高血脂症的防治觀念與用藥選擇

76 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.28 No.1 Mar. 31 2012 臨 床 藥 物 治 療 學 Therapeutics of Clinical Drugs 繼續教育 高血脂症的防治觀念與用藥選擇 嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 蔡佩娟、陳宣雅、張展維、鄭奕帝 摘要 血脂異常是動脈硬化的主要危險因子，常導致冠狀動脈疾病 (coronary heart disease, CHD)。目前血脂控制指引建議積極降低低密度脂蛋白膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL) 將可減低 CHD 的風險。對大多數患者而言，在開始使用 藥物前，生活型態的改變必需先介入來達到目標。然而，對於高風險的患者，降血脂 藥物和生活型態的改變就需同時進行。雖然，statins 對大部份患者來說為第一線的治 療選擇，但合併治療對單獨使用 statin 治療無效或混合型的高血脂異常病人，則可以 達到理想的血脂目標。為增加血脂控制的效果，藥師應使患者瞭解如何安全地服用降 血脂藥物，並提供醫師此類藥物的相關資訊。 關鍵字： 高血脂症、NCEP ATP III、用藥選擇、statins、hyperlipidemia、pharmaceutical choice 壹、前言 根據97年衛生署公布的資料顯示，若 將高血壓及心血管相關疾病 (包括腦中風、 CHD 及糖尿病) 所造成的死亡人數加總， 其人數與十大死因之首的惡性腫瘤是不相 上下的1。儘管臨床上已有相當多元的介入 處置可改變心血管危險因子，但心血管疾 病 (cardiovascular disease, CVD) 仍是造成死 亡的主因。尤其，高血脂為現代富貴文明病 之一，也越來越有年輕化的趨勢，更是導致 CVD 的重要因素，因此如何來控制及治療 是相當重要的課題。 貳、高血脂與 CVD 風險1-3 根據美國國家膽固醇教育計劃成人治療 第三版 (National Cholesterol Education Panel, Adult Treatment Panel III [NCEP ATP III]) 所 建議，降低 LDL 已被證實可減低 CHD 或 CVD 的風險 (圖一) 及死亡率，為血脂控制 的首要對象，尤其對於極高風險病人，LDL 的目標值由原本 <100 mg/dL 下修至 <70 mg/ dL，來預防次級 CHD 的發生，其理想的目 標值依據患者的風險程度 (一) 而有所不 同，見表二。 圖一 LDL 與 CHD 風險呈 log 線性關係1 第28卷第1期 Mar. 31 2012 高血脂症的防治觀念與用藥選擇 藥學雜誌 第110冊 77 繼續教育 第二個目標為三酸甘油酯 (triglycerides, TG)。根據 ATP III 建議，正常的 TG 需＜ 150 mg/dL，如果 TG 值超過 200 mg/dL，就 必須開始治療。 CVD 風險則和高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol, HDL) 呈 現負相關，其值建議應 > 40 mg/dL，若高於 60 mg/dL則認為是可減低風險因子。 參、治療1,2,7 首先，利用治療性的生活型態改變 (therapeutic lifestyle change, TLC)，如運動、 體重管理等，來控制血脂。NCEP ATP III 表一 NCEP ATP III 對 CHD 風險評估1,2 風險 層級 風險因子a數目 未來10年發生 CHD 風險b 非常高 CHD + 多重危險因子 N/A 高 具 2種危險因子 c或診斷為 CHD或具 CHD 相同危險性者 > 20% 次高 2c 10-20% 中 2c < 10% 低 0-1 < 10% a 危險因子包括抽菸、高血壓、HDL < 40 mg/dL、早 發性 CHD 家族遺傳史、年齡 (男性> 45歲，女性> 55 歲)。若 HDL > 60 mg/dL 則可視為減少1危險因子 b Framingham Risk Prediction Score來評估未來10年罹患 CHD 機率 (www.nhibi.nih.gov/guidelines/cholesterol) c 具2個以上危險因子患者將落於何種 CHD 風險層 級，是依照10年內罹患 CHD 機率而有所差異 表二 NCEP ATP III 治療目標1,2 風險 層級 LDL Goal (mg/dL) 開始生活型態改變 之 LDL (mg/dL) 需藥物介入之 LDL (mg/dL) 非常高 < 70 70 70 高 < 100 100 100 次高 < 130 130 130 中 < 130 130 160 低 < 160 160 190 建議先進行維期3個月、二階段 (step II) 的 TLC，在飲食方面的限制如表三所示。此 外，每週最少運動150分鐘或每週運動五 天，每次至少30分鐘。 表三 治療性生活型態改變的飲食建議2 營養成分 飲食建議 總脂肪 佔總熱量的 25~35% 飽和脂肪 < 7%總熱量 多元不飽和脂肪 ≤ 10%總熱量 單元不飽和脂肪 ≤ 20%總熱量 碳水化合物 (醣類) 佔總熱量的 50~60% 蛋白質 < 15% 總熱量 纖維素 每天攝取 20-30 g 膽固醇 每天 < 200 mg 總熱量 以達到理想體重或防止體重增加 所需的熱量 若 LDL 的數值仍高於目標值時，就必 須開始藥物的治療。