老化の病理

老化の病理 1．はじめに留意すべきこと 　古来，秦の始皇帝ならずとも，権力者をはじめ人類 の夢は，宗教・民族を問わず，不老不死，あるいは不老 長寿と相場が決まっていた．食糧供給が容易となり， 衛生学／医学が発達し，乳児死亡率が低下し，平均寿 命が80歳となった現在では，長寿故の不幸が世界中 に遍在化し，まさかの不老のない長寿に対する疑問， 嫌悪，果ては老化研究に対する批判すら聞かれるよう になった．老化研究も生物学の重大な研究分野だが， 取り扱いが容易な下等生物を研究材料とする場合が多 く，ヒトに直接的に応用することには制限が多い．老 化研究の出発点で，最も重要なことは，長期にわたる 観察記録から，生物の寿命（最大寿命）は環境・時代 が変化しても，同一種ではほぼ一定で，遺伝的に決定 されているらしいという信念を大部分の研究者が共有 していることであろう．そのため，老化を寿命の長短 と置き換え，老化を時間経過による死の確率の増加 （老化の一面としては真実であるが，老化が死の直接 的原因である可能性は未だ証明されていない）と単純 化した医療統計学的な定義を繁用し，老化の生物学的 変化を無視しがちな場合が多く，混乱の一因となって いる． 　また，生殖細胞と体細胞の区別のない生物，分裂後 細胞のない種（単細胞生物である細菌），プラナリアや がん細胞，海綿，珊瑚などの共生生物を除けば，不死 の生物はいないため，多くの研究者は，老化の機序は， Caenorhabditis　elegans，　Drosophi7a　m　elanogaster， 出芽酵母，マウス，ヒトなど，全ての生物に共通であっ てほしいという強い期待感をもっている．そのため， 解剖学的・代謝学的・システムバイオロジー的複雑さ を単純化し，種間の寿命の差を外挿して比較しがちで ＊桐蔭横浜大学医用工学部臨床工学科不老科学・加齢制御学部門 1252 病理と臨床　2◎◎6　Vol．24　N◎．　t　2 ある．いわゆるdog’s　day（イヌの寿命は，ヒトのi数 分の一・であるから，イヌの目に映る光景は，ヒトの数 倍の早さで移動し，イヌも数倍の早さで老化する）と いう考え方である．老化のスピードも様式も種を超え て一様であるという証拠は全くないため単純な外挿は 注意が必要である． 　種を超えた共通の加齢機構として，以下の機構が有 力視されている．酸化ストレス傷害，AGE（advanced glycation　end－products）形成，インスリン／IGF系異 常，エネルギー・バランス変異などである．また，種 特異的な加齢機構としては，オスの精子の毒素により 老化するD．melanogaster，外殻の肥厚により老化す るC．elegans，染色体外rDNA　circleの蓄積により老 化する出芽酵母などの例がある．また，多くの多細胞 生物で，細胞の自己複製老化（細胞老化）がある．い ずれも種特異的な老化現象をひき起こす機構だと考え られる． 　科学には単純なモデルや理論が必要であるが，老化 のように個体全体が統一的に劣化する複雑な現象を統 一理論により単純化する困難性と危険を常に認識する 必要がある．また，同じ生物と言いながら，老化の全 くないもの，ほとんど老化のない生物もいる．細菌， 海綿などには，老化も寿命も確認されていないし，あ る種の蔓科の植物（クレオソート），ある種の松杉類 （レッドウッド，カリフォルニア杉），ガラパゴスゾウ 亀ロブスター，ある種の巻き貝では，ほとんど老化 という現象を無視できるほどである． 皿．老化と加齢 　老化と加齢は，英語のsenescence，　agingに相当し， 本来は区別して用いるべき用語で，加齢は誕生から死 までの全期間の時間経過による変化全般を意味する が，一・般的には，成熟以降の時間経過による生物学的， 客観的な変化に力点が置かれ，老化はさらに心理的主 0287－37451061￥1001頁／JCLS Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online 観的変化が加味された加齢変化で，負の意味（死の確i 率の増加）をもっと思われる．しかし，生物学のみな らず，一般的に老化と加齢を同じ意味で使用すること が多いため，ここでも区別はしない．生物，特に，有 性生殖を行う動物にとって，自身の存在理由は，進化 論の教えるところによれば，環境に適応し，種の保存 と発展ということである． 　