffectingantitumoractivetiesinmicebearing.Lewislungcarcinomacells.CancerChemotherPharmacol,2002,49:161-l66.IL-11的多效性作用IL-11除了直接作用于骨髓巨核系祖细胞、巨噬细胞促进血小板的生成，还可以作用于T细胞发挥调节免疫的作用、作用黏膜上皮细胞促进受损黏膜的恢复、刺激肝脏产生急性反应蛋白发挥抗炎作用等。TurnerKJ,etal.Theroleofrecombinantinterleukin11inmegakaryocytopoiesis.StemCells,1996,14(SupplementS1):53–61.指南及共识推荐其他权威推荐：再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识，卫生部血液内科临床路径等。付蓉.再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)[J].中华血液学杂志,2017,38(1):1-5.中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)[J].中华肿瘤杂志,2014,36(11):876-879.rhIL-11和rhTPO在治疗CIT的临床观察中，二者疗效相似rhIL-11停药后药物后续效应仍然存在，药效维持时间较长rhTPO能作用于早期干细胞，rhIL-11作用于较后期的造血干细胞，两种药物增加血小板作用的靶点不同，两者联合可产生协同作用促血小板生成药物的研究现状及进展.国际输血及血液学杂志2008年第31卷第6期杨凯,等.rhTPO和rhIL-11促进老年AML患者化疗后血小板恢复的疗效比较.中华全科医学,2015,13(10):1564-1566.陈坚,等.重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素-11治疗肿瘤患者血小板减少症的疗效比较.实用肿瘤杂志,2010,25(3):318-320.朱宝玲,等.重组人白介素-11在肝硬化脾功能亢进患者中的术前应用.实用医学杂志,2008,24(10):1805-1806.王雪涛.重组人血小板生成素与白细胞介素-11联用治疗化疗后血小板减少症的随机对照研究.中华肿瘤防治杂志,2008,15(14):1119-1120.IL-11和TPO作用机制对比rhIL-11用药方案：对于PLT＜50×109/L的患者，给予rhIL-1125μg·kg-1·d-1皮下注射停药指正：PLT＞100×109/L在原血小板计数基础上增加≥50×109/L连续用药共计10天研究终点：观察2组患者血小板升至正常水平所需时间及不良反应重组人白介素-11治疗妇科恶性肿瘤化疗所致血小板减少的疗效和安全性王志美，陈菁。重组人白介素-11治疗妇科恶性肿瘤化疗所致血小板减少的疗效和安全性.中国医学装备,2014年8月第11卷,43名妇科恶性肿瘤Ⅲ度及以上血小板减少rhIL-11治疗n=22随机分组对症处理n=21重组人白介素-11治疗妇科恶性肿瘤化疗所致血小板减少的疗效和安全性王志美，陈菁。重组人白介素-11治疗妇科恶性肿瘤化疗所致血小板减少的疗效和安全性.中国医学装备,2014年8月第11卷,项目治疗组对照组例数2221肿瘤类型宫颈癌22例，子宫内膜癌9例，卵巢癌12例化疗方案紫杉醇+卡铂，紫杉醇+奈达铂，紫杉醇+顺铂其他32-57岁，无明显心脑肺肝肾功能障碍，KPS≥60分，预计生存率≥3个月，，排除妊娠期、哺乳期，排除血液系统疾病，无活动性出血，无严重或未控制的内科疾患，化疗前WBC≥450×109/L，PLT≥100×109/LrhIL-11能有效的升高血小板，减少出血风险。重组人白介素-11主要不良反应为发热、骨痛，腹泻发生较少。以上症状在对症处理或停药后均可自行缓解。重组人白介素-11治疗妇科恶性肿瘤化疗所致血小板减少的疗效和安全性王志美，陈菁。重组人白介素-11治疗妇科恶性肿瘤化疗所致血小板减少的疗效和安全性.