药物性肝损伤指南2015

药物性肝损伤重症医学科2018年8月背景content定义2014ACG针对特异质型DILI2015中国DILI指南Drug-InducedLiverInjuryGuidelinesReleasedbyACG.Medscape,June18,2014.药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药TCM、天然药NM、保健品HP、膳食补充剂DS及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。TCM：我国中医等传统民族医药学理论NM：现代医药理论和技术病因涉及药物：1000余种年发病率：2002年法国13.9/10万，2013年冰岛19.1/10万2015中国急性DILI约占ALI住院20%，TCM46.9%占ADR比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上AHF病因：10%-25%（美国50%）不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一ACGClinicalGuideline2014DrugDiscovToday.2010.14.162-167VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006:354:731-739Abstractsofthe27thAnnualConferenceofAPASL,March14–18,2018,NewDelhi,India.O-DILI-06.病因ACGClinicalGuideline2014阿莫西林克拉维酸异烟肼复方磺胺甲噁唑氟喹诺酮类大环类酯类呋喃妥因米诺环素抗癫痫药苯妥英钠卡马西平拉莫三嗪丙戊酸钠镇痛药60%以上病因ACGClinicalGuideline2014免疫调节剂草药和膳食补充剂促蛋白合成类固醇吡啶生物碱甲氨蝶呤别嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉药柳氮磺胺吡啶质子泵抑制剂硫唑嘌呤病因TCM所致DILI以中成药常见单用药以雷公藤及土三七多见抗肿瘤药物以化疗联用药多见两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6危因耐受性、适应性、易感性机制消化系统：门静脉高压、HE、肝肾综合征神经系统：ICP升高/脑水肿、HE心血管/肾脏：AKI呼吸系统：ARF骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.分类——病理临床分型：R＝（ALT/ALTULN）/（ALP/ALPULN）肝细胞损伤型：R≥5胆汁淤积型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊类型：肝窦阻塞综合征eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：ALT=600IU/LALTULN=40IU/LALP=150IU/LALPULN=100IU/L临床类型：？R=（600/40）/(150/100)=10→肝细胞损伤型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2014.分类——病理分类——病程急性：病程＜6月慢性：病程≥6月肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血异常）未恢复至发病前水平演变：15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化ACGClinicalGuideline2014.content诊断：因果判定Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI诊断：因果判定Hepatology.2010.51(6):2117-26.因果关系评估诊断诊断流程ACGClinicalGuideline2014DILI严重程度分级2008美国FDASeniorMD提出的急性DILI严重程度分级DILI严重程度分级2009美国药物性肝损伤网(DILINetwork)DILI严重程度分级2015中国DILI分级GILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级DILI诊断要素ACGClinicalGuideline2014最少组成部分评价年龄尤其是与年龄相关疾病（如HEV）性别尤其是与性别相关疾病（如PBC） 种族尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）药物或HDS的相关伴随疾病特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症再激发是否出现如果再激发，再激发的时间其他药物使用史可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物）其他肝脏疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌饮酒史过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）暴露时间（潜伏期）药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数症状/体征是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹）体格检查发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征药物和HDS产品尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表实验室检查结果首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数病毒性肝炎血清学检查Anti-HAVIgM，HBsAg、anti-HBcIgM，anti-HCV，HCVRNA自身免疫性肝炎血清学检查ANA,抗平滑肌抗体，IgG影像学检查超声±多普勒，CT，orMRI±MRCP病理（若有）活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系洗脱（去激活）时间肝生化随访临床预后痊愈、移植、死亡及其时间DILI诊断相关建议建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者应采用标准血清学方法，并检测HCVRNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低）不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定；但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测（强/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低）若有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征（强/低）ACGClinicalGuideline2014DILI诊断相关建议建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强/低）腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低）内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很低）ACGClinicalGuideline2014DILI诊断相关建议建议3：关于肝活检的时机怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低）停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像（强/很低）停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后30-60天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低）可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低）持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时（条件性/很低）ACGClinicalGuideline2014contentDILI治疗NewsomePN,etal.Guidelinesonthemanagementofabnormalliverbloodtests.Gut.PublishedOnlineFirst.November9,2017.DILI治疗：针对病因停用可疑药物——国际严重不良反应协会（iSAEC）2011ALT≥5ULN；ALP≥2ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3ULN且TBil≥2ULN。停用可疑药物——FDA2013年药物临床试验中DILI的停药原则ALT或AST＞8ULNALT或AST＞5ULN，持续2周ALT或AST＞3ULN，且总胆红素＞2ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞>5%ACGClinicalGuideline2014DILI治疗：针对机制固有型：促排出：洗胃、导泻、血液净化解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代谢特异质型：促排出：血液净化解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特异质型：抗免疫：糖皮质激素ACGClinicalGuideline2014;AASLDClinicalGuideline2011.DILI治疗：针对机制多烯磷脂酰胆碱NAC、还原型谷胱甘肽（GSH）、硫普罗宁、水飞蓟素、五味子甘草甜素类、糖皮质激素茵栀黄、门冬氨酸钾镁熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸联苯双指及衍生物DILI治疗：其他肝衰竭人工肝：解毒/合成/平衡肝移植防治并发症对症支持治疗保持水电解质酸碱平衡保持肠道微生态平衡适度营养维护重要器官功能DILI治疗相关建议建议4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时转移酶显著升高者（如＞5ULN，符合Hy’s法则或有黄疸）（强/低）建议5：对疑似DILI患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强/低）建议6：对IDILI，无论是否伴ALF，尚无确定的治疗药物。但对伴有早期ALF的成人患者，可考虑应用NAC，其安全性良好，一些证据显示对伴有早期肝昏迷的患者有效（条件性/低）建议7：不建议NAC用于儿童严重DILI患者（强/低）ACGClinicalGuideline2014NO！ACGClinicalGuideline2014DILI与草药和膳食补充剂（herbalanddietarysupplements,HDS）HDS所致DILI：所占比例：国外16%-20%；国内20%-50%（住院患者）涉及药品：健美保健品（常含有促蛋白合成类固醇成分）减肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分）中草药及自然植物（吡咯烷生物碱、土三七或何首乌等）特别问题：组成复杂，有害成分难确定非处方药，上市前无严格安全评估，滥用明显健康教育：中草药无毒、无害？与HDS相关的建议建议8：应鼓励患者告知医生HDS应用史，同时提醒患者膳食补充剂并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验（强/低）建议9：对疑似HDS引起的肝损伤，可采用与DILI相同的方法进行诊断，即必须通过详细的病史采集及合适的实验室检查和肝胆影像检查除外其他原因引起的肝损伤。