PPARs与神经退行性疾病

!!"#$与神经退行性疾病 张慧灵，顾振纶，秦正红 （苏州大学医学院药理学教研室，江苏 苏州! "#$%%&） 中国图分类号：’(%$；’ )*#；’ )*$+ *,；’ )-"+ ##；’ &*#； ’ &*)+ )；’ &*$+ &；’ -&&+ , 文献标识码：. 文章编号：#%%# / #-&0（"%%,）%* / %)-& / %, 摘要：过氧化物酶体增殖剂激活受体（ 1234567482 13496:23;( <64=(;><6?;<2@ 32>21<437，AA.’7）是由配体激活的核转录因 子，属于核激素受体（ =B>92;3 C4384=2 32>21<437）超家族。 AA.’7的激活可能对某些细胞的生长、分化甚至凋亡有重要 影响。近年来的研究明，AA.’7 具有神经保护作用，可减 轻神经退行性疾病所致的脑组织损害，AA.’7激动药可能用 于阿尔采末病、帕金森病、缺血性脑中风及多发性硬化等神 经退行性疾病的治疗。本文对 AA.’7在中枢神经系统的分 布及功能、AA.’7介导的信号途径及 AA.’7 对阿尔采末病、 帕金森病、缺血性脑中风及多发性硬化等神经退行性疾病的 作用做一综述。 关键词：过氧化物酶体增殖剂激活受体；神经退行性疾病；核 激素受体；缺血性脑中风；神经保护 ! ! 过氧化酶体（1234567482）是体内一种亚细胞结 构，其功能包括清除分子氧和氢过氧化物，并与糖 脂、胆固醇、胆酸的合成及脂肪酸氧化有关。一系列 天然或人工合成的脂肪酸样化学物质可以刺激过氧 化物酶体的增殖，称为过氧化酶体增殖剂（ 123456( 收稿日期："%%$ / #% / ""，修回日期："%%, / %# / #* 基金项目：国家自然科学基金资助项目（D4 )%*&%$0&）；江苏省自然 科学研究项目（D4 %)EFG)#%#")）；江苏省高校自然 科学基金资助项目（D4 )%*&%$0&）；江苏省研究生创新基 金资助项目（D4 $%)"%%"&） 作者简介：张慧灵（#-,$ /），女，博士，副教授，硕士生导师，研究方 向：神经药理学，H29：%$#"(,,0,$#)%，I(8;69：JCCJCC9K 74( CBL >48； 秦正红（#-$$ /），男，博士，教授，博士生导师，研究方向： 神经退行性疾病的基础及实验治疗，H29：%$#"(,$#""%0&， M;5：%$#"(,$#-%$--，I(8;69：JCN6=$K C4<8;69L >48 7482 13496:23;<64=， 11）。 #--% 年 O7728;==; 和 P322=［$］首次报道 11 可激活一种受体，从而介导一 系列与小鼠肝脏过氧化物酶体增殖有关的基因开 放，而缺乏该受体的小鼠则不表现过氧化物酶体的 增殖，这些受体因而得名为过氧化物酶体增殖剂激 活受体（ 1234567482 13496:23;<64=(;><6?;<2@ 32>21<43， AA.’7）。AA.’7具有多种生物效应，可促进脂肪细 胞分化和脂肪生成，增强机体对胰岛素的敏感性，调 解体内糖平衡，抑制炎症因子生成及炎症反应，影响 肿瘤生长，对心血管产生保护效应。神经退行性疾 病如脑缺血、阿尔采末病及帕金森病已成为危害人 类健康的罪魁祸首。近年来的研究表明，AA.’7 还 具有神经保护作用，可以减轻阿尔采末 Q病、帕金森 病、脑缺血及多发性硬化等神经退行性疾病中神经 细胞的损伤。因此，AA.’7 的研究将极有可能为这 些疾病的治疗另辟蹊径。 %& !!"#$的结构及其在中枢神经系统的分布及功 能 %’ %& !!"#$的结构! AA.’7 属于!型核激素受体 超家族，这些受体实质是一类配体调控的转录因子， 在受到配体激动剂激活后，与目标基因启动子内的 反应元件结合，从而调控基因的转录过程［"*］。目前 发现有 ) 种亚型的 AA.’R，AA.’"、AA.’# 和 AA.’$。其基因在人类分别位于 ""、, 和 ) 号染色 体上。AA.’ 的结构包括 * 个功能区：D 末端的 . S G区是不依赖配体的活性区，该区的结构在各亚型 相差甚远，它的丝氨酸残基受致丝裂素激活蛋白激 酶（T.AE）磷酸化后可抑制受体的活性。