ヒト以外の大部分の生物は，個の概念をもたぬた め，その関心事は種であって，個の保存ではないとさ れている（証拠はあまりないが）．個を主張するとは， すなわち，知性を備えていることと同義語であるか ら，ヒトの特性とも言える．ヒトの関心事が，種の保 存よりむしろ個の保存，すなわち不老不死になるのは 当然の理であろう．同じ動物と言いながら，ヒトは， 金のかかった完全武装の動物園の住人であり，野生と は無縁である．種の保存には生殖と飼育が必要で，一・ 般の動物では，それが終われば（成熟により完了す る），生も不要，むしろグループの邪魔となり衰弱滅 亡をされる．ヒトのように，生殖・飼育の完了後 も長々と生を享受する動物はいない． 　老化は，文明化の人工産物ではないが，野生動物で は老化のステージに至る前に餓死，病死，捕食者から の攻撃などにより死亡し，野生では老化は稀である． しかし，ヒト以外の動物でも，家畜化や動物園での飼 育などにより，野生状態から保護されることにより， 老化を観察することが容易となる．野生の厳しい環境 から離れることにより，捕食者からの攻撃も減少し， 衛生環境が向上し，食糧の取得が容易となり，エネル ギーを消費する活動が低下するなど，厳しい環境に適 応して進化した節約遺伝子が逆作用を始める可能性が ある（こうした証拠はまだないが）．特に，ヒトは，集 団生活をする高度な知性を備えた動物であるため，ヒ トの老化は，他の生物より複雑だと思われる．加齢の 状態で元気が出ない，あちこちガタガタで痛い，老い ぼれたなあ，などいわゆる生命力の喪失を感じる．そ の感覚を心地よいと感じ，さらなる加齢変化を加え， 死への誘惑に応えるようになる．その意味でも老化と は，加齢による死の確率の上昇，とも定義され，ヒト から下等生物までの老化の単純化した指標として用い られている． 　以下の推論は，自然界の長く広範な観察から得られ たことだが，寿命（最大寿命）は，種によって進化の 過程で決められ，生の時間の大枠は，出生時あるいは 成熟までに決められるのではないかと考えられている （確実な証拠はまだない）．直線的時間文化から生まれ た，環境に適応した種が繁栄保存される，という進化 論からすれば，老化という一見不利にみえる現象は， 進化論の欠陥商品と考えることもあり，多数の老化理 論が覇を競い合う結果となっている．しかし，老化に よる確実な死の確率の上昇，個体の死は，種・グルー プとしては，他の仲間の生存のための空間，食糧の分 け前の増加という種にとって有利な現象ととらえるこ とができる．また，老化は，がん化を避けるための防 御策だとする説もあり興味深いが，がん化は老化の一 現型でもあり，この説を補強する証拠も乏しい． 　我々全員が経験する（正常）老化は，自然（生理的） 老化と病的（病理的）老化から構成される．自然老化 とは，時間経過により不可避的に出現する加齢現象 で，熱力学第二法則によるエントロピーの増大が基礎 にある．つまり，ある空間を占める物質として，酸化 還元を含む複雑な同化異化代謝活動を営む生物が，遺 伝的内的機構が完全に作動したとしても，外傷，事故， 捕食者からの攻撃，外的な酸素，紫外線，環境ホルモ ンとの交流により，ある程度の時間を経過することに より，当然受ける避け難い反応（oxidative　stress， glycation，　heat　stress，　irradiation）や変化の蓄積 （AGE，　senescence　associated　betabgalactosidase， amyloid，遺伝子変異，　DNA　methylation，　histone acetylationなどの後生的変化）に由来する変化であ る．病的老化は，自然老化が基礎となり老化現象を促 進するケースである．老化は，それ自身が病的現象を も不可避的に内包する複雑な機構ではないかと考えら れる．ある意味では，正常の老化という概念は自己矛 盾的な概念だと思われる． 皿．老化はどのようにとらえられてきたか？ 　かって老人が稀であった時代には，老いは，驚き， 賞賛，憧れ，あるいは嘆き，愚痴，困惑でしがなかっ た．老いは，個人個人で老化に対する考え方も多彩で あるように，研究者の数だけ老化理論があると言わ れ，Medvedevによれば300以上の理論があり，その とらえ方も多彩である1）．