病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识

51 ● 指南●《中国肝脏病杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识 病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家委员会 病毒性肝炎相关性糖尿病（virus hepatitis associated diabetes mellitus，VHD）是指由各型 （主要为乙型、丙型）病毒性肝炎所致的肝脏病 变引起的、以糖代谢紊乱为主要表现的代谢性疾 病。VHD可见于肝炎各个阶段，主要见于慢性期 尤其是肝硬化阶段，临床表现以高血糖或葡萄糖 耐量减低为特征。VHD和2型糖尿病相似，但其发 病机制、临床表现和治疗与2型糖尿病有较大 差别。VHD在临床上较为常见，但国内外尚无相 关的指南和共识，为了进一步规范VHD的治疗， 《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、 《中国肝脏病杂志（电子版）》和《Infection International（Electronic Edition）》编辑部组织国 内部分专家就当前VHD的治疗进展进行了广泛讨 论，按照循证医学的原则形成如下共识，供临床 医师参考，见表1。 1 病毒性肝炎和糖尿病的相关性 1.1 乙型肝炎病毒感染与糖尿病 乙型肝炎病毒 （HBV）和糖尿病的相关性目前尚存在争议。有 学者研究发现HBV感染者发生糖尿病的几率高， 国外报道成人慢性乙型肝炎（CHB）患者中2型糖 尿病的发病率为25%，为普通人群的4倍[1]。Li-Ng 等研究也提示2型糖尿病在HBV感染者中的发病 率显著高于无HBV感染者（58.9% vs 33.3%，P ＜ 0.001），种族间比较发现亚裔人群中HBV感染和 无HBV感染者2型糖尿病的发病率分别为65.0%和 27.5%[2]。但也有学者认为HBV感染者中糖尿病发 生率和普通人群无显著差异，如台湾和香港的研 究发现2型糖尿病与HBV感染无关[3,4]。国内曾对 北京地区2303例慢性肝炎患者调查发现10.25%患 有糖尿病，其中81.4%为HBV感染者。结果提示 糖尿病的发生可能与HBV感染有关[5]。关于慢性 HBV感染和糖尿病的相关性及其机制尚待进一步 研究。 1.2 丙型肝炎病毒感染与糖尿病 临床流行病学 资料显示，丙型肝炎病毒（HCV）感染是糖尿病 发生的重要危险因素之一。国外有学者对952例门 诊肝炎患者进行了研究，其中包括544例CHB患 者、286例慢性丙型肝炎（CHC）患者和122例抗 病毒治疗后病毒清除的CHC患者，结果显示3组患 者糖尿病的发生率分别为6.3%、13.6%和9.0%；胰 岛素抵抗的发生率分别为36.3%、54.3%和35.7%， CHC组显著高于其他两组[6]。国内报道CHC患者合 并糖尿病的发病率高达32%，显著高于对照人群的 7.6%[7]。CHC相关性糖尿病发病机制主要和胰岛素 抵抗有关，有研究报道HCV核心蛋白可直接抑制 胰岛素信号转导从而诱发胰岛素抵抗[8]。国内有研 究发现67.7%的CHC患者有不同程度脂肪肝，脂肪 肝程度越高，HCV RNA载量越高。上述结果提示 HCV感染也是代谢性疾病的一种诱发因素[9]。 表 1 推荐方案的循证医学证据等级 证据等级 数据类型 Ⅰ META分析或多项随机的试验结果 Ⅱ 单项随机试验或非随机的实验研究结果 Ⅲ 病例报道研究或专家的推荐意见 52 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 1.3 肝硬化和糖尿病 慢性HBV和HCV感染者一 旦进入肝硬化阶段，其发生糖尿病的几率显著增 加，有报道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常， 30%存在显性糖尿病，进一步研究发现在代偿期肝 硬化时，患者体内已经存在糖耐量的异常。