目前，主要的降血脂藥 物可分為六大類 (表四)，分述如下。 一、HMG CoA Reductase Inhibitors (Statins) 是抑制肝臟合成膽固醇時的速率限制 酵素，減少膽固醇的生合成，也會增加肝 臟 LDL 受器的數目促使 LDL 的分解代謝。 抑制脂蛋白合成來降低 TG，尤其在高劑量 時效果更為顯著。由於膽固醇合成的尖峰 時間在清晨，因此 statins 建議於下午約傍 晚時刻服用的效果最好，而 atorvastatin 與 rosuvastatin 因具較長的半衰期，因此於每天 任何時間服用皆可。 Statins 的耐受性相當不錯，副作用主 要為頭痛、失眠、肝功能異常、肌肝酸激酶 (CK) 上升及腸胃道不適。橫紋肌溶解是罕 見但卻嚴重的副作用，肌病變 (如酸痛和肌 無力) 和 CK 值明顯上升 (通常大於正常值之 78 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.28 No.1 Mar. 31 2012 臨 床 藥 物 治 療 學 Therapeutics of Clinical Drugs 繼續教育 10倍) 為顯著的表徵，因此在使用期間應監 測相關症狀，當患者抱怨肌無力或疼痛時， 應檢測 CK 值，若＞10倍則應立即停藥。 二、Fibric Acid Derivates (Fibrates) 為過氧化體增生激活受器 (peroxisome proliferators-activator receptor, PPARα) 致 效劑，透過增加周邊組織脂蛋白脂解酶 (lipoprotein lipase) 的產生，進而促進 TG 的 分解，也會增加 HDL 之合成及肝臟 LDL 受 體對 LDL 之親和力，而提高 LDL 之清除。 Fibrates 具相當好的耐受性，肝酵素值提高 是最常見的副作用，而使用 gemfibrozil 則 易發生消化不良 (19%) 和腹部疼痛 (9.8%)， 此外因促使膽固醇經膽汁排泄而改變膽汁組 成，也可能造成膽結石。而肌病變和橫紋肌 溶解是相當少見的，易發生於和 statins 併用 時。 三、Bile Acid Sequestrants 膽酸結合劑 作用主要是在小腸中與帶陰性電荷並 含豐富膽固醇的膽酸結合，由於樹脂無法被 吸收，因而增加排除。另一方面，肝臟也會 代償性的利用膽固醇而提高膽酸的產生，因 此增加膽固醇的代謝與利用，但因會代償 性增加 TG 約3-10%，所以只建議用於第二 型高血脂症患者。便秘是導致患者停藥的 最主要原因。在交互作用方面，會干擾陰 離子性藥物的吸收，如 digoxin、warfarin、 thyroxine、thiazide、β-blockers 等，建議必 須在樹脂投與前1小時或投與後4小時來服 用。 四、Nicot in ic Ac id Der ivat ives (Niacin) Niacin 為維生素 B3，藉由抑制脂肪組 織的脂解作用降低血中游離脂肪酸，並減低 肝臟 TG 的合成、抑制 VLDL 變成 LDL， 也可以透過抑制肝臟對 HDL 的再吸收而增 加血中之 HDL 值。大部分患者通常在使用 後2小時會發生皮膚潮紅及搔癢，且可能持 續數小時，主因是增加釋放 prostaglandin D2，可在使用前30分鐘預防性給予 160-325 mg aspirin。另外也會刺激尿酸從腎小管排 出，易造成高尿酸血症；增加胰島素阻抗 (insulin resistance) 的副作用也被報導過，皆 為使用這類藥物的缺點。 五、Cholesterol Absorption Inhibitors Ezetimibe 在2002年被 FDA 核准作為減 低膽固醇的藥品，能抑制小腸刷狀外緣運 輸蛋白 (brush boarder transporter) 而減低膽 固醇在腸胃道的吸收，目前，並無相關於 ezetimibe 單獨治療對於 CVD 事件或死亡率 影響的文獻報告。由於它只有少部份會被吸 收，故在副作用方面與安慰組並無差別。此 藥還有一項較特別的適應症，即能減少血液 中 40% 植物醇 sitosterol 的吸收，可有效治 療罕見的麥脂醇血症 (silosterolemia)。 六、Omega-3 Acid Ethyl Esthers FDA 核准為高 TG 所使用的藥物，可輔 助 nacin 及 fibrates 的效果。其機轉尚未清 楚，有三種可能：(1) 是抑制 TG 生合成的 關鍵酵素，並調控肝細胞核質受器 (nuclear receptors) 而增加脂肪酸的氧化代謝。(2) 其 氧化與 TG 生合成時相互競爭利用脂肪酸物 質。(3) 增加脂蛋白酶的活性因而增加 TG 的 清除9,10。 耐受性相當良好，副作用為有魚腥味 (2.7%) 及打嗝 (4.9%)，需特別注意的是， omega-3 會顯著地增加 LDL。 肆、合併藥物治療12,13 第28卷第1期 Mar. 31 2012 高血脂症的防治觀念與用藥選擇 藥學雜誌 第110冊 79 繼續教育 表四　各類降血脂藥物2,7 藥物 劑量/天 對血脂影響的作用 備註 TC LDL-C TG HDL-C HMG CoA Reductase inhibitors (statins) Atorvasatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg ↓29-45% ↓39% ↓43% ↓50% ↓60% ↓19% ↓26% ↓29% ↓37% ↑6% ↑9% ↑6% ↑5% 1.