老化は，特にヒトの老化は 一見当たり前なことと思われがちだが，深く考察の谷 間に潜り込むと，生物学的現象であると同時に，社会 学的，心理学的，哲学的現象でもあり，つまり文化的 現象でもあるため，学問の一領域のみではカバーしつ くせない極めて荘漠とした現象であることに気づく． 　生物学的観察から，老化は，時間経過による，高分 子，器官，細胞，組織へのダメージの広範な同時的野 病理と臨床　2◎◎6　v嬢，24　No．　12 エ253 Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online 表1代表的な老化学説 1．遺伝子による決定説 　・プログラム説：生体防御，生体維持，修復システムに 　　関与する遺伝子群の発現プログラムが設定されている 　　とする説．近年，拮抗的多面的発現説なども加わって 　　いる． 　・細胞説：細胞老化・寿命が個体の老化・寿命を決定す 　　るという細胞説は，増殖細胞のテロメア長の短縮化 　　が，細胞寿命・老化を決定するという説によって補強 　　されつつある． 　・免疫説：免疫システムの中心である胸腺の萎縮が生体 　　防御，生体維持の低下，老化を招くとする説． 　・神経内分泌説：個体の統一的調節をする内分泌系は， 　　成長成熟の原動力であり，成熟以降も神経システム 　　（免疫システムも含めて）と相関して生体システムの 　　老化・寿命を決定すると考える説． 2．確率論的決定説（エラー説） 　環境からの傷害の蓄積（外傷熱，捕食者，食糧，紫外線， 　酸化ラジカル）によるすり切れ説呼吸性酸化ストレス 　によるミトコンドリア説，フリーラジカル説，AGEな 　どによる変性蛋白説やクロスリンク説，体細胞突然変異 　説，DNA変異蓄積説，リボソームDNA説などがある． 積現象と考えられる．老化の理論は，古来，表1に代 表的なものを掲げておくが，2大理論が衣装を替えな がら発展分岐してきている．大きくは，遺伝子による 決定論と確率論的エラー説である．遺伝子による決定 論といえども，受精時（あるいは，誕生時，成熟後） に既に，発生，発達，成熟のように一生の時間割が死 までのプログラムとして，生物時計・遺伝子により決 定されているという頑なな遺伝的プログラム説から， 次世代を残すための成熟までは確実にプログラムされ ているが，子孫を残した後の個体の破壊プnセスまで プログラムされる意味はなく，成熟までのプログラム の惰性として老化が進行し，一見プログラムされてい るようにみえるにすぎないという考え方まで幅があ る．一方，わざわざエネルギーを振り向けてまで生存 に不利になる老化現象を起こす機構を保存，発達させ ることはありえない，むしろ生体が内的外的環境から の時間経過によるダメージの蓄積をでたらめに受けた 結果の総和として起きるとする確率論的解釈（エラー 説）がある．しかし，これまでのところどちらの理論 も，種，器官に限定的に適応されるのみで，種の異な る生物全体で，個体の広範な組織に同時的に起きる現 象を一元的に解釈できるまでの証拠を提出できていな い． 　老化研究（特に，哺乳類の老化研究）の困難な点は， 他の生物現象と異なり，非常に長い時間経過が決定的 1254 病理と臨鎌　2◎◎6　V◎1．24　No．　i　2 な因子である点であり，そのために，寿命が短く観察 の容易なC．　elegans，　D．　melanogaster，出芽酵母，マ ウスから導かれた考察を生物全般にまで拡大解釈する 無理が起きている．おそらく，多くの生物種に共通す るおおまかな老化機構が存在する可能性もあるが，前 述のように種特異的な機構も知られており，考慮する 必要がある． 】V．遺伝子による決定論とは？ 　遺伝子が何らかの形で，老化に関与するという意味 での決定論であるが，受精直後から，発生・発達・成 熟・老化・死までの生涯をとおして，生物時計のよう な精確さでプログラムされているとする窮屈な理論か ら，生体防御，個体維持，修復システムに関連する遺 伝子発現の変化により調節されるとする理論まであ る．免疫機構が中心的役割をする免疫システム説，神 経内分泌システムが調節する神経内分泌説もこの範疇 に入れられる．また，有力な証拠があるわけではない が（骨格形成に作用するカルシウム代謝に関与する遺 伝子が，老化により動脈へのカルシウム沈着を促し動 脈硬化をひき起こすことが例として挙げられる），成 長発達に関与した遺伝子が，成熟以降には逆方向，あ るいは全く別の多面的作用をするという拮抗的多面的 発現という可能性も提案されている． 　