国外 有肝病专家将这种发生在慢性肝病肝硬化基础上 的糖尿病称为“肝源性糖尿病”，甚至将其列为 肝硬化并发症之一[10]，其发生机制与肝功能不全 导致的胰岛素抵抗和糖代谢酶活性下降有关。 2 病毒性肝炎相关性糖尿病的高血糖控制 病毒性肝炎相关性糖尿病病因复杂，患者 病情常较重，目前尚缺乏高级别循证医学证据来 指导治疗，临床医师可参照2型糖尿病防治指南 并根据患者的肝病类型、肝脏代偿功能状况、糖 代谢的紊乱程度、降糖药物的性质等合理选择降 糖药物和基础肝病的治疗。需要强调的是肝硬化 患者合并糖尿病时更易并发自发性细菌性腹膜炎 （spontaneous bacterial peritonitis，SBP），且抗感 染疗效及预后差，更易发生真菌及混合感染，因 此肝硬化并发SBP患者要及时控制血糖[11]。 2.1 治疗原则 病毒性肝炎相关性糖尿病患者首 先要治疗基础肝病，有条件抗病毒治疗的患者应 及时规范抗病毒治疗，重视保护肝功能，同时积 极控制高血糖。肝功能不稳定或肝病较重的患者 要首选胰岛素，肝病和糖尿病较轻的患者可通过 饮食治疗、适当运动和口服降糖药也可较好地控 制血糖。 2.2 血糖的控制目标 控制目标和策略一定要个体 化，对每个危险因素应予以分别考虑。临床实践 中为了更好地指导患者达到治疗目标，可参考亚 太地区糖尿病政策组制定的2型糖尿病血糖控制目 标，见表2。 病毒性肝炎相关糖尿病患者血糖调节能力降 低，肝糖原合成和糖异生能力均减弱，血糖波动 明显，尤其是应用降糖药物后易发生低血糖，因 此达标较2型糖尿病患者要放宽。根据专家的 临床经验，推荐病毒性肝炎合并糖尿病降糖治疗 的“理想”标准降低为表2中的“良好”水平，如 将血糖严格控制到上述“理想”标准则发生低血 糖的危险性将大大增加，严重低血糖所致的肝损 害远远大于高血糖。 2.3 饮食和运动治疗 2型糖尿病患者常合并肥 胖，因此控制体重、调节饮食极其重要，但对于 大多病毒性肝炎患者却并不一定适合，因为活动 性肝病患者进食差，肝硬化尤其是失代偿期患 者常合并营养不良，而肝病的修复需要足够的 营养，这与糖尿病患者要控制饮食相互矛盾， 因此病毒性肝炎相关性糖尿病患者在饮食控制 策略上要考虑患者的肝病程度，做到两者兼顾[12] （Ⅲ）。运动是控制血糖的重要环节，尤其在 控制餐后血糖方面极其重要，但适合于普通2型 糖尿病患者的运动方式和活动量对病毒性肝炎 相关性糖尿病患者就可能过度了，一方面这种活 动不利于肝病恢复，另一方面活动性肝病或失代 偿期肝病患者亦无法做到足够的活动量。因此指 导病毒性肝炎相关性糖尿病患者活动时要适度[13] （Ⅲ）。 2.4 合理选择降糖药物 首先选用胰岛素，不但 可有效降低血糖，还有利于肝细胞修复和肝功能 恢复[14]。肝储备功能差的患者尤其应该尽早应用 胰岛素。应尽量选用人短效胰岛素或速效胰岛素 类似物，剂量由小到大并注意监测血糖的变化以 调整胰岛素的用量[15]。但对较轻的患者可以通过 饮食治疗和口服α葡萄糖苷酶抑制剂等药物控制血 表 2 2型糖尿病血糖控制标准（亚太地区2型糖尿病政策组) 理想 良好 差 血糖（mmol/L） 空腹 4.1～6.1 ≤ 7.0 ＞ 7.0 非空腹 4.4～8.0 ≤ 10.0 ＞ 10.0 HBA1c（%） ＜ 6.5 6.5～7.5 ＞ 7.5 53 ● 指南●《中国肝脏病杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 糖。严重肝功能异常患者慎用双胍类制剂和噻唑 烷二酮类药物。双胍类制剂因肝功能不全易导致 乳酸酸中毒，而应用噻唑烷二酮类药物需密切监 测肝功变化。开始胰岛素治疗后应该继续坚持生 活方式干预并加强对患者的宣教，鼓励和指导患 者进行自我血糖监测，以便胰岛素剂量调整和预 防低血糖的发生。所有开始胰岛素治疗的患者都 应该接受低血糖危险因素、症状和自救措施的教 育。 2.5 胰岛素治疗 病毒性肝炎相关性糖尿病患者 在生活方式改变和口服药物后血糖控制不佳，应 考虑应用胰岛素，肝硬化或病情较重的肝炎患者 亦应尽早使用胰岛素治疗。