慢性肝疾病患者：選用 pravasta t in 或 rosuvastatin (親水性)，並從低劑量開始 2.嚴重腎功能不佳患者(Clcr <30 mL/min)： 可選擇 atorvastatin 或fluvastatin (不需調整 劑量) 3.代謝酵素：(1) 經CYP3A4：Atorvastain、 lovastatin、simvastatin；(2) 經 CYP2C9： Fluvastatin、rosuvastatin；(3) Pravastain 經 硫化代謝 4.建議接受治療後3個月監測肝功能，之後應 定期追蹤 5.懷孕分級：X Fluvastatin 20 mg 40 mg 80 mg ↓17-25% ↓22% ↓25% ↓36% ↓12% ↓14% ↓18% ↑3% ↑4% ↑6% Lovastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg ↓16-24% ↓21% ↓27% ↓31% ↓40% ↓10% ↓8% ↓8% ↓19% ↑5% ↑6% ↑5% ↑9.5% Pravastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg ↓16-27% ↓22% ↓32% ↓34% ↓37% ↓15% ↓11% ↓24% ↓19% ↑7% ↑2% ↑12% ↑3% Rosuvastatin 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg ↓33-46% ↓45% ↓52% ↓55% ↓63% ↓35% ↓10% ↓23% ↓28% ↑13% ↑14% ↑8% ↑10% Simvastain 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg ↓19-36% ↓26% ↓30% ↓38% ↓41% ↓47% ↓12% ↓15% ↓19% ↓28% ↓33% ↑10% ↑12% ↑8% ↑13% ↑16% Fibric Acid Derivatives (fibrates) Fenofibrate 48-145 mg ↓9-14% ↓20-↑45%a ↓44-55% ↑11-23% 懷孕等級：C Gemfibrozil 1200 mg ↓4% ↑ 2% ↓31% ↑6% Bile Acid Sequestrants Cholestyramine 4-24 g ↓15-27% ↓9-28% ↑13-26% ↑2-8% 1.Colesevelam 與膽酸結合專一性高，少與其 它陰離子藥物產生交互作用 2.懷孕等級：Colesevelam為B級，其餘為C級 Colestipol 2-16 g ↓3-17% ↓5-26% ↓1% ↑10-15% Colesevelam 1.5-4.5 g ↓2-10% ↓2-19% ↓1-↑15% ↓1-↑9% Nicotinic Acid Derivatives (Niacin) Nacin 1.6-6 g ↓13-31% ↓21-27% ↓10-50% ↑10-35% 1.建議每6-8週監測肝功能 2. 懷孕等級：A Cholesterol Absorption Inhibitors Ezetimibe 10 mg ↓12% ↓13% ↓11% ↑4% 1.耐受性佳，常見副作用為腹部不適及頭痛 2.懷孕等級：C Omega-3 Fatty Acids Omega-3 ethyl esters 2-4 g ↓9% ↑45% ↓19-45% ↑9.1% 懷孕等級：C a 患有 type Ⅳ 家族性高血脂症患者，在接受 fenofibrate 治療後可能會造成 LDL 上升 80 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.28 No.1 Mar. 31 2012 臨 床 藥 物 治 療 學 Therapeutics of Clinical Drugs 繼續教育 其它降血脂藥與 s tat ins 合併治療對 血脂的效果如表五，結果顯示 statin 類與 fibriates、nacin 及 ezetimibe 併用時的效果較 佳，其它合併治療則沒有研究或缺乏正向的 結果。複方降血脂藥物強調增加療效外，也 增加服藥順從性並減少藥品費用。 表五 其它降血脂藥與 statins 併用對血脂的影響7,12,13 藥物 對血脂影響的作用 LDL TG HDL Nacin ↓29-57% ↓23-47% ↑20-41% Fibric Acid Derivatives ↓24-50% ↓30-57% ↑10-34% Ezetimibe ↓33-70% ↓18-44% ↑5-10% Bile Acid Sequestrants ↓21-50% ↓12-↑19% ↓3-↑18% Omega-3 Ethyl Esters ↑0.7% ↓30-45% ↑3% 伍、藥師在血脂控制中的角色 藥師在參與治療高血脂症中，除應讓患 者認知血脂異常與糖尿病、高血壓及 CVD 間的關聯性，瞭解血脂控制的重要性、增加 病人順從性外，更應衛教服藥時需注意的事 項，像 statin 與 fibrate 併用需留意是否有肌 疼痛、肌無力或茶色尿等副作用發生；服藥 時以溫開水併服最好，statin 類避免與葡萄 柚汁一起使用，以免增加藥物毒性；statins 或 fibrates 與 warfarin 併用時，需小心出血 的情況，讓患者能用藥有效又安全。