抑郁症易患性性别差异原因及机制的研究进展

62 福建中医药 2010年 6月 第41卷 第 3期 Fujian Journal of TCM June 2010，41(3) ·综 述 · 抑郁症易患性性别差异原因及机制的研究进展 林 立元 (福建中医药大学，福建 福州 350018) 关键词：抑郁症；性别差异；相关因素；发病机制；研究进展 中图分类号：R749．41 文献标志码：B 文章编号：1000—338X(2010)03—0062-03 抑郁症(depression，DEP)，属于情感性精神障碍， 是一种以心境低落为主要特征的精神疾病综合征。 其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言语动作减少， 对工作失去兴趣，甚至出现了自杀倾向等。据 WHO 调查，DEP的患病率高达 3％～5％[1]，已成为目前世 界第四大疾病，并有上升趋势。近年来，流行病学研 究又发现女性 DEP的发病率及患病率都明显高于 男性，患病率比为 3：lt2--4J。国内外医学界长期致力于 对这种差异的病因的探讨．而对其发生机制尚不明 确。本文就性别差异与 DEP的病因、发病机制的相 关性进行综述．以便能进一步研究 DEP。 1 性别差异的相关因素 DEP是由于单因素或多因素持续作用所导致 的。而女性 DEP高患病率大多与现代女性的地位和 承受的负荷过大等外界因素密切相关。在现代社会 生活中由于节奏加快、竞争激烈，女性不再像以往那 样仅承受家庭生活的压力，而是和男性一样要承受 学习、工作、生活、婚姻情感、病患等多重负担，甚至 还经历了流产、生产、节育等一些较男性更沉重的精 神压力，因此容易使精神神志、身心体能失调。除此 之外．人格、遗传以及体内一些物质的含量和代谢障 碍也成为目前引起 DEP性别差异的重要原因。 1．1 外界因素 负性生活事件因素被认为是 DEP 发生的主要外界原因。它能引起负性情绪[5]。这些负 性情绪主要是通过个体易感性之间相互作用的，如 个性特征、归因方式和认知应付方式[6】。而女性对待 这些负性因素容易产生不适当态度和负性的归因方 式 ，这样就导致了女性 DEP的高患病率 】。依据 Nolen—Hoeksema的研究[引，女性 DEP逐渐增加，主 要与应付最初情绪低落存在的性别差异有关。男性 倾向于通过参加体育活动发泄和摆脱自己的抑郁情 绪，故不易患 DEP。而女性不愿意活动，并常反复思 虑情绪低落发生的可能原因及给出各种可能的牵 连．这样就延长了她们的抑郁情绪。而且如果长期对 负性结果和无助的预料最终会导致无望，并可能进 展为DEPE 。 目前还发现．妇产科手术对女性 DEP有重要影 收稿日期：2O1o-O O2 响。手术作为一种强烈的应激性生活事件，可刺激体 内血中儿茶酚胺增加而致内源性抑郁，因此手术前 后患者经常出现抑郁状态。例如对手术治疗的认识 不足，对麻醉、疼痛的恐惧以及患者的经历等都可增 加患者的抑郁情绪。而且随着乳腺癌、宫颈癌、卵巢 癌等妇科疾病的发病率增高，手术治疗的广泛应用， 有调查显示[m】．女性患者在住院时及手术前后心理 压力大，她们对疾病的恐惧心理、对手术的信心以及 对术后并发症和预后的担心都是造成女性抑郁的很 重要原因。 1．2 自身因素 近年来，随着科学研究的深入进 行，研究者们发现，外界的负性因素并不是导致 DEP 发生的主导因素。而真正起决定作用的是个体的易 感性，它包括了人格、遗传以及体内各种分子物质等 自身因素。 1．2．1 人格因素 在人格状态方面，女性面对负性 生活事件的能力较男性差，心理上具有依赖性。这种 心理状态的改变令她们变得不自信．对于自己的能 力较低，在遇到不好的事情时更易责怪自己，而 男性的性别角色正好相反。因此遇到了同等的负性 外部事件，由于自身的人格因素影响，女性比男性更 易患 DEP。 1-2_2 遗传因素 随着遗传学和人类基因图谱的 出现，遗传学领域对 DEP也展开了深入的研究探 讨。有研究显示，DEP患病率的性别差异与遗传因素 有一定的关系lit]。近年来，针对遗传与 DEP易患性 的性别差异又展开了进一步研究，不少结果都充分 显示出遗传因素与这种差异密切相关。Kendler等【 最近的一项对双生子 DEP终生发病情况的研究表 明，女性 DEP的发生，遗传所起的作用为 42％，远高 于男性的29％。还有一项针对男、女性单相 DEP患 者的遗传学研究[ 】显示，男性单相 DEP的平均遗传 率为 6O．1O％，而女性为86．77％。可见，遗传基础在决 定两性单相 DEP易患性上存在一定的差异。遗传基 因对女性发生 DEP的重要性远大于男性。本研究结 果显示。女性一级亲属患单相 DEP危险性为男性的 2．5倍 ．其结果与 Kendler等的研究结果相符合 。 目 前认为这种遗传因素主要与 5一羟色胺转运体 (5一 第3期 林立元：抑郁症易患性性别差异原因及机制的研究进展 63 HTI'LPR)基因多态性有关[1引。有实验证实了，在 5一 H【TI、LPR上的 14倍重复的短等位基因(S基因)是 DEP易患基因，同时它也增加了女性 DEP的易患 性。在实验中女性患者基因型频率大于正常对照组， 且这种差异具有统计学意义[1 。