U 区具有 高度保守性，其中 &% 个左右的氨基酸序列构成了 VD.结合区（VGV），用于和目标基因上的 AA.’ 反 应 元 件（ 1234567482 13496:23;<43 32714=72 9282=< ， ())*+,-./0123 4,0 "56./7)/0$ 87$/1$/ WX Y4=Z([6=，FO YB6，\OX PB4(N6=Z （!"#$ %& ’()*+),%-%./，0(12) ’()*+),"3$1,)- 4215"*61$/，7)2812. "#%%%-，0(12)） "9$-01:-：! HC2 134Z327764= 4: 688B=49B@6=Z ;><6?2 ;=@ 1;776?2 688B=4 2::2>< ;=@ 76@2 2::2><7 ^232 6=@6>;<2@L HC2 84@29 4: ;><64= ;=@ 7<3;<2Z627 :43 749B<64= 4: 76@2 2::2><7 ^232 ;=;9]J2@L ;/3 <,08$：! .9JC268237 @672;72；#(;8]946@；688B( =4C4DE :F5: 0 354+<551 G # H G " H 0 K=C<55 59EC4DE =F>5C4DE >4DCC9 " # H G H H 0 !7D7B4D+ >4DCC4DE CF:5< " " # L G H 0 !4DC4DC@7>4DC4DC>7?7C95 G " H G G H %9195 69=6579 " # # " " # 0 &9FM9C< ?FC9+<= " # # " " # 0 *>>F+:<=1 =F>54D< 9=M 1@<55） G # " G " # 0 354:F1 ?9557MF1 # " " G G G 0 N<=CD95 ?9557MF+ # # # " # G 0 %9195 =F>59+?95 =F>55555<7 4B C@< M7964=95 :9=M 4B %D4>9 " # " " " H !!*"1 " # ! ";"1 " # ! P7??4>9+?95 B4D+9C74= 0 $<=C9C< 6EDF1 # # " G " G 0 &*/ " # G G " G 0 &*- G " G G " G $7<=>F59D G " H " " " 0 )9C55<7 H " G G G H 0 J5557>F59D =F>55F59D =F>555F59D =F>5 9D<9 H " G H H " J<1<=>4557>F5F1 0 OF?795 6D9E 59E5<7 0 "5<55F59D ?9DC # G " G # H 0 OF:1C9=C79 =76D9 ’ ?9D1 DF59C9 0 9=M ?9D1 >4+?9>C9 G " " G # H 0 0 N<=CD95 C<6+<=C95 9D<9 H " H H G H 0 A>F54+4C4D =F>55<7 G L G H G H 0 "F59D B4D+9C74= G !9DQ7><55F59D =F>55<55F59D =F>5C =F>55795 =F>555@5<9D =F>555<7 " # " " " " 0 &4DC<551 H G H L G L 0 OC<559C< ><551 G G # L H H 0 %91R<551 # # " L H H 0 34567 ><551 " # " G " " 0 3D9=F5< ><551 H G L L H H O?7=95 >4DM（>95） 0 )9+7=9$ H " H H G G 0 )9+7=9% H # " H G G 0 )9+7=9& H " H H " G 0 )9+7=9’ H " H H " G 0 )9+7=9( H G H G G " ·TU-· 中国药理学通报0 !"#$%&% ’"()*(+,-,.#+(- /0--%1#$0 V22W *?D；##（.） 万方数据 !!"