苯甲酸类化合物小鼠经口LD50定量构效关系的研究

第23卷第5期 2007年10月 分子科学学报 JOI爪NALOFMoI凰CIn，ARS(’Ⅱ口qCE VoL23N瓯5 0ctob盯2007 [文章编号]1000—903512007)05—0332一04 苯甲酸类化合物小鼠经口LD50 定量构效关系的研究 李佐静1，闫心丽1，孙也之2，孟繁浩-，2 (1．沈阳药科大学基础学院，辽宁沈阳110016， 2．中国医科大学药学院，辽宁沈阳110001) [摘要]采用化合物定量结构一毒性效应关系(Q如之)方法研究了39个苯甲酸类化合物 的各种量化参数对小鼠经口急性毒性(LIk)的影响，并建立了毒性预测模型．为了得到更准 确的毒性预测模型，各个参数的交叉项同时考虑在内，利用线性回归方法得到了苯甲酸类化 合物小鼠经口急性毒性预测模型(相关系数为o．9582)．该模型具有很好的预测能力． [关键词] 苯甲酸类化合物；构效关系；线性模型；毒性预测 [中图分类号]O641 [学科代码]150·25[文献标识码]A 化合物定量构效关系(QuantitativeStructu盱Acti“tyRelationship，简称QsAR)研究方法是新药 设计与研究的关键技术之一，也是目前探讨化合物结构和毒性关系的一种有效手段，QSAR方法不仅 可以将分子三维结构有关的信息应用到化合物的结构设计与改造上，对于化合物的毒性和其他理化性 质的预测和体内活性数据的处理等都是非常有效和非常有用的[1。2]．随着越来越多的新化合物不断的被 发现，人们对于化学品安全性的关注也是与日俱增．因此，对化合物毒性进行方便、快捷和准确的预测就 显得十分的必要‘31． 苯甲酸类化合物是一类重要的有机化工原料，在防腐剂、杀虫剂、染料、医药、纺织等方面用途很广， 与人类的生活息息相关，如苯甲酸(钠)是最常用的防腐剂，阿司匹林(aspirin)和甲芬那酸(mefe舳mic acid)等是常用的非甾体抗炎镇痛药，三氟尼柳(triflusal)是抗血栓药，草灭平(chlo舳ben)和麦草畏 (di锄ba)等是常用农药，等等．多数苯甲酸类化合物有毒性，过量摄入会对人体肝脏产生危害．甚至致 癌．有关苯甲酸类化合物的结构一毒性效应关系(QuantitativeStructure-To】【icityRelationsKp，简称 C玲TR)研究，目前国内外文献报道较少n]，小鼠经口急性毒性的C!sTR研究未见报道．本文利用计算机 分子模拟技术，取得50种苯甲酸类化合物定量3D结构特征参数，进行了小鼠经口U)so定量构效关系 研究，并建立了预测模型，得到了较好的结果． 1化合物结构参数的计算与数据描述 从实验的结果来分析，苯甲酸类化合物的毒性机制还不是特别清楚，但研究显示，在药物和靶点的 相互作用过程中，静电相互作用、立体相互作用以及疏水相互作用都是影响其毒性的重要因素．静电相 ● 收稿日期：2007一04—20 基金项目：国家自然科学基金资助项目(30571591)． 联系人筒介：孟繁浩(1965一)，男．博士，教授，博士研究生导师，主要从事药物设计与研究． E啊—柚：nmMIlg@∞Iued叱∞ 万方数据万方数据万方数据 第5期 孙繁浩，等：苯甲酸类化合物小鼠经口Uk定量构效关系的研究 333 互作用和立体相互作用会直接影响药物和靶点之间的能量匹配，而疏水相互作用也是很重要的，它会影 响药物和靶点相互作用过程中熵的变化． 为了充分考虑电性的、立体的以及疏水的各种因素，我们在构效关系计算中一共使用了17种分子 参数．首先，分别将39种苯甲酸类化合物的平面结构逐一输入到Hyperch锄程序中，先将其规则化再 按梯度值不超过o．10进行几何优化，三维成像，然后采用半经验公式算法计算了各种化合物的定量3D 参数．其中生成热EF值选用PM3模型的计算结果，其余参数在AMl模型下计算．