如果排除了其他病因，且近期有应用HDS史，则有助于做出HDS引起肝损伤的诊断（强/低）建议10：疑似HDS肝损伤时，应停用所有HDS，并监测肝损恢复情况（强/低）ACGClinicalGuideline2014ACGClinicalGuideline2014DILI与慢性肝病（CLD）鉴别困难：CLD急性发作与CLD伴急性DILICLD与慢性DILIHIV/AIDS经HAART后，免疫重建肝损伤与抗病毒药物肝损伤鉴别方法：综合分析药物暴露史、潜伏期、临床特征、生化及组织学、停药后恢复情况CLD伴DILI，病情可能比单纯DILI或单纯CLD更重?慢性HBV感染者抗结核治疗：YES肝炎病毒、HIV合并感染者应用HAART治疗：YES脂肪性肝病患者应用他汀类药物：NO与CLD相关的建议建议11：CLD患者DILI的诊断，要高度怀疑并排除常见引起急性肝损伤的病因，包括基础肝病的发作（强/低）建议12：CLD患者若需应用具有潜在肝损伤药物，应对每例患者充分权衡风险和收益（强/低）建议13：CLD患者接受具有潜在肝损伤药物时，尚无特别肝脏生化试验监测方案可推荐。应建议患者及时任何新发症状，如巩膜黄染、腹部不适/腹痛、恶心/呕吐、瘙痒及尿黄等。此外，应每4-6周监测肝脏生化检测，特别是在应用潜在肝损伤药物的最初6个月内（强/很低）ACGClinicalGuideline2014DILI的预防对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防。上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。用药期间定期进行肝脏生化学检测。加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。DILI预后一般预后良好约10%发展至ALF/SALF，其中40%需肝移植，最终42%死亡Hy’sLaw（10%规则）DILI为肝细胞损伤型ALT或AST≥3ULN且TB>2ULN病死率达10%以上（10%-50%）ACGClinicalGuideline2014PharmacoepidemiolDrugSaf.2006.15(4):241-3.HymanZimmerman1917-1999了解更多http://www.livertox.nih.gov/http://www.hepatox.org/展望DILI大数据库的构建、完善和合理应用。开展更多术语定义明确、诊断标准统一、、具有良好可比性的大规模、多中心、前瞻性、随机对照和合理干预的临床研究，推进对DILI病因、自然史、临床表型、治疗及预后的深入理解应用基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等“组学（-omics）”技术评估DILI发病前后及个体之间相关遗传学、免疫学、分子生物学及生物化学事件的变化，对海量信息进行科学的统计处理，探讨DILI信号转导及调控模式的特异性上游事件和非特异性下游事件的发生条件及其内在关联，推动对DILI发病机制的深入研究，并从中筛选具有良好敏感性和特异性的“DILI易感性BM”和“DILI特异性BM”，以便早期识别对特定药物的潜在易感者、适应者和耐受者，提高对DILI进行预测、预警、预防和诊断、评估及预后判断的准确性。不同病因所致肝损伤的共性和个性问题。基于新的诊断标志物研发新的DILI诊断量表或评估系统，突破目前方法的局限性。研发更适合中国人群的DILI生化学诊断标准，优化发生DILI后的停药标准。研发更为有效的DILI治疗药物和治疗模式。contentFDAlimitsacetaminopheninprescriptioncombinationproducts;requireslivertoxicitywarnings FDA.2011.01.13case119岁，男性，5h前，家人发现患者意识不清，呼之不应，无抽搐，无口吐白沫，无二便失禁。随即发现患者吃了10盒「白加黑」及「地芬尼」，送至急诊。BP90/46mmHg，P140bpm，T36.5℃，多巴胺升压，清水洗胃血毒物鉴定acetyl-p-aminophenol1935mg/L（中毒量大于120mg/L）麻黄碱221mg/L（中毒量50mg/L）地芬尼27mg/L（中毒15mg/L）苯海拉明阳性无论什么时候来医院都要洗胃；大量补液，利尿，尽早血液净化（包括血浆置换）；常规护肝，护胃和营养支持；特效解毒剂：NAC；预防性使用抗生素；评估神志和ICU，对症处理；动态监测血的相关指标。流行病学从3种不同观测系统中得到的综合数据显示在1991-1998年间，APAP过量引起的医疗事故约有56000急诊、26000例住院以及458例死亡。1998至2003年，48%(131/275)的APAP相关的ALF都是因为意外用药过量而引发。一项综合了美国22家专业医疗中心的研究显示，1998年到2003年期间由APAP引起的急性肝衰竭是该病的首要原因。研究还发现非有意的用药过量的比例很高患者大多是误用了过多的药物。2007年CDC报告的统计数据显示，美国约有1600例ALF病例，APAP是最常见的病理原因：一旦发生ALF，死亡率约28%，1/3患者需肝移植。在7个欧洲国家中，APAP服药过量所致的需要进行肝移植的ALF占所有病例的20%。APAP是导致急性药物过量相关性肝移植的独有原因。Acetaminophen-LinkedLiverFailureVariesWidelyinEurope,Medscape,2015.APAPPK/PD，吃多少会中毒？美国胃肠病协会临床指南:特异质性药物性肝损伤的推荐意见[J].中国肝脏病杂志(电子版),2015(1):123-124.异源性肝功能增强不佳，肝脏区域由于急性脂肪替代导致的衰减较低，走形通过韧带撕裂（箭头）重新通过骶管静脉。APAPPK/PD，吃多少会中毒？APAP肝损伤，具有剂量依赖性。APAP肝坏死剂量阈值约250mg/kg，≥12g/24h，80%严重ALI甚至死亡。FDA2011:感冒药APAP≤325mg/单剂。危险因素：长期饮酒（≥18标准杯，250mg/dL会使CYP2E1的生成和活性增加至2倍）、营养不良、失代偿性肝硬化、企图自杀苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平或异烟肼、利福平、SMZ、阿片、齐多夫、圣约翰草、大蒜和石蚕属植物、烟草等影响肝脏CYP2E1酶系，吸烟是APAP中毒死亡的独立危险因素磷酸盐水平较低似乎与APAP过量后临床结局更好有关。