但是，也有研究结果 与上述实验 的结论相矛盾 ，Steffens认为 S等位基因 增加男性的易患性，增加女性的复发危险【l6]。 1_2．3 分子生物因素 DEP的病因多样 ，机制复 杂，其是否存在生物学的原因是长久以来争论的焦 点。仅靠在人格和遗传因素方面的研究太过局限．而 且人格因素还容易受到外界的干扰，缺少客观的标 准，不能说明女性易患性的机制。对 DEP发生前和 发生时体内物质的代谢、转化及 DEP患者与健康者 之间各物质的差异均无法得到认识，这样使得我们 一 直以来都不能全面彻底地解释其发生机制。但随 着分子生物学技术的发展，让我们从许多客观的角 度进一步认识了产生性别差异的原因。 1．2．3．1 激素 针对男女性别差异的相关问题，性 激素差异首先成为了研究的关键。不少研究推测：女 性高抑郁与女性荷尔蒙即卵巢激素、雌激素、孕酮等 等可能有关，如雌激素的升高与负性情感有着直接 的关系It7]，而且在负性应激情况下雌激素会影响下 丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)的平衡 ，使女性 HPA 轴看上去更加有活性，肾上腺过度增生，肾上腺皮质 激素浓度增高[1引。但是也有很多研究对此有争议 ．只 是认为这种性别差异主要是女性在青春期、经前期、 更年期时心理上需要承受更大的压力，而导致的抑 郁情绪上升[19-2o]。 1_2_3．2 维生素 B 2 维生素 Bl2是一种很重要的 B 族维生素，对人的大脑、神经、情感、认知起着很重要 的作用。国外对血清维生素 B。：缺乏与 DEP的关系 已有较多报道[21]，并且已有临床证实血浆高浓度维 生素 B， 对 DEP的治疗有更好的转归作用。近 2 a． 国内有实验证明[z23：不同性别的 DEP患者与健康对 照组血清维生素 B。 水平存在不同。研究发现，男性 DEP患者与男性健康对照组血清维生素 B ：水平问 差异无统计学意义 ，而女性 DEP患者血清维生素 B。 水平低于女性健康对照组。也就是说 ，女性 DEP 易患性可能与血清维生素 B，：水平有关。但由于本样 本量较小，需要进一步做大样本量的研究证实。 1_2_3．3 神经递质 很早以前就有学者发现神经递 质的改变与 DEP有明显的相关性 。而且当时就提出 了“神经递质及受体假说”。随着研究的深入 ，这种假 说逐渐被证实，其认为神经递质如去甲肾上腺素、多 巴胺、5一羟色胺等水平的改变在 DEP发病过程中起 了重要作用。近年来对 DEP性别差异的许多研究中 还证实了去甲肾上腺素和 5一羟色胺 2种神经递质 系统与这种性别差异亦有相关，尤其以5一羟色胺更 为明显。Muck等 的研究发现，血小板内5一羟色胺 浓度有性另4差异，女性低于男性。Nishizawa等 1用 正电子发射断层扫描(PET)技术测定脑内放射性元 素标记的一[11C]甲基 5一羟色胺的生成率，发现健康 男性 5一羟色胺合成率比健康女性高出50％。这些发 现暗示了5一羟色胺机制调节抑郁情绪存在男女差 别 ．更直观地反映了女性 DEP患者生化改变的特征 性，也与女性的高易感性的特点相一致．这些结果为 研究提供了新的证据。但是到目前为止，研究男女5一 羟色胺代谢率的差异有限，并且结果也是不一致的。 在对去甲肾上腺索和 5一羟色胺的深入研究中， 有学者发现，DEP男女血浆 3一甲氧基一4一羟基一苯乙 二醇(MI-IPG)水平随年龄的变化率是不同的。按照 年龄 。大多数的女性患者 MHPG水平低于或者高于 参考范围，而大多数 DEP男性在参考范围之内[63。也 有人发现脑脊液内5一羟色胺的终端代谢产物 5一羟 基吲哚乙酸(5一HIAA)含量在女性是升高的，但是也 有其他的研究无此类发现[2．~-271。 1．2_3．4 锌元素 我们已经知道锌是人体必需的微 量元素之一，对机体免疫功能起重要调节作用。而且 已有许多研究 ]证实，DEP常伴随着细胞因子介导 的免疫功能的改变，因此锌对 DEP发病有极其重要 的影响。目前国内有实验研究[四]表明．DEP患者血清 Zn水平显著低于正常对照组。而且 DEP组血清 zIl 水平女性患者显著低于男性患者．与性别有明显的 正相关。但也有研究在这方面存在分歧，故需进一步 进行验证。 2 性别差异的发生机制 由于引起 DEP的因素非常繁多而且复杂，现代 医学由于实验技术、样本的排纳、样本数量等方面的 原因，对 DEP性别差异的发病原因尚未完全明白。 上述所列的一些原因是近年来最新的研究结果，但 是许多结论 目前还是存在很多争议，缺乏可重复性。 现阶段只是根据一些较明确的原因推测其机制可能 是由于男女性染色体上存在差异．即女性在性染色 体上可能存在一些 DEP的易感基因，对于外界因素 刺激较敏感，更容易引起体内神经激素代谢紊乱，然 后通过一些细胞因子中介作用或信号转导通路 ．导 致机体内多种调节机制发生异常，最终容易患 DEP。 然而中医学在整体观念和辨证思想的指导下 ． 对 DEP的证候学进行了研究归纳 ，并结合临床调查 后发现 】，DEP最常见的中医证候有 1O种，依次为： 肝郁脾虚证(25．7％)、肝郁气滞证(22．8％)、心脾两虚 证(12．5％)、肾阳不足证(9．1％)、肝肾阴虚证(5．5％)、 心胆气虚证(5．1％)、气滞血瘀证(4．7％)、心肾不交证 (3．5％)、胆郁痰扰证(3．