因为研究表明，PM3 模型下计算的EF值与实验值更接近．在文献或数据库中查找到这些苯甲酸类化合物的毒性数据值 U)50(小鼠经口)，以U)50的对数值作为毒性指标，利用sAS程序来建立各种结构参数与毒性数据值之 间的模型[5|，并且利用该模型预测苯甲酸类化合物的毒性(用27种苯甲酸类化合物进行建模，另12种 用来做预测检验)，结果表明该模型具有很好的预测能力．在建立模型的过程中，我们把苯甲酸类化合物 量化参数的交叉项考虑在内，从而大大地提高了预测的准确度． 39种苯甲酸类化合物的因变量参数是f(小鼠经口半数致死量，U)so)，自变量参数是Mr(相对分子 质量)、logP(疏水系数)、脉(摩尔折射率)、P(极化能)、y(体积)、SA(近似表面积)、S：G(网格表面积)、 D(偶极矩)、Dx，研，D2(偶极矩在3个坐标轴上的分量)、k(总能量)、E(键合能)、E岫(单个原子 能)、E0(电子能量)、Joc(核一核相互作用)、岛(生成热)，通过上述变量采用线性回归建立模型． 2多元线性回归与结果分析 由于变量t数值较大，我们首先对它进行了取对数处理．在回归过程中我们向后用消去回归法(包 含考虑截距和不考虑截距两种)、逐步回归法(包含考虑截距和不考虑截距两种)和向前消去法(包含考 虑截距和不考虑截距两种)来进行初步的变量筛选，详细数据见表1． 衰l初步变量筛选 综合表1和各个方法所得到的户值，我们发现对方程有显著性影响的为P，艮，E岫，屏，logP，M， D，E，凡，k和Ⅵ 我们再用P，k，E姐，EF，logP，M，D，Eb，如，Joc和y这些参数来进行再次筛选，通过p值我们 发现logP，岛和风对方程有显著影响，结果见表2． 裹2用P．艮．E_-．E，，109P．M。D．B。Ek．J&和y筛选结果 万方数据万方数据万方数据 334 分子辩学学覆 第23卷 为了得到更准确的模型，我们把各个参数的交叉项考虑在内，交叉项缒变量设置如下；logE=logP 善至江，logH=logP誊EF，瓦壬{=至k*曷．再次用逐步回鳢方法对确定的变量进行模型掇合，并进行了 预测和共线性检验，得到了新的线性模型： l￡毽(￡)=O．7827*logP—O．O王865．}】!：|矗一O．06357警童法+＆00S6lO鼍logp羹￡≥一o．000lS78鼍 Eek量岛，此方程的相关系数(R2)为O．9582，MallowsCp统计量(Cp)为4．890． 从方程相关系数(R2)接近于l，№llowsCP统计量(cp)为4．890接近于5，与模型中变量个数相近 (模型审含有5个变量)纛夕值来看(冤表3)，变量logP、黾、墨秘交叉项logP鼍&、logP*岛纛瓦 *EF对模型有显著性影响．我们利用回归方程进行预测和残差分析，结果表明该模型拟合较好． 寰3参变量参数估计分析 3结果与结论 通过建模过程的分析，我们得到了如下模型： log(￡)=0．7827*logP一0．01865*JE-出一O．06357*置’F+0．006610*logP*j岛一0．OOO1578* ．E：2善至》(爻2=O。9582，e；=毒。890)。 从上面的模型可以看出，苯甲酸类化合物的毒性(小鼠经口U)so)与疏水系数、电子能缀、生成热、 以及交叉项logP*B和Ek*B有关，半数致死量随着疏水系数以及疏水系数和生成热交叉项的增 加瑟增加，麓着电予能量、生成热戮及毫子麓量纛生成热豹交叉项熬增糯瑟减小．半数致死爨越大，说明 化合物的毒性越小，此模型表明量化参数如电子能量、生成热以及电子能量和生成热的交叉项与苯甲酸 类化合物小鼠经口急性毒性墨正相关；疏水系数以及疏水系数和生成热交叉项与苯甲酸类化合物小鼠 经疆急投毒挂呈受相关．