基因多态性，高龄，女性美国胃肠病协会临床指南:特异质性药物性肝损伤的推荐意见[J].中国肝脏病杂志(电子版),2015(1):123-124.It’sFluSeason:WhenYouHaveHepatitisB,TooMuchTylenolCanDamageYourLiver.HepBBlog.2017.Acetaminophen-inducedacuteliverinjury,acuteliverfailureoccursmoreinwomen.Healio.2016.May23. APAP生化毒性，还能救吗？70%90%90%5%5%+PrAPAP中毒，还能救吗？与大多数其他病因所致肝炎不同，APAP引起的肝炎起病急、进展迅速，特征为血浆ALT>3000U/L，且PT/INR升高。但很少血清TBIL显著升高>10μg/mLAPAP中毒的初始临床表现通常较轻且没有特异性，不能可靠地预测随后的肝毒性。一旦怀疑药物过量，测定血清浓度。血清治疗浓度范围为10-20μg/mL（65-130μmol/L）。根据改良版Rumack-Matthew列线图来评估测定的浓度，以决定是否需要NAC治疗。 酗酒者慢性APAP中毒AST>3000U/L，AST/ALT比值＞2，且伴有低血容量、黄疸、凝血病、低血糖，50%患者AKF。美国胃肠病协会临床指南:特异质性药物性肝损伤的推荐意见[J].中国肝脏病杂志(电子版),2015(1):123-124.APAP中毒，还能救吗？APAP中毒解救的关键在于：早期应确定服用剂量和测定血清浓度，晚期应进行肝损伤相关的实验室检查 美国胃肠病协会临床指南:特异质性药物性肝损伤的推荐意见[J].中国肝脏病杂志(电子版),2015(1):123-124.APAP中毒，还能救吗？Rumack-Matthews列线图ALI/死亡：60%/5%；90%/24%修订：4h浓度150mg/L(990μmol/L)单剂急性APAP：25%的安全范围美国胃肠病协会临床指南:特异质性药物性肝损伤的推荐意见[J].中国肝脏病杂志(电子版),2015(1):123-124.NAC25%APAP中毒，还能救吗？MedicalJournalofAustralia,2015,203(8):320.APAP中毒，还能救吗？N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）适应症：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD,ACG）儿童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：非变态反应性全身性过敏反应（non-allergicanaphylacticreaction,NAAR）10%～20%：皮疹、低血压、气管痉挛，死亡IV20h：首剂200mg/kgD5W500ml4h（50mg/kg/hr）最后100mg/kgD5W500ml8h*2（6.25mg/kg/hr）PO72h：首剂140mg/kg，维持70mg/kgq4h×17次ACGClinicalGuideline2014;AASLDClinicalGuideline2011;APAP中毒，还能救吗？已知给药时间重复给药中毒MedicalJournalofAustralia,2015,203(8):320.APAP中毒，还能救吗？作用机制：直接抗氧化：含亲核的-SH间接抗氧化：在细胞内脱去乙酰基形成L-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸输注GSH难以进入细胞内，主要在细胞外抗氧化！APAP中毒，还能救吗？唯一被权威学术机构ATS,ERS,CRA,NHLBI等共同推荐的常规抗氧化药物APAP中毒，还能救吗？NAC必须在中毒早期谷丙转氨酶大量产生之前使用，12小时内给药疗效满意，超过24小时则疗效较差。APAP说明书推荐：一旦发生中毒应及时洗胃或催吐开始140mg/kgNAC口服，然后给予70mg/kg，Q4h*17次病情严重时可将药物溶于200ml5%葡萄糖溶液中静滴。不得同时给予活性炭，因其可影响NAC的吸收，同时应给予血液透析等。《澳大利亚对乙酰氨基酚中毒管理指南》推荐当谷丙转氨酶<50U/L、对乙酰氨基酚血清浓度低于20mg/L时可停止NAC解救治疗。综上所述，当需使用含APAP感冒制剂时，应仔细阅读说明书，避免同时使用≥2种含APAP感冒药；酒精中毒肝病或病毒性肝炎患者应谨慎使用APAP；一旦发生APAP中毒应尽早使用NAC治疗。MedicalJournalofAustralia,2015,203(8):320.contentALF定义及临床特征▲ 严重急性肝损伤(ALI)的定义，通常指在临床脑病之前出现肝损伤标志物(血清转氨酶升高)和肝功能受损[黄疸和国际标准化比值(INR)>1.5]的临床综合征(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 慢性自身免疫性肝炎、Wilson病和Budd-Chiari综合征急性发作的患者即便存在原有肝病的异常血象及凝血征象，若发展为肝性脑病，仍可能被认为属于ALF(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 对于ALF的诊断，肝性脑病的临床表现极为重要，但起初脑病表现不明显，有必要在首次出现肝性脑病征象后密切监测(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.ALF病因评估排除肝硬化、酒精性肝损伤▲ 亚急性肝衰竭的临床表现和放射学特征类似于肝硬化(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ ALF肝活检的适应证是有限定的，应采用经颈静脉途径进行，且由具有经验的组织病理学家在专业的医疗中心进行操作。如有可能，应排除潜在的慢性肝病、恶性肿瘤或酒精性肝病，但活检并不适用于预后判断(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。