HIV逃逸OTL反应综述及逃逸机制

文章链接：http://www.yidijiuyi.com HIV逃逸OTL反应综述及逃逸机制 HIV逃逸OTL反应 1，综述 不同的HIV分离株的不同点表现在不同的细胞免疫识别位点，随后的感染细胞杀伤和胞内病毒复制的抑制。在早期研究中发现，当用PBMC细胞培养病毒时，PCR可以检测到未被特异性的CD8+细胞清除的HIV病毒，但这些病毒在培养过程中是一直变化的。在其他重要报告中也提到了体内HIV病毒的逃逸，该研究显示，病毒gp41蛋白的单个氨基酸的改变在体外就可以导致病毒的成功逃逸。其他几项研究也发现了HIV-1通过选择位点突变来逃逸CTL反应。最近，在难以置信的超感染者中发现了病毒逃逸现象。 虽然有些点突变是稳定的，恢复突变可形成更具复制能力的野毒。但如果在常见的HLA亚型如HLA-A2，突变病毒可以转移并在新的相同基因型的个体中具有逃逸能力；如果感染者是另一基因型，逃逸株可能会恢复为野毒。在母婴传播中，一个在HLA-B27中逃逸的毒株在不同基因型的婴儿中不表现出逃逸。这些逃逸问题给治疗和疫苗研制出了一道难题。一项研究表明，在HIV原发感染的两个序列在对ENV区进行了片断替换后，病毒发生了逃逸，这些结果都进一步揭示了选择压力下病毒逃逸的发生。 2，HIV病毒的逃逸机制 a，逃逸突变 在HIV感染的个体中，在不同的病毒蛋白上有14个CD8+细胞表位可被不同的MHC-Ⅰ分子提呈，并被CTL反应识别。几项研究都表明病毒可通过针对识别表位的突变来逃逸CTL反应。这些突变可以经常影响病毒蛋白结构和细胞反应，特别是CD8+细胞杀伤反应。 这些逃逸株可能在适应能力上较野毒差一些，它们出现在感染早期，通过选择压力筛选出，并表现出与疾病进程的相关性。而且，在局限的程度内逃逸病毒看来不是由于病原的原因，因为可经常检测到针对多种病毒蛋白的CTL反应。因此，关于T细胞库及CTL反应的广度对于抗病毒反应的有效性是很重要的。研究发现可以诱导产生针对逃逸株的CTL反应，因此为CD8+细胞的抗病毒反应广度提供了可能性。 HIV感染的细胞可通过其他的机制来逃逸CTL杀伤。例如，R5病毒可能更具有逃逸性，因为巨噬细胞对CTL反应不太敏感。HIV感染同时伴随着MHC分子在感染细胞表达的下降，包括Tat和Nef蛋白。包括疱疹病毒、冠状病毒、副黏病毒和腺病毒在内的许多病毒都表现出MH-Ⅰ类和Ⅱ类的降低。然而，一些研究发现这样对CTL反应影响很小，而且，MHC分子的表达减少可以增加NK杀伤细胞的易感性。 HIV变异逃逸株会被HLA分子再次无效提呈。突变株在表位区的突变会导致将肽剪切到合适长度，特别是末端残基的内质网氨基肽酶活性不稳定。该过程包括了病毒蛋白被细胞蛋白酶的降解或被氨基肽酶在胞浆或内质网的酶切，多聚肽与转运相关抗原系统(TAP)的缺乏结合对转运进内质网效率起了不小的影响。另外，抗原肽的正常三聚体与MHC-Ⅰ类分子的结合也应考虑到。 病毒可通过肽段结构的变化来实现识别表位的掩盖，从而逃逸CTL杀伤。当变异位点导致HLA分子与肽片断的结合能力下降或变异蛋白不能很好的与CTL结合都会导致逃逸发生。例如，发现肽的变异会导致HLA与肽段结合效率下降30倍，这样形成了病毒逃逸。 另外，一些I型突变肽可能阻断了对提呈原有肽的靶细胞的杀伤(如感染了原病毒的细胞)。与TCR配对的分子复合物的变化导致了T细胞克隆的无能，这样，HIV就可以或者通过突变肽替代HLA分子中的原有肽或者突变肽消弱了CTL的活性。将含突变肽感染的细胞与具杀伤野生毒CTL活性的细胞混合，发现CTL活性降低。而且正如预期，大量的游离循环肽结合CTL反应并阻止与靶细胞的相互作用。 而且，如果CTL反应是针对特定的肽，则CTL反应就不会再识别新的肽表位了。原有的CTL反应组织了发生新的反应，这种现象同样在鼠淋巴瘤慢病毒感染中同样发现。同样，像HIV感染中发现的一样，T细胞库会减少。具体的机制还不清楚，但有些像B细胞的增殖的麻痹等。但在后一个例子中，是原有的病毒而不是后来的病毒阻止了针对不同毒株的广泛反应。 可想而知，CD8+细胞抗病毒因子抑制病毒抗原的表达可导致CTL的不识别。在许多研究中，逃逸CD8+T细胞反应和抗病毒药物都会筛选出抗病毒株(如蛋白酶基因)。还有，HIV病毒颗粒可以结合到滤泡树突状细胞上从而逃避CTL杀伤，原因在于它们不与MH-Ⅰ分子结合。 b，PD-1表达 有文献将CD8+细胞持续缺乏效应功能称之为T细胞浩劫。有研究者将该现象原因归结于PD-1蛋白(programmed death 1)，该蛋白最初是在凋亡细胞的杂交瘤上存在表达上调的现象而被发现的，最近发现它在HIV感染细胞的表达也上调。PD-1被认为是活化T细胞的负调节因子，它的表达直接与CD8功能的下降相关并和疾病进程加快相关。在CD8+CD4+细胞的表达上调会导致病毒载量的增加和CD4+细胞的减少。大多数HIV感染的CD8+细胞都表达PD-1，但因为表达量变化较大，所以即使在同一个人体内T细胞的功能也会存在差异。有研究表明，PD-1的表达会增强HIV感染细胞对凋亡的敏感性。从某些方面看，它与调节性T细胞在下调T细胞活性作用上一样。 PD-1属于CD28家族的共刺激分子的一员，它的阻断不仅是通过配体的相互作用激活了单一的信号。它是在许多被活化细胞上表达的跨膜蛋白，它可以与B7的两个配体PD-L1相互作用。这些配体在许多细胞都有发现，特别是AlPC和DC细胞。许多细胞因子，如穿孔素可以上调PD-L1在APC，内皮细胞和上皮细胞的表达。HIV感染后，该配体的上调表达会引起IL-1O的分泌，HIV病毒血症及CD4+细胞的耗竭。这些增加与某些细胞因子的活化是疾病进展的标志。 如以前在小鼠体内发现的，如加抗体封闭其与配体的相互作用，能恢复部分细胞功能。但如应用来进行慢性感染的治疗以恢复抗原特异性的T细胞反应这种思路，可能会导致产生自身免疫病现象。 文章链接：http://www.yidijiuyi.com 文章链接：http://www.yidijiuyi.com