抗精神病新药阿立哌唑(2003)

上海精神医学2003年第15卷第5期 ·307· ·综 述 · 抗精神病新药阿立呱哩 黄文武 姜德国 人类在探索抗精神病药物的历史上从未停止过前进的 脚步，传统抗精神病药是在偶然情况下被发现的，在保留其 作用机制的基础上，非典型抗精神病药物增加或减少了某些 作用，使之疗效更全面、安全性更高。最新由Bristol-Myers施 贵宝及日本Otsuka公司研发的新型抗精神病药阿立呱哩 ( Aripiprazole)于2002年通过了美国FDA审查，被誉之为“第 三代抗精神病药”、“多巴胺系统稳定剂”。本文复习了近年 来Medline上的有关文献资料，在此对该药作一综合报道。 1 药代动力学 Aripiprazole的商品名为Abilify，中文译名为阿立呱哇， 化学名为:7-(4(4-2,3一二氯苯基)-1-呱嗓基)一氧化丁基一3,4- 二氢-2(1H)-9痊(7-[ 4 [ 4-(2，3-dichlorophenyl)一1-piperazi- nyl]-butoxy卜3, 4-dihyd。一(1H卜quinolinone ) }''。在人体， Aripiprazole口服生物利用度为87%，食物对之无影响。口服 3一5小时后达到血浆峰值浓度。其母药半衰期为75小时， 主要代谢产物脱氢一aripiprazole的半衰期为94小时。 Aripiprazole的代谢主要有3种形式:脱氢作用、脱烷作用和经 基化作用。通过肝酶CYP2D6, CYP3A4灭活。在体外试验 中，脱氢、经基化作用的主要依赖CYP3 A4和CYP2 D6催化， 而脱烷作用由CYP3A4催化。单次口服后25%的[14C」标 记Aripiprazole从尿液泄，55%从粪便排泄。静脉注射后稳态 容积分布为4.9 IJkg。在治疗血浓度时，Aripiprazole及其主 要代谢产物的蛋白结合率为99%，其中主要为白蛋白。可以 通过血脑屏障，并与剂量相关。 2 药理作用 与已上市的经典、非经典抗精神病药不同，Aripiprazole 是D2受体部分(partial)激动剂、D1受体激动剂〔’〕。对于D2 受体它既是突触前自身受体激动剂又是突触后受体拮抗剂， 其自身受体激动作用现在能倒转大鼠脑内GBL诱导的多 巴胺合成(ED50 = 5. 1 Wmol/kg, po )，而突触后拮抗作用则 能抑制阿朴吗啡诱导的僵住行为(ED50 = 0. 6 p,moVkg, Po) [31。在动物实验中Aripiprazol。不引起刻板行为，在中脑 边缘系统通路上具典型的拮抗D2受体的作用，在中脑皮质 却有独特的D2受体部分激动作用[11，在覆盖区可同时对D2 神经元起激动和拮抗作用，能抑制黑质一纹状体通路上多巴 胺能传递[a] o Aripiprazole与D2L,D2S受体的亲和力比与 作者单位:325005 浙江省温州市精神病院心身科 D3,D4受体高，对D2L受体有双向(拮抗又激动)作用:’〕。 一项对小鼠垂体D2受体仁3H〕螺呱隆结合测定和针对D2L, D2S受体亚型mRNA及催乳素mRNA水平的定量核糖核酸 保护测定(quantitative ribonuclease protection assay)研究发 现:氟呱陡醇2 mg/kg增加28%的【3H]螺呱隆结合率，使 D2L,D2S受体mRNA水平分别升高41%和38%，催乳素 mRNA水平增加26% ; Aripiprazole 24 mg/kg则减少[3H]螺 呱隆结合率24%，使D2L,D2S受体mRNA水平各减少23%， 对催乳素mRNA水平无影响;舒必利100 m岁崛时增加 D2L,D2S受体mRNA水平分别达59%和62%;而氯氮平25 mg/kg不引起任何作用。Aripiprazole对垂体D2受体持续的 抑制作用是其临床上极少出现高催乳素血症的基础i 6] Aripiprazole对人类5-HT26、多巴胺D2L,D3受体有很高 的亲和力，对5-HTI a,5HT-2a,5HT7受体也有较高的样和力 (5一30 nm )，对肾上腺素能al、组胺1受体也有一定的亲和 力，对5-HTl d ,5-HT2c、肾上腺素能al b,(x2a,a2b,a2c,a1, R2、组胺3受体的亲和力较低(30一200 nm) a Aripiprazole在人类D2受体克隆株上的功能表现(如激 动、部分激动、拮抗)具有特殊的细胞类型选择性，这种“功能 性选择(functionally selective)”机制提示它在人体能功能性 地有选择地激动多巴胺D2受体，并与D3受体，以及有选择 性地与其他生物胺尤其是5-HTI a,5-HT2a受体产生相互作 用}'1o Jordan S,Goodnick PJ等也发现它具有较强的5 HT-2a 受体拮抗作用，与齐呱西酮一样对5-HTl a受体有部分激动 作用，但与HI, MI,aI受体的亲和力非常低[S-9]0 Aripiprazole还是第一个被称为“多巴胺系统稳定剂”的 药物。大脑正常的多巴胺能神经传递的稳定是靠平衡刺激 多巴胺(DA)突触前、突触后受体实现的。突触前DA受体 受刺激时突触后特殊位点的DA释放就被关闭了，这样可以 使部分脑组织中DA浓度过高或活动过度得到控制，而其他 部位的 DA则被允许正常活动。