明确病因▲ 对于以往有癌症病史或存在明显肝肿大的患者应进行影像学和肝穿刺活检以排除恶性浸润(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 改善血液动力学状态可解决急性缺血性损伤，但并非紧急肝移植的指征，它可能发生在低血压证据缺如的情况(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.ALF病因评估DILI▲对每例患者进行毒理学筛查和APAP水平测定(尽管通常为阴性)。如果患者已经有凝血障碍及血清转氨酶升高，NAC治疗(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 与单次服用APAP过量患者相比，反复服用过量患者预后更差，且更可能发生MOF(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 由非APAP引起的肝毒性所致ALF系一种排除诊断(证据Ⅲ级，推荐2级)。▲ 应常规筛查病毒的病因学及其相关共同因素的影响(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 如果怀疑自身免疫性肝炎为ALF病因，但免疫球蛋白和自身抗体检测为阴性时，应行肝活检明确诊断；早期使用肾上腺皮质激素(GC)治疗可能有效，但7d内缺乏改善应立即行肝移植，因为GC可致脓毒症并增加病死率(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.ALF病因评估其他病因▲ 评估临床情况对于确定不常见的ALF病因至关重要(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 对于大量腹水的ALF，应排除急性Budd-Chiari综合征，其诊断基于成像技术(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ Coombs试验阴性的溶血性贫血、Tbil和ALP的比值增高亦是Wilson病所致ALF的临床特征(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 妊娠急性脂肪肝和HELLP综合征所致ALF(特别是在乳酸水平升高和肝性脑病的情况下)建议尽快中止妊娠，其筛选应包含脂肪酸缺陷(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 应对ALF患者进行系统性疾病的筛查(证据Ⅲ级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.ALF病因评估密切监测▲ ALF的诊断应始终结合全面的临床情况，同时与专科中心开展适当的调查和讨论，这在亚急性临床病程的情况下特别重要(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 应进行密切全面的临床评估(2次/d)、生理参数评估，密切监测血液及代谢状态(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 应将每小时尿量和肌酐作为评估肾功能的标志物(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 对于肝外器官受累所致临床恶化者应向ICU和三级医学中心转移(证据Ⅲ级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理心血管系统管理▲ 大多数ALF患者出现血容量减少时需要进行晶体复苏(证据Ⅱ-1级，推荐1级)。▲ 持续性低血压需要重症监护管理，采用恰当监测技术并掌握血管扩张剂的使用(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 去甲肾上腺素是选择性血管扩张剂(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 容量负荷过多与不足同样有害(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 缺氧性肝炎可考虑正性肌力剂(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 迄今尚无文献明确定义血压控制指标(证据Ⅲ级，推荐2级)。建议MAP≥80mmHg，维持CPP60～80mmHg▲ 采用氢化可的松治疗不能降低病死率，但能减少对血管加压药的需求(证据Ⅱ-1级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理呼吸系统管理▲ ALF患者应采用标准镇静和肺保护性通气(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 避免过度兴奋或高碳酸血症(证据Ⅲ级，推荐1级)；轻度过度通气，使PCO2低于正常水平，恢复脑血流量的自动调节能力；▲ 应定期进行胸部物理治疗，同时避免VAP的发生(证据Ⅲ级，推荐1级)。低白蛋白血症时更容易发生或加剧肺水肿和胸腔积液，需避免并积极纠正；王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理胃肠道系统管理▲ ALF患者可增加静息能量的消耗，因此可采用肠内或肠外营养(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 对进展性脑病患者应避免鼻胃喂养(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 肠内营养时应注意监测氨的水平(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ PPIs管理应平衡呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌感染的风险(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 建立肠道喂养时可考虑停止PPIs(证据Ⅲ级，推荐1级)。常规使用维生素K（5～10mg）。如果Fib＜100mg/dl，给予冷沉淀。通常，ALF患者BPC安全水平为＞20×10^9/L，若进行有创操作或手术，应输注血小板使其至（50～70）×10^9/L。