焉12瓣苯擎酸类亿合物对模登的预测能力进行验证，绥采发现该模型鹩预测 能力较好，残差较小，说明结构参数的交互作用确实对毒性指标值产生晟著的影响，因而在考虑了交叉 项后，确有交叉项经筛选进人拟合模型，并使模型的预测准确度得到提高． 4讨论 箍着合成化学、药物诧学渣}合化学的迅速发展，每年全馓界合成凡千种甚至上万种新化台物，经典 的化学物质安全性评价，需要花费大量的人力、物力、实验动物和时间，进行大量的动物实验及现场流行 病学调鸯，现行的化合物毒性谤}究方法和速度，已经远远不熊满足薪化会物的研发速度．现在流通的数 十万种化合物中，廷有少数化台物具有安全往评价资料，而大多数没有任何毒性资料或毒性资料不全的 化合物继续使用，对人类的生命及环境造成巨大安全隐患．如果在实验基础上依据不同的毒性作用机 静l，梅建檑应的模型来预测仡会物的生物活性和生态学效应，不仅可以节省试验所嚣的大量人力秘物力 资源，而区还能依据理论模型对化合物进行性质预测、类型识别和分子毒理学反应机理的研究，为进一 步的分子设计开辟新途径． H‰是评价化合物毒性大小约最常掰指标，它反映受试动物群体巾大多数动物蕊感受镶戆乎均承 平，具有较高的重现性和稳定性．在Q鲫派研究中，线性回归分析是最广泛使用的一种定量方法嘲，我 万方数据万方数据万方数据 第s期 孙繁潘，等：幕甲酸类纯夸耪小鬟经臂联)50定量构效荚表的研究 335 们采用计算机应用程序来计算化合物的量化参数，并把各个参数的交叉项考虑在内，利用线性回归方法 褥囊7苯甲酸类讫台物酶毒性预测摸基 需要说明的是，在计算结构参数前，如不将结构图规则化，因手绘角度的差舜，会导致所得参数饭出 现偏差，以致难以重现．在进行几何优化时是按梯度小于O．Ol来进行的，结果梯度仍进入模型，并和毒 性呈较强的正襁关关系．说髓梯度作为反映亿合物结构稳定性的参数，与化合物酶活性嵩度相关，因面 对优化时的限定条件可做进一步的探讨． [参考文献] 【l】a五Ⅺ、撇嘏l，BAx毯韵两∞RR，班瀚脯DG，et娃秘]+涵l喇li撑琰ve嚆ty，20沩，lo(3)：233—24毛 [2]KIJl、iALR．GOPlNATHG．[J]．JM甜MDdel。2006，12(5)，306—316． [3]Ⅸ)NATASZ，P鼢烈ASJ，^I^NASP，eta1．[J]．cur嗽tTopi饼illMedid划ch栅jstfy。2003，3(11)1130lml3lt [《】予瑶莲。露】。嚣凌芬学与装零，20潞，2§(10)：2争琵 [s]DAⅥsCS，sK)KEsME，KodIGQcat馏Drical执taA地ly幽usi碍thesASsy4t锄(2ed)CM]．№抽渤rDl岫：sAS搬i· tutea11dJohnwdey。Zooo． [8】徐缓杰．盼冀巍辅助药物羚子设诗[^唰。jE哀：诧学z娩出舨挂。20镰。 StudyonthequantilatiVeStruclllre·toxicityrelalionships ofbenzoicacidcompoundsinmouseViaoralLD50 LIZuo{inf，YANⅪn-l≯，S己烈Y∽K2，凇NG&l卜h∞蝴 (1．Sch∞loff洲IIdati∞．shenya嵋Phanm懈uticalUIli坩惜ity·“aoIlil壤sh％ya赡110016·oliMI 2．Sch∞lofPharnmcy，CK触MedicalUnjve嘣ty，Ijao幽gShen”吣11000l。Chi眦) Abst删吣t：Theeffectofquant啪che而stryparametersontheto她cityofbenzoicacidcompoundsin mouseviaoralI．