2倍体分裂細胞である線維芽細胞などの細胞老化の 研究から，採取した細胞由来の年齢と分裂増殖回数が 逆相関する（しかし，近年のBaltimore　Longitudinal Studyでは否定的）．早老症患者由来の細胞増殖回数 が，同一の性・年齢のコントロールに比較して極端に 低下している（理由は不明だが，細胞死やセルサイク ルからの逸脱が増加しているためである可能性もあ る）．寿命の異なる種間で，線維芽細胞の分裂増殖回 数と寿命の間に密接な相関性が認められる（むしろ， 動物の体重と寿命との相関性がはっきりした）． 　加齢に伴い，生体内で老化細胞の蓄積が認められ る2）．染色体端末のテロメアの長さは，細胞培養の老 化により短縮化する．また，細胞由来のヒトの加齢に 逆相関して短縮化する．こうした細胞老化現象は，細 胞分裂のたびに起きる，染色体端末のテロメアの短縮 化で説明され，少なくとも増殖細胞系の老化における 遺伝的決定論を支持する理論となっている．しかし， 個体の死を決定づける脳神経系や心筋のような分裂終 了細胞，上皮系細胞の老化は，テロメアの短縮化では 説明ができない．マウスの寿命は3年程度にすぎない Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online が，テロメア長は生涯にわたって非常に長い．培養老 化細胞と高齢者から採取された体細胞では形態も遺伝 子発現プロファイルも異なる．このように，多くの反 証があるため，現在では老化のテロメア説を含む細胞 老化説は限定的である． 　早老症と呼ばれる一群の遺伝性老化モデル疾患群が ある．ヒトの広範な老化症状を統一的に発症する疾患 はないが，かなりな程度まで老化類似症状を若年から 示すことから，老化のプログラム説を検証するモデル とされている．なかでもWerner症候群（後述）は，よ いモデルとして世界的に研究が進んでいる．表2に示 されるように，責任遺伝子は，DNA代謝に関与する 酵素遺伝子群の変異である．つい最近，Down症候群 の遺伝子候補が，動物モデルから絞り込まれた3）．早 老症モデルは，各責任遺伝子自身，あるいはDNA不 安定性から波及した（後生的変異を含めた）二次的変 異を含めた遺伝的プログラムがある程度の老化の筋道 をつけている可能性を示唆していると考えられてい る．早老症は，老化という本来は生理的な現象を，病 気として時間的空間的に凝縮し発現したと考えられ る． V．エラー説（確率論的老化機構） 　車が時間経過と共に，すり切れ，事故に遭い，偶発 的な傷害の蓄積により，でたらめに確率論的に壊れて いくと同じように老化するという考え方である．この 傷害をひき起こす原因には下に示す外因と内因があ る． ①外因：すり切れ現象，酸化ストレス，紫外線環境 　ホルモン，熱（気温）などがある．こうした環境か 　らのストレスは，生物が誕生した時代の環境に適応 　して発達進化した生物が，その後に激変した地球環 　境の変化から被ることになったストレスだと考えら 　れる．低濃度の酸素を効率よく吸収しエネルギーと 　して利用するシステムを発達させた結果，比較的高 　濃度な現在の環境が酸化ストレスとして逆襲してく 　る羽目に陥ったと言える． ②内因：まず第一・には，外因と同じ，すり切れ現象や 　酸化ストレスが挙げられる．特に，骨格筋，心筋 　脳組織などの分裂後細胞では，酸化ストレス（酸化 　的傷害のマーカーとして，8－hydroxy－deoxygua－ 　nineが知られている）により，各細胞内に数百個程 　度存在するミトコンドリアDNA（活性酸素の発生源 　である内膜付近に局在）に変異が蓄積し，崩壊しや 表2　代表的な早老症候群 早老症候群 Down症候群 Werner症候群 Rothmund－Thomson症候群 progeria Cockayne症候群 ataxia　telangiectasia Bloom症候群 責任遺伝子 21染色体（DSCRI，　DYRKIA） RecQ3　helicase RecQ4　helicase Lamin　A／C ERCC6 PI3　kinase RecQ2　helicase 　すくなり，老化をひき起こすと考えられる． 　近年，幅広い種でカロリー制限により寿命延長，若 返り現象が報告され，酸化ストレスの低減は，有力な 現実的な抗加齢療法として脚光を浴びている．