多巴胺系统稳定剂 ( DSSs) E'0〕的概念就是指它能在DA能神经传递水平太低时 保持或增进神经传递，在太高时降低传递功能。这类药又被 称为Goldilock抗精神病药，即它对DA受体的刺激和阻断作 用恰到好处，不会太过也不会太弱，就象Goldilock的汤“太 烫”“太冰”一样。在治疗精神病时，它能:下调亢进DA活 动，改善阳性症状;上调低兴奋状态的DA神经元，改善阴性 症状和认知功能;同时维持正常的DA生理功能，不影响运 动功能和催乳素水平。 ·308· 3 疗效 一项414例随机双盲对照治疗精神分裂症和分裂情感 性精神病研究，结果Aripiprazole与氟呱陡醇均能显著改善 PANSS量表总分和阳性症状分，Aripiprazole 15 mg/d与氟AIR 咙醇10 m岁d能显著改善PANSS量表阴性症状分，但只有 Aripiprazole在EPS发生率、体重和催乳素水平变化、QTe改 变方面能与安慰剂相当〔"} o McGavin JK等研究发现 Aripiprazole 15一30 mg/d与氟RE Q醇10 mg/d、利培酮6 mg/ d的疗效相似，但在持续疗效方面和对衰退、抑郁病人时疗效 高于氟呱呢醇，在改善阴性症状方面较利培酮起效快，EPS 发生率与利培酮、安慰剂相似，不影响病人的糖耐量[’2」。另 一项多中心研究将慢性稳定期、目前在应用其他口服抗精神 病药的精神分裂症病人转为Aripiprazole治疗。共三种: A马上停用原药物，改用Aripiprazole 30 mg/d; B 2周内渐停 原药，Aripiprazole 30 mgdo C渐停原药，Aripiprazole剂量在2 周内渐加至30 mg/d。结果三组均能安全转为单用Aripi- prazole治疗，精神症状得到进一步的改善〔”]。 Aripiprazole 10一15 m群d可以治疗注意缺陷/多动障碍， 但更高的剂量疗效并不更好。 4 安全性 临床应用结果表明Aripiprazole有很高的安全性和耐受 性。一项PET研究发现Aripiprazole在D2受体占有率超过 90%时也不会引起EPS[ 141。早期试验还发现在持续治疗精 神病人时能显著降低催乳素水平，从即时到长期的临床试验 均未发现QTc延长。一项4一6周多中心双盲随机对照研 究，结果表明:Aripiprazole组(简称A组，n =932,2一30 mg/ d)与安慰剂组(n =416)的副反应发生率相似，氟nT 0醇组 (n=201)静坐不能、EPS,嗜睡的发生率显著高于前者;A组 的静坐不能与剂量无显著相关;与安慰剂组比较，A组不自 主运动量表(AIMS)评分下降更显著(P--O. 01);A组有小幅 度的体重改变(十0. 71 kg)，与氟呱陡醇组(+ 0. 56 kg)比差 异无显著性。另外A组未见有QTc延长和血清泌乳素增 高151。 合用卡马西平、CYP2D6抑制剂帕罗西汀、氟西汀、奎尼 丁可使Aripiprazole疗效、血药浓度和药物毒性增加，而红霉 素、酮康哇、抽汁可使其浓度下降。法莫替丁、丙戊酸盐和铿 盐不影响其药代动力学。 Aripiprazole在65岁以上老年人的药代动力学尚未更好 研究。 曾有报道的较常见(> 10%)的药物副反应有:焦虑、头 痛、失眠、头晕、思睡、恶心呕吐、尿失禁、颈硬、抽筋;偶见 (1%一10%)的有:静坐不能、便秘、皮疹、咳嗽、鼻塞;少见 (<1%)的有:震颤、发热、骨痛、肌痛、视物模糊。 5 结论 Aripiprazole是第一个多巴胺系统稳定剂(也有称多巴 胺一5经色胺系统稳定剂)，它对精神分裂症阳性、阴性症状和 抑郁、焦虑、认知功能都有明显的疗效，而安全性更高，其独 特的药理学特性将引导精神科领域一番新的探索。 参 考 文 献 1 Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo Y, et al. 7一(4-[ 4-(2 , 3-Dichloro- phenyl)-1-piperazinyl〕butyloxy ) -3，4-dihydro-2(1 H ) -quinolinone (OPC-14597)，a new putative antipsychotic drug with both presynap- tic dopamine autoreceptor agonistic activity and postsynaptic D2 recep- tor antagonistic activity. J Pharmacol Exp Ther, 1995 Jul, 274( 1): 329一336 2 Fleishhacker WW. New developments in the pharmacotherapy of schizophrenia. J Neural transm Suppl, 2003，105一117 3 Oshiro Y, Sato S, Kurahashi N, et al. Novel antipsychotic agents with dopamine