D∞wasstudiedbyQuantitativeStructure_To)【icityRelationships(QSTR)，andthe 臻od蠢w&蠢p戚icts凌e￡o娃eily《be犯oicac避∞疆po糕ndswasb≮l乞lnor纛eftoget瘫eaec毛lr鑫te model，thecrossfactors、张sconsideredandthemDdelforpredictingtheto越cityofbe嫩秭cacidcom— poundsinmouse访aoralL琏owasbuiltusinglinearregressionmodelmethod． X蛰w黻出癌e磁。主cac主鑫co融印醢n鑫s；QS零R；lin凇model；t。菇eitypre痰农ion 万方数据万方数据万方数据 苯甲酸类化合物小鼠经口LD50定量构效关系的研究 作者： 李佐静， 闫心丽， 孙也之， 孟繁浩， LI Zuo-jing， YAN Xin-li， SUN Ye-zhi， MENG Fan-hao 作者单位： 李佐静,闫心丽,LI Zuo-jing,YAN Xin-li(沈阳药科大学基础学院,辽宁,沈阳,110016)， 孙 也之,孟繁浩,SUN Ye-zhi,MENG Fan-hao(中国医科大学药学院,辽宁,沈阳,110001) 刊名： 分子科学学报 英文刊名： JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCE 年，卷(期)： 2007,23(5) 被引用次数： 1次 参考文献(6条) 1.OLEXANDR I;BAKHTIYOR R;LEONID G 查看详情 2006(03) 2.KUNAL R;GOPINATH G 查看详情 2006(05) 3.DONATAS Z;PRANAS J;ALANAS P 查看详情 2003(11) 4.于瑞莲 查看详情 2006(10) 5.DAVIS C S;STOKES M E;Koch G G Categorical Data Analysis Using the SAS System 2000 6.徐筱杰 计算机辅助药物分子设计 2004 本文读者也读过(6条) 1. 孙也之.闫心丽.李佐静.孟繁浩 用QSTR模型预测苯酚类化合物大鼠经口的急性毒性[期刊]-数理医药学杂志 2008,21(5) 2. 郭慧琳.贺奋义 复方注射剂半数致死量(LD50)的测定[期刊论文]-国外畜牧学-猪与禽2011,31(4) 3. 王棋文.李剑勇.牛建荣.周旭正.张继瑜.魏小娟.杨亚军.赵兴绪.WANG Qi-wen.LI Jian-yong.NIU Jian-rong. ZHOU Xu-zheng.ZHANG Ji-yu.WEI Xiao-juan.YANG Ya-jun.ZHAO Xing-xu 炎毒热清及其微乳制剂小鼠急性毒性试 验和体外抑菌作用[期刊论文]-农业科学与技术(英文版)2008,9(5) 4. 周美艳.张明阳.刘亚君.戴体俊.ZHOU Mei-yan.ZHANG Ming-yang.LIU Ya-jun.DAI Ti-jun 小鼠七氟烷乳剂和异 氟烷乳剂催眠ED50和LD50比较[期刊论文]-世界临床药物2009,30(9) 5. 孙也之.闫心丽.李定远.王琳.李佐静.孟繁浩.Sun Yezhi.Yan Xinli.Li Dingyuan.Wang Lin.Li Zuojing.Meng Fanhao 分子连接指数法预测硝基苯类化合物的毒性研究[期刊论文]-计算机与应用化学2008,25(12) 6. 韩咏梅.宋宏春 不同炮制方法对瑞香狼毒含量和小鼠LD50的影响[期刊论文]-中国民族医药杂志2010,16(2) 引证文献(1条) 1.刘扬.王永华.李燕.刘海映 环境致癌物的计算机预测研究[期刊论文]-分子科学学报 2008(6) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_fzkxxb200705007.aspx