中国医学装备,2014年8月第11卷,组别例数化疗前PLT水平（X109）化疗后PLT最低值（X109）PLT＜50X109/L持续时间（d）血小板恢复正常水平时间（d）治疗组22149.3±10.934.6±12.35.7±3.37.1±2.8对照组21152.7±11.538.9±10.97.8±3.29.2±3.1P值0.3250.2320.0400.025不良反应发生例数不良反应发生例数不良反应发生例数发热5（11.6）皮疹2（4.7）腹泻1（2.3）骨痛3（7.0）水肿2（4.7）合计13(30.2)肿瘤类型：肺癌12例，乳腺癌10例，胃癌6例，其他恶性肿瘤4例rhIL-11用药方案：化疗结束后24h，皮下注射rhIL-11，25μg·kg-1·d-1连续7-14天，或至PLT＞100×109/L研究终点：化疗后PLT数值变化，化疗后PLT下降最低值，PLT＜50×109/L的患者数与恢复至正常（PLT＞100×109/L）所需时间，PLT悬液输注的例数和次数，用药后出现的不良反应。重组人白介素-11治疗化疗所致血小板减少的临床观察雷炜，梁军，等。重组人白介素-11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中国肿瘤杂志,2006年7月第28卷第7期,32例恶性肿瘤Ⅲ度及以上血小板减少第1个周期，单用化疗（对照组）自身对照第2个周期，化疗后注射rhIL-11（治疗组）重组人白介素-11治疗化疗所致血小板减少的临床观察雷炜，梁军，等。重组人白介素-11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中国肿瘤杂志,2006年7月第28卷第7期,化疗前，治疗组和对照组PLT计数差异无统计学意义，而化疗后3、7、11、15、19、23天PLT均有一定差异，两组PLT最低值分别为（75.7±31.7）和（34.2±28.5）×109/L，两组差异有统计学意义（P＜0.01）。rhIL-11能有效升高血小板，减少出血风险。组别例数化疗前化疗后时间（d)3711151923对照组32168.4±52.5101.3±69.475.4±44.634.2±28.568.4±33.088.3±56.8107.8±67.3治疗组32179.8±72.5134.5±40.6109.6±3475.7±31.7106.5±25123.7±73135.3±43.5重组人白介素-11治疗化疗所致血小板减少的临床观察Ⅰ度不良反应主要表现为乏力、注射部位疼痛、头痛、关节肌肉疼痛、水肿、心悸、发热等，发生率为3.1%-34.4%。Ⅱ度不良反应包括乏力、心悸等，发生率＜10%。Ⅲ度不良反应多为乏力、关节肌肉酸痛、头痛，发生率＜5%。Ⅰ、Ⅱ度不良反应无需处理，均可自行缓解；Ⅲ度不良反应经药物处理后均可自行缓解。雷炜，梁军，等。重组人白介素-11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中国肿瘤杂志,2006年7月第28卷第7期,不良反应Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度乏力11（34.4）3（9.4）1（3.1）注射部位疼痛8（25.0）0（0.0）0（0.0）关节肌肉疼痛7（21.9）1（3.1）1（3.1）水肿6（18.8）1（3.1）0（0.0）头痛8（25.0）0（0.0）1（3.1）心悸5（15.6）2（6.3）0（0.0）发热1（3.1）0（0.0）0（0.0）肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）概述rhIL-11治疗肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）rhIL-11用药的安全性管理建议特别关注的不良反应目录特别关注的不良反应-水肿发生情况应用rhIL-11后水肿的发生率约为8%，动物试验提示：rhIL-11引起的水肿可能是由于rhIL-11促进RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）分泌醛固酮，引起水钠潴留，而人体试验中未得到相似的结果[1]，因此rhIL-11与水肿的具体机制仍需临床进一步探索。防治建议rhIL-11用药过程中需每日监测患者体重或液体出入量，不建议常规应用利尿剂。