3％)和阴阳两虚证(2．9％)， 其他证型出现较少。其中肝郁脾虚证和肝郁气滞证 相加所占的比例为 48．5％。约占了所有证型的一半。 福建中医药 第 41卷 由此可见，DEP的病机很大程度上是肝郁。而中医古 籍中又认为“男子以肾为先天，女子以肝为先天”。故 女子在外界负性情志因素的刺激下，较男性更容易 出现肝郁证的表现。于是，中医学利用自己的优势将 DEP、肝郁证和女性三者有机地联系在一起．很巧妙 地解释了DEP性别差异的机理。而且以此理论为基 础所制定的治法、方药在临床治疗 DEP上也取得了 很好的效果。 3 小结与展望 DEP的致病因素多样，其机制更是复杂。现代医 学由于受到一定的限制，目前还不能对DEP性别差 异的机制做出明确的解释，在临床治疗方面也较局 限，治疗效果不佳。但是中医学利用整体观念和辨证 的思想已经较合理地说明了其病机，在临床亦收到 很好的疗效。 对 DEP的研究进行到今天，如果还是单凭中医 和现代医学各自独立进行研究，在短时期内不太可 能出现明显的突破。因此，我们不仅要借助现代医学 先进的研究技术，而且还要扎实地掌握中医学的基 础理论，使中医与现代医学有机地结合，在更高的层 面上对 DEP的性别差异进行深入研究和探讨。 参 考文献 ： [1] 崔利军．抑郁症的中医诊断和治疗[J]．河北精神卫生 ，2003， 16(2)：137—139． [2] JAMES Y，NAZRO0，ANGELA C，et a1．Gender differences in the prevalence of depression：artifact，ahemative disorders，hi— ology or roles?[J]．Sociology of Health＆Illness，1998，20(3)： 312-330． [3] PICCINELLI M，WILKINSON G．Gender differences in depres— sion：Critical review[J]．British Journal of Psychiatry，2OOO，177 (6)：486-492． [4] PARKER G B，BROTCHIE H L．Fnan diathesis to dimorphism： the biology of gender differences in depression[J]．J Nerv Ment Dis，2004，192(3)：210—216． [5] 袁静，李坚．女性抑郁症相关因素的研究进展[J]．中国妇幼 保健，2007，22(25)：3609-3610． [6] 贾福军，侯彩兰．抑郁障碍性别差异因素的研究[J]．中国行 为医学科学，2007，t6(5)：476-477． [7] 熊会．抑郁症性别差异原因研究综述[J]．中华实用中西医杂 志，2005，18(7)：1007—1008． [8] NOI正N—HOEKSEMA S．Sex diferences in unipolar depression： evidence and theory[J]．Psychological Bulletin，1987，101(2)： 259—282． [9] BEBBINGTON P E．The origins of s differences in depressive dis0rder：bridging the gap[J]．International Review Psychiatry， l996，8(4)：295—332． [10]VACHOVA D，MARTAN A，LIBALOVA Z，et a1．Psychological aspects of gynecologic operations[J]．Ceska Gynekol，2001，66 (4)：254—258． [11]伊茂森，翟昕东 ，李文红，等．精神障碍的性别差异[M]．国外 医学：精神病学分册，2002，29(4)：216． [12]KENDLER K S，GATZ M，GANDNER C 0，et a1．A Swedish na— tional twin study of lifetime major depression[J]．Am J Psyehia- try，2OO6，163(1)：109—114． [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [2O] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [3O] 祁曙光，董小惠，张云彪 ，等．单相抑郁症遗传效应的性别差 异[J]．中国神经精神疾病杂志，2007，33(9)：562—564． OBERG R L，NILSSON K W，NORDQUIST N，et a1．Develop- mertt of depression：s an d the interaction between environment and a promoter polymorphism of the sere-tonin transporter gene [J]．Int J Neuropsychopharmaeol，2O06，9(4)：443-449． 宋亚静．