在醫療 團隊中，針對各種狀況的患者，如肝腎功能 不佳或血脂控制目標不同，提供適當的降血 脂藥物建議，並符合經濟效益；也謹慎審視 降血脂藥物的使用，除監測提醒副作用及交 互作用外，會影響血脂的藥物 (表六) 也應一 併考量，面面俱到2,14。 陸、結論 膽固醇為維持正常生理功能之重要物 質。近年卻因國人生活型態及飲食習慣的改 變，造成血脂異常更增加 CVD 的發生。 高血脂症治療首重積極修正生活型態， 從飲食、運動、減重及減少其他 CHD 相關 危險因子作起，若成效不彰，則降血脂藥 物的介入是必要的，尤其更應依照不同的 CHD 風險層級來達到理想的控制目標，才 能預防初級與次級 CHD 的發生。 參考資料： 1. 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Patel A, Barzi F, Jamrozik K, et al: Serum triglycerides as 表六 藥物對血脂的影響2,14 藥物 TG LDL-C HDL-C Alcohol ↑ No effect ↑ Estrogens, estradiol ↑ ↓ ↑ Androgens,testosterone ↑ ↑ ↓ Progestins ↓ ↑ ↓ Glucocorticoids ↑ No effect ↑ Cyclosporines ↑ ↑ ↑ Tacrolimus ↑ ↑ ↑ Thiazide diuretics ↑ ↑ ↓ Loop diuretics No effect No effect ↓ Beta-blockers ↑ No effect ↓ Sertraline Possible↑ ↑ No effect Protease inhibitors ↑ No effect No effect Valproate and related drugs ↑ No effect ↓ Isotretinoin ↑ No effect ↓ 第28卷第1期 Mar. 31 2012 高血脂症的防治觀念與用藥選擇 藥學雜誌 第110冊 81 繼續教育 The Prevention Concepts and Pharmaceutical Choice of Hyperlipidemia Pei-Chuan Tsai, Shun-Ya Chen, Chan-Wei Chang, Yih-Dih Cheng Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi Branch Abstract Dyslipidemia is a major risk factor for atherosclerosis, which successively produces coronary heart disease (CHD). Recent guidelines recommend aggressively lowering low- density lipoprotein (LDL) cholesterol to neduce the risk of CHD. In most patients, therapeutic lifestyle changes (TLC) is implemented before initiating drug therapy. However, in high-risk patients, drug therapy may be initiated simultaneously with TLC. Although statins remain first-line therapy for most patients to lower LDL, combination therapy is the next logical step in achieving goals in patients with mixed dyslipidemia or elevated LDL despite statin therapy. To enhance patient outcomes, pharmacists should play a role for making their patients aware how to take lowering-lipid agents safely and providing the prescribers the information of drugs. a risk factor for cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. Circulation 2004;110:2678-86. 7. Lacy, CF, Armstrong, LL, Goldman MP, et al: Drug Infor- mation Handbook with International trade names index. 18th ed. Lexi-Comp, 2009-2010. 8. Mechanism of benefit of lipid lowering drugs in patents with coronary heart disease.2009 UpToDate®. 9. Hoy SM, Keating GM. 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