如在开始治疗3天内体重增加2kg以上，提示已存在水钠潴留，即隐性水肿，此时可给予保钾排钠利尿剂进行治疗，并监测电解质平衡。rhIL-11主要通过肾脏排泄。严重肾功能受损患者，肌酐清除率（CLcr）<30mL/min者需减少剂量至25μg/kg[2]。1、DykstraKH,etal.Mechanismandameliorationofrecombinanthumaninterleukin-11(rhIL-11)-inducedanemiainhealthysubjects.JClinPharmacol.2000Aug;40(8):880-888.2、马军.重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识[J].中华肿瘤杂志,2010,32(12):948-950.特别关注的不良反应-心房颤动发生情况基础研究表明，rhIL-11并不影响心肌细胞动作电位和离子流的变化[1]。既往发表的3个随机对照研究结果表明[2-4]：发生房性心律失常者，rhIL-11不同剂量组间以及与对照组间未见明显差异，部分患者存在主动脉狭窄或房性心律失常史。基于目前的研究结果，rhIL-11与房性心律失常的直接相关性尚缺乏相应的临床和基础研究证据，可能机制仍需进一步探索。1、SartianiL,DePP,LonardoG,etal.JCardiovascPharmacol.2002,39(3):425-434.2、TeplerI,EliasL,HusseinM,etal.Blood,1996,87(9):3607-3614.3、IsaacsC,RobertNJ,BaileyFA,etal.JClinOncol.1997,15(11):3368-3377.4、UsukiK,UrabeA,IkedaY,etal.IntJHematol,2007,85(1):59-69.特别关注的不良反应-心房颤动防治建议对于老年患者或合并应用蒽环类药物等患者，应用rhIL-11之前须行心电图检查[1-2]，用药后密切监测心电图，存在高风险因素患者可酌情减少剂量至25μg/kg。如发现新发心房颤动或用药过程中突发胸闷、心慌、气促等症状应及时停药。当患者应用高风险致吐化疗方案时建议监测电解质水平，出现低钾、低镁时应及时补充。当患者存在充血性心力衰竭（CHF）、房性心律失常史时，应用rhIL-11前需权衡患者的获益与潜在风险[3-4]，如须用药建议肿瘤心脏病专科医师评估病情，并与肿瘤科医生协商共同制定防治方案。欧洲心脏病学学会（ESC）最新指南[1]指出心房颤动的治疗目标为：寻找和纠正诱因及病因、控制心室率、恢复窦性心律及预防血栓栓塞并发症。总之，rhIL-11在心脏方面的不良反应主要为1-2级且可防可控，不良反应可逆，一般不会引起患者心功能不全情况的发生，也不会导致心脏器质性病变[5-7]，不影响下次化疗时间，患者可耐受[3]。1、ZamoranoJL,LancellottiP,RodriguezMD,etal.EurHeartJ,2016,37(36):2768-2801.2、苗文春,蒋志相,董晓燕,等.实用药物与临床,2014,17(7):849-852.3、马军.中华肿瘤杂志,2010,32(12):948-950.4、NdSJ.Oncology,2000,14(8):41-47.5、KimuraR,MaedaM,AritaA,etal.Cytokine,2007,38(2):107-115.6、ObanaM,MaedaM,TakedaK,etal.Circulation,2010,121(5):684-691.7、NakagawaM,OwadaY,IzumiY,etal.Heart&Vessels,2016,31(9):1-5.结语一系列临床研究，采用rhIL-11治疗血小板减少，疗效确切本共识对于如何合理、安全有效地应用rhIL-11提出了意见和建议，提供给临床医师作为用药参考由于肿瘤临床发展迅速，还需进一步探索rhIL-11的最佳给药方法、剂量强度、用药终点、不良反应类型和程度以及有关防治措施等，以完善用药细节和注意事项，我们将据此对本共识及时进行更新和补充谢谢聆听Thanksforyourattention