autoreceptor agonist properties; synthesis and pharma- cology of 7一[4-( 4-phenyl-l-piperazinyl)butoxy」-3，4-dihydro-2 (1H)-quinolinone derivatives. J Med Chem, 1998 Feb, 41:658- 667 4 Matsubayashi H, Amano T, Sass M. Inhibition by aripiprazole of do- pamine匆c inputs to striatal neurons from substantia nigra. Psycho- pharmacolgy (Berl)，1999 Sep,146(2):139一143 5 Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with dopamine and serotonin receptor subtypes. Neuropschopharmacolgy, 1999 Jun, 20(6):612 -627 6 Inoue A, Seto M, Sugita S, et al. differential effects on D2 dopamine receptor and prolactin gene expression by haloperidol and aripiprazole in the rat ptiuitary. Brain Res Mol Brain Res, 1998 apr, 55:285- 292 7 Shapiro DA, Renock S, Arrington E, et al. Aripiprazole, a novel a- typical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacology, 2003 May 8 Jordan S, Koprivica V, Chen R, et al. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT (1 A) receptor. Eur J Pharmacol, 2002 Apr26, 441(3):137一140 9 Goodnick PJ, Jerry JM. aripiprazole; profile on efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother, 2002 Dee, 3 (12):1773一1781 10 Stahl SM. dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 1，“Goldilocks" actions at dopa- mine receptors. J Clin Psychiatry, 2001 Nov, 62( 11):841一842 11 Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety of aripi- prazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry, 2002 Sep, 63 ( 9 ): 763-771 12 McGavin JK, Goa KL. Aripiprazole. CNS Drugs, 2002，16(11): 779一786; discussion 787一788 13 Casey DE, Carson WH, Saha AR, et al. Swithing patients to aripi- prazole from other antipsychotic agents; a multicenter randomized study. Psychopharmacology(Berl )，2003 Apr, 166:391一399 14 Yokoi F, Grunder G, Biziere K, et al. Dopamine D2 and D3 recep- tor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole(OPC 14597):a study using positron emission tomo- graphy and [I 1 C」raclopride. Neuropsychopharmacolog, 2002 Aug, 27(2):248一259 15 Marder SR, McQuade RD, Stock E, et al. Aripiprazole in the treat- ment of schiozphrenia; safety and tolerability in short-term, placebo- controlled trials. Schizophr Res, 2003 Jun, 61:123一136