5一羟色胺转运体基因多态性和抑郁症的发病性别、 严重程度及自杀行为的相关性[J]．西安交通大学学报，2008， 29(6)：676—677． ’ STEFFENS D C，SVENSON I，MARCHUK D A，et a1．Allelie differences in the semtonin transporter—linked polymorphie re gion in geriatric depression[J]．Am J Geriatr Psychiatry，2OO2，10 (2)：185—191． HANKIN B L。ABRAblSO L Y．Development of gender differ- ences in depression：an elaborated cognitive vulnerabihty—haIls- actional stress theory[J]．Psyehol Bllll，2001，127(6)：773—796． HALBREICH U，LUMLEY L A．The multiple intemctional bio- logical processes that might lead to depression and gender differ- ences in its appearance[J]．J Affect Disord，1993，29(2—3)：159— 173． 0HARA M W ，SW AIN A M．Rates and risk of postpartum de- pression-ameta analysis[J International Review of Psychiatry， 1996(8)：37-54． MATIHEWS K A，WING R R，KULLER L H，et a1．Influences of natural menopause on psychological characteristics and symp- toms of middle aged healthy women[J]．Journal of consulting and clinical psychology，1990，58(3)：345-351． PENNIX B W，CURALNIK J M，FERRUCCI L，et al_Vitamin Bl2 dificiency and depression in physically disabled older w0lnen： epidemi ologic evidence from the women's health and aging st．dy [J]．Am J Psychiatry，2000，157(5)：715-721． 张新华 ．樊春红．不同性别年龄抑郁症患者血清维生素 B，：水 平研究[J]．中国全科医学，2007，10(14)：l150一l151． MUCK—SELER D，JAKOVLJEVIC M。HVAC N．P1atelet 5一HT eoncentTations and suicidal behavior in recurrent major deprcs- sion[J]．J Aff ect Disord，l996，39(1)：73—80． NISHIZAWA S，BENKELFAT C，YOUNG S N，et 81．Dif rences between males and females in rates of semtonin synthesis in hu- lugn brain[J]．Proc Natl Acad Sci USA，1997，94(10)：5308- 5313． 袁勇贵，张心保 ，吴爱勤．选择性 5一羟色胺回收抑制剂治疗焦 虑和抑郁障碍共病临床研究[J]．中国行为医学科学，2005，14 (9)：795—796． HON C，JIA F，LIU Y，et a1．CSF serotonin，5-hydroxyindolacetie acid and nenropeptide Y levels in severe maj0r depressive disor- der[J]．Brain Res，2006，1095(1)：l54—158． 王艳琼，徐勇，李忻蓉，等．汉族健康人群和重性抑郁患者去 甲肾上腺紊转运体 G1287A基 因与人格特征的关联[J]．中国 行为医学科学，2OO6，15(9)：771—773． R [HERMUNDT M，AROLT V，FENKER J，et a1．Di雎rent ira- molle pattern in melancholic and non—melancholic major deprcs- sion[J]．Eur Arch Psychiatry Clin Neuresei，2001，251(2)：90— 97． 杨坤。谢光荣，张中兴，等．抑郁症患者血清细胞因子、C一反应 蛋白和锌水平的变化及其临床意义[J]．中国临床心理学杂志， 2005，13(4)：47 476． 郑开梅，武成，薛蕾 ，等．抑郁症中医证候学临床流行病学调 查[J]．天津中医药大学学报，2006，25(3)：17o_l71．