また， モノを使えば傷つき，すり切れ壊れるように，生体も 老化するというすり切れ説は，古来から最も根強い老 化理論である．細胞間を埋める重要な基質であるコ ラーゲンは，加齢によりS－S架橋の蓄積により硬化 し，物質輸送に障害が起きるとするクロスリンク説 は，外見的に老化の特徴を示す結合組織の変化を説明 しやすい機序である． 　変性蛋白説，体細胞突然変異説，DNA変異蓄積説， リボソームDNA説なども，現象として加齢により， 異常蛋白，変異などが増加することは確認されている が，個体全体の統一的な老化を説明できるだけの証拠 は未だ集積されていない．また，老化は，個体の統一 的同時的劣化現象であるため，単独の説だけで全てを 矛盾なく説明できるだけの理論はなく，どこかで相互 に乗り入れた理論が多い． おわりに 　進化論が提示するように，全ての生物が，表面的に 有利な方向に進化するという明確な証拠はない．ま た，自然界の現象は全て合理的な説明が可能であるか どうかもわからない．一見して個体の生存に不利にな る老化現象がひき起こされる説明をみつけることが難 しいからといって，不利な現象のために予め遺伝子上 にプログラムが書かれることはないと主張することも できない．また，退化という現象も知られている．老 化とは，消極的な加齢による形態劣化，機能低下を基 礎にした，種の保存終了後の個体の形態破壊，機能崩 壊による積極的な死の閾値の低下状態とも考えられ る． 購理と騰蘇　2eG6　v◎1．24　N（M窯 ユ255 Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online 　　　　　　　　　文　　　献 1）　Medvedev，　Z．A．　：　An　attempt　at　a　rational　classifi－ 　cation　of　theories　of　ageing．　Biol　Rev　1990，　65： 　375－398 2）　Dimiri，　G．P．，　Lee，　X．，　Basile，　G．　et　aL　：　A　biomarker 　that　identifies　senescent　human　cells　in　culture 　and　in　aging　skin　in　vivo．　Proc　Natl　Acad　Sci　USA 　1995，　92　：　9363－9367 3）　Arron，　J，R，　Winslow，　M．M．，　Polleri，　A．　et　al．　：　NFAT 　dysregulation　by　increased　dosage　of　DSCRI　and 　DYRKIA　on　chromosome　21．　Nature　2006，　44： 　565－600 削回繍一義爽灘　1 ／．ti　劃幽幽■瞥DSITTt　P殉　些鱒　　＿＿噸瀞膿　　囁　遣fi　円’ntne’胃 「層、豆田箆 齢騨綴講蕪 闘 アト曇ス． 鍮鶉轟襟篠灘驚騰病理轍） B5判変型352頁4色刷定価18，900円（本体18，000円＋税596） し　ヘボへ @　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ゆ　こごドヤワ拶㌦瓢。酔一ギ漏国．曝 葺畜璽琵． 　菖　　　　　　　　　　　　　　　　　「　　　　　b　ア・ @“一「、霞　、5．　げ一、’、、旨　b2■へ　贋　一曜（一噌冒壕　漣ひ・　べ、、侵　…朔［ ﾁ　向［　R　り「、”蔦・一貼り　げ渇つ「勢｛」鈎り、ド　　囁、ゴ 　　　、ビ［、　㌧職薄　熱　㍉　膏　一　　　」・p一．、賑町ふレ…圏醜聯 づ7咳　　　　・…㌶㍉、肖・・隔軍躍－・亀…・－津－Ψ集軋．き顕い－　　唖可－ 騰鍵灘 難羅鰯講驚灘欝難歯跡 Σ，。溝灘麟　酔強二軍雨霧聖血 難曲 調 寧5　　串轟も　亀晦塗 同　蝿 凋　　　　　　　湯を 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　膳 難難綴 雛宇鞘齢鑛灘噺塞廟舞蜘．》田圃一三灘 　 灘 罐 httP＝”www・bunkodo・c・・jP〒113－oo33鯨都文躯本郷7－2－7醐§麗｝§1ラ鋸⑳文光堂 エ256 病理と：購床　200＄　vむ1．麟　鍾。．綴 Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online 1252 1253 1254 1255 1256