肝病患者尤其是肝硬 化患者的餐后血糖控制困难，而空腹血糖升高不 明显，首选餐前使用速效胰岛素或其类似物，起 始剂量小，根据餐后血糖调整胰岛素用量，通常 2～3天调整1次，每次调整2～4 U，如空腹血糖 不达标，可以联合小剂量中或长效胰岛素睡前注 射。 预混胰岛素或类似物也可以直接用于初始治疗， 起始从小剂量开始，一般为0.4～0.6 U/（kg•d），按照 1︰1～1.5︰1的比例分配到早餐前和晚餐前，根据 空腹血糖、早餐后血糖和晚餐后血糖分别调整晚 餐前和早餐前胰岛素用量，每3～5天调整1次，根 据血糖水平每次调整1～4 U直至血糖达标，若午 餐后血糖控制不佳，可以联合α葡萄糖苷酶抑制剂 控制血糖。 2.6 口服降血糖药物 口服降血糖药是糖尿病治 疗的重要手段，但病毒性肝炎相关性糖尿病患 者由于存在肝脏基础疾病，许多口服药物经肝脏 代谢，须注意避免药物对肝脏的损害。选药的首 要原则是安全性并且结合患者的临床特点（如胰 岛功能、胰岛素敏感性、合并其他代谢紊乱的情 况）。目前关于在病毒性肝炎相关性糖尿病患者 中使用口服降糖药物的研究很少，如果肝脏损伤 严重，肝功能未恢复正常或者不稳定，磺脲类、 格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类都应慎用。但 临床中α葡萄糖苷酶抑制剂的使用还是比较安全 的，见表3。 2.6.1 磺脲类药物 在病毒性肝炎合并糖尿病病情 较重者不推荐使用，主要因为这类患者并非胰岛β 细胞分泌胰岛素水平不足，相反却存在高胰岛素 血症，另外肝硬化晚期尤其酒精性肝硬化患者可 能存在胰岛β细胞功能衰竭，即便应用促胰岛素分 泌剂也无济于事，且这类药物对肝脏也有一定损 伤。 2.6.2 双胍类 双胍类药物治疗糖尿病机制主要是改 善胰岛素抵抗，对于失代偿期肝硬化尤其是酒精 性肝硬化患者慎用，其诱发乳酸酸中毒的几率显 著增加。此类药物常用的是二甲双胍（Ⅱ）。对 慢性肝炎但肝脏功能良好伴有肥胖或非酒精性脂 肪肝患者可以在密切监测下使用双胍类药物。 2.6.3 α葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制是通过抑制α葡 萄糖苷酶减少肠道葡萄糖的吸收，这类药物对肝 功影响甚微，对于控制血糖，尤其是餐后血糖较 有效，一项对100例代偿期肝硬化合并糖尿病患者 表 3 常用口服降血糖药的用药特点 药物名称 作用机制 持续时间（小时） 剂量（mg） 代谢部位 排泄部位 格列苯脲 刺激胰岛素分泌 12～24 2.5～15 肝脏 肾脏 格列吡嗪 刺激胰岛素分泌 10～24 2.5～15 肝脏 无 格列齐特 刺激胰岛素分泌 12～18 40～240 肝脏 无 格列美脲 刺激胰岛素分泌 12～24 1～6 肝脏 无 瑞格列奈 刺激胰岛素分泌 1～3 0.5～4 肝脏 无 二甲双胍 增加胰岛素敏感性 4～6 1000～3000 无代谢 肾脏 罗格列酮 增加胰岛素敏感性 8～12 4～8 肝脏 无 吡格列酮 增加胰岛素敏感性 10～18 15～30 肝脏 无 阿卡波糖 延缓葡萄糖吸收 1～3 50～300 小肠 肾脏 54 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 的随机双盲临床试验结果显示，阿卡波糖可改善 餐后血糖和空腹血糖[16]；另一项对肝硬化合并肝 性脑病和糖尿病患者的安慰剂对照研究发现，阿 卡波糖不但能降低餐后血糖，而且可降低血氨[17] （Ⅱ）。但失代偿期肝硬化基础上的病毒性肝炎 相关性糖尿病患者常伴有消化吸收障碍，致使该 药不能较好发挥其控制血糖的作用，且易加重腹 胀。阿卡波糖肝损伤虽然较轻，但有严重肝损害 者须慎重，对于肝功衰竭、重度肾功减退、有严 重糖尿病并发症者则禁用[18]。 2.6.4 格列奈类药物 为新型口服非磺脲类糖尿病 治疗药物，对胰岛素分泌有促进作用，是第一代 餐时血糖调节剂，与胰岛细胞膜非磺脲类受体结 合，关闭ATP依赖性钾通道，使细胞内钙增加， 促进胰岛素分泌，是有效的一线单独治疗药。其 不良反应少，不引起肝、肾功能损害和严重低血 糖，偶有胃肠道反应和过敏反应，患者对此药有 较好耐受性，理论上较适合肝损害不重、餐后血 糖升高及胰岛素分泌相对不足的患者，临床应用 经验较少，治疗效果和不良反应均有待进一步观 察。 