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理代谢管理▲ ALF患者应密切关注ALF患者的生化异常和恢复过程(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 低血糖症在ALF患者中很常见，且与病死率增加有关，故需予以纠正，并同时避免高血糖症的发生(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 低钠血症患者预后较差，应纠正血钠水平，使其维持在140～150mmol/L(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 血清乳酸水平升高是预后不良的标志物，肾脏替代治疗(RRT)可以纠正酸中毒和代谢紊乱(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理AKI和RRT▲ 早期体外支持(如RRT)应考虑用于持续性高氨血症、控制低钠血症及其他相关代谢异常、流体平衡及体温控制(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ RRT循环的抗凝作用仍然是一个争议问题，如果使用柠檬酸盐，应该密切监测代谢状态(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 在ALF危重患者中应进行连续性RRT，而不是间歇性血液透析(证据Ⅲ级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理凝血的监测和管理▲ 对于ALF患者，不支持常规使用FFP和其他凝血因子，但在特殊情况下(如侵入性ICP监测仪或活动性出血)可使用(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 输血时Hb目标为70g/L(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 每日检查应预防静脉血栓的形成(证据Ⅲ级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理感染▲ 预防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌药物尚未显示可以改善ALF的转归(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 所有ALF患者应定期监测(证据Ⅲ级，推荐1级)▲ 在出现肝性脑病、临床感染症状或SIRS时，应尽早抗感染治疗(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 对那些MOF需要长期监护的患者，可根据生物标志物水平的变化指导抗真菌治疗(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理颅内高压的管理▲ 对于低度脑病的ALF患者，应经常评估患者恶化的迹象(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 在Ⅲ级或Ⅳ级肝性脑病患者中，应进行气管插管以提供安全环境并预防误吸所致感染，另外，要定期监测反映颅内高压的指标(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ TCD是一种有效的非侵入性监测工具(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 基于下列≥1个变，包括进展到Ⅲ级或Ⅳ级HE、接受气管插管和机械通气、且被认为是颅内高压(ICH)高危人群应考虑接受有创ICP监测：(1)存在超急性和急性表现的年轻患者；(2)初始干预措施治疗后(RRT和补液)，血氨水平并未降低且超过150～200mol/L；(3)肾功能受损的患者；(4)接受升压药物支持治疗(>0.1lg•kg-1•min-1)的患者(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 短期过度换气所致ICP激增，可考虑甘露醇或高渗盐水(同时监测SjvO2以防止过度换气和脑缺氧的风险)。亚低温和吲哚美辛可考虑在难以控制的颅内高压中应用，而后者仅在脑充血的情况下应用(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。目标是维持血氨＜100mmoL/L、ICP＜20mmHg和CPP＞50mmHg。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.特殊器官管理肝性脑病（HE）积极去除诱因，如纠正水电解质酸碱失衡、止血、抗感染等；减少肠内氮源性毒物的生成与吸收，如口服乳果糖、益生菌制剂，口服利福昔明、甲硝唑等抗生素；视情况选择精氨酸等降氨药物以及酌情应用支链氨基酸。对于3/4期HE，需要气管插管保护气道，降低误吸风险。骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.人工和生物人工肝脏装置▲ 新的肝脏支持系统(生物人工肝或吸附剂型人工肝)应仅仅用于随机对照研究(RCT)中的患者队列(证据Ⅱ-1级，推荐1级)。▲ RCT中的TPE可改善无移植ALF患者的生存质量，并可调节免疫功能障碍(证据I级，推荐1级)。▲ 对于接受早期治疗且最终不会接受肝移植的患者，血浆交换可能会有更大的益处(证据I级，推荐2级)。王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.肝移植肝移植预后评估和移植标准▲ 预后评估不仅应在移植中心进行，而且还应在首诊地区进行，这是因为必须尽早作出患者转移到专科中心的安排(证据Ⅲ级，推荐1级)。▲ 肝性脑病的发生、发展具有重要的预后意义，一旦发生提示肝功能严重受损。对于SALF患者，甚至低度脑病亦可能表明预后极差(证据Ⅱ-2级，推荐1级)。▲ 严重肝损伤、肝外器官功能衰竭和亚急性发作的患者预后较差(证据Ⅱ-3级，推荐1级)。▲ 符合Clichy或皇家学院(King’sCollege)标准的患者应考虑肝移植(证据Ⅱ-2级，推荐1级)王宇明.2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读[J].中华临床感染病杂志,2017,10(4):241-249.谢谢！