3 病毒性肝炎相关性糖尿病的抗病毒治疗 病毒性肝炎相关性糖尿病患者的慢性乙型、 丙型肝炎抗病毒治疗可参考我国慢性乙型肝炎和 丙型肝炎防治指南，但由于患者应用干扰素抗病 毒治疗可以引起血糖的波动，血糖控制水平会影 响干扰素抗病毒疗效，因此临床医师应根据患者 的糖异常程度、肝损伤程度及该类患者抗病毒治 疗的特点，慎重选择抗病毒方案。 3.1 慢性乙型肝炎 目前CHB抗病毒治疗药物选 择分为干扰素类和核苷（酸）类似物。CHB尚未 出现肝硬化的糖尿病患者，符合干扰素抗病毒指 征者可以应用干扰素或PEG干扰素抗病毒治疗。 但干扰素可能存在使糖尿病病情加重的风险，对 血糖控制不满意的患者，建议先将血糖控制在较 满意的水平，再考虑干扰素治疗，干扰素应用原 则参照前述CHC中干扰素的应用。对于已经进 展到肝硬化患者的抗病毒治疗方案推荐应用核苷 （酸）类似物，治疗期间同样要注意定期监测和 耐药管理。但应用核苷（酸）类似物要注意评估 糖尿病分期，尤其是否出现了糖尿病肾脏损害， 如出现肾功能不全，应该避免使用阿德福韦酯[22]。其 他核苷类药物在肌酐清除率下降时需要调整药物 剂量或用药间隔[23]（Ⅱ）。 3.2 慢性丙型肝炎 CHC抗病毒治疗方案为聚乙 二醇化（PEG）干扰素或普通干扰素联合利巴韦 林。对于代偿期、肝功能损害较轻、血糖控制满 意的患者，可使用常规剂量的干扰素治疗，但必 须严密监测患者肝功能、血糖变化和干扰素不良 反应，随时调整治疗方案（Ⅲ）。推荐指征可根 据肝功能代偿情况进行区分：Child-Pugh A级者推 荐治疗，Child-Pugh B级患者慎重治疗，而Child- Pugh C级患者原则上不推荐治疗（Ⅲ）。患者肝 功能代偿情况处于动态变化过程，评分差的患者 经治疗后可得到一定程度的改善，对未达到评分 要求的患者可先积极改善肝功能，控制血糖，待 肝功能好转，血糖有所控制再评估是否进行抗病 毒治疗，在干扰素应用指南中将未控制的糖尿病 列为相对禁忌证，血糖应控制后再进行干扰素治 疗，但血糖控制到什么标准，目前尚无循证医学 证据支持，需要我们在临床中进一步探讨。临 床中还可以观察到CHC患者在获得病毒学应答 后，血糖较出现应答前明显下降，有的要降低降 糖药物用量，尤其是胰岛素的剂量。应用干扰素 或PEG干扰素建议从小剂量开始，在密切观察下 逐渐增加剂量，达到临床能耐受的抗病毒治疗剂 量，尽可能完成抗病毒疗程。对只能接受小剂量 干扰素治疗的患者可以适当延长疗程，以期获得 较满意的疗效。 目前大多数学者认为CHC相关性糖尿病患 者血糖水平对干扰素的病毒学应答有显著影响， 国外报道干扰素治疗的CHC患者1059例，其中血 糖正常者734例，空腹血糖受损者218例，2型糖 尿病者107例，结果在空腹血糖受损和2型糖尿病 患者中获得持续应答者显著低于血糖正常者（分 别为44%、58.8%）[19]；另一项研究对178例CHC 55 ● 指南●《中国肝脏病杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 应用干扰素联合利巴韦林治疗，结果显示获得持 续应答和无应答患者的血糖升高分别24.00%和 44.14%，多元回归分析显示基因型、γ-GT和血糖 异常是获得持续应答的独立相关因素[20]。国内外 的研究亦提示胰岛素抵抗会降低干扰素抗HCV的 疗效，尤其对于基因1型的CHC患者更为显著[21]。 因此，CHC相关性糖尿病患者良好的血糖控制可 以提高抗病毒疗效。 执笔人：范小玲、李蕴铷 专家委员会名单（按汉语拼音排列）：成 军、陈心春、陈永平、程明亮、范小玲、雷春 亮、李军、李旭、刘景院、卢洪洲、牛俊奇、尚 佳、施光峰、孙永涛、唐小平、万谟彬、王宪 波、王宇明、谢雯、邢卉春、赵龙凤、周伯平、 周霞秋、朱理珉 参考文献 [1] Custro N, Carroccio A, Ganci A, et al. 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