#$ ! " # #%#$ ! " # & ’()*+($ , , - , , " & ’()*+(% , " - , " " & ’()*+(& , # " , " " & ’()*+(’ - , - - , , & ./+01(2 3/14*3(2 +532/5$ - " , - " , 62*( & "$017380/$ " - 9"- 9" " " , & :2*;7($ /4(25(0/< ($ ?7227>$：-：5+/(C；"：)782JRJT 和安妥明（327?*@1(0/）是 !!"#! 的配体激动剂，治疗糖尿病的噻唑烷二酮（UGE）类 药物则是 !!"##的配体激动剂。另外，一些非甾体 类抗炎药物如布洛芬、吲哚美辛、氟灭酸及苯氧苯丙 酸对 !!"##有较强作用。!!"#$ 的天然配体主要 来源于饮食和机体的代谢产物，许多长链脂肪酸尤 其是多聚不饱和脂肪酸，如亚油酸、花生四烯酸都能 在 (;水平上激活 !!"#! 和 #，由花生四烯酸产生 的一些二十烷类物质也分别是 !!"#!和 #的配体， 不同的是，前者主要由脂氧化酶（’:%）作用产生， 如白细胞三烯 PJ，I（ $）BKNUN；而后者主要通过环 氧化酶（.:%）作用，如 HVB脱氧前列腺素 WD（HVB*0\ 0\/ SB3*$ 1/0*+7*3 (3*< 1/3/M071$，#%# 3(+ @*+< 07 GO"Y !!"#$ (30*4(0*7+ 3(+ *+ ?(30 73351 *+ 1/$M7+$/ 07 /*0\/1 2*;(+<$ @*+<*+; 07 !!"# 71 2*;(+<$ @*+<*+; 07 #%#Y P*+<*+; 7? @70\ 1/3/M071$ @8 0\/*1 37;B +(0/ 2*;(+<$ 1/$520$ *+ (+ (<<*0*4/ /??/30 7+ 1/3/M071 (30*4(0*7+ (+< ;/+/ 01(+$31*M0*7+Y &( !" 调节非依赖于 ##$%’基因的转录" 一些天然 的 !!"##激动剂如 HVB·?> @.、9&AB&9%:97’ C< =>·?> @.和 DE’ FGF; ;< =>·?> @.预防给药 ; H和 2 H 可减少野生型小鼠的 大脑中动脉阻塞（="HH’& #&9&89%’ %9:&9E 7##’IA"76， !J,K）所致的脑梗死体积，非诺贝特和 9&AB&9%:97’ 的神经保护作用在 --,3# 基因敲除的小鼠完全消 失［;］。提示非诺贝特和 9&AB&9%:97’ 对脑缺血的神经 保护作用依赖于 --,3#。1&L’%6MI& 等［C］研究亦发 现，--,3#激动药非诺贝特预防给药 .F H减少脂蛋 白*N缺陷的小鼠及 JO2+P Q G 野生型小鼠的 !J,K 所致的脑梗死体积，同样也证明非诺贝特的神经保 护作用在 --,3# 缺陷的小鼠完全消失。R%6> 等［2］也证明大鼠永久性 !J,K 后静脉注射 --,3# 激动剂 9&AB&9%:97’ .< @S T .< @G >·?> @.显著减少脑梗 死体积和脑水肿。以上实验结果提示 --,3# 激动 药非诺贝特和 9&AB&9%:97’ 对脑缺血的神经保护作用 依赖于 --,3#。目前认为 --,3# 激动药对脑缺血 的神经保护作用有以下机制参与：$ 提高大脑中 动脉对内皮依赖性松驰因子的敏感性；% 增加抗 氧化酶的活性而降低大脑的氧化应激反应；& 抑 制核转录因子 ()*!+ LGO 的表达；’ 阻止缺血诱导 的血管细胞间粘附分子及脑细胞间粘附分子的表 达［C，;，2］。 !’ )" ##$%&与阿尔采末病4 阿尔采末病（,’U$&"=* &9A H"A&%A&，,1）的主要神经病理变化有脑萎缩、神 经细胞减少、出现神经纤维缠结和老年斑（神经炎 斑）。,1患者脑中老年斑主要成分是 (*淀粉样蛋 白（(*%=E’7"H L97:&"6，,(）。,1患者脑中炎症事件 的发生是对细胞外 ,(沉积的反应，其中，炎症成分 的主要免疫效应细胞是小胶质细胞。小胶质细胞的 激活导致促炎物质白介素*.(（ VP*.(），白介素*G （ VP*G），肿瘤坏死因子*#（0()*#）等的合成及分泌。 --,3"在调节小胶质细胞和单核细胞对 (*淀粉样 蛋白的炎症反应中起到关键的作用。J7=8A等［G］采 用体外实验证明：由 (*淀粉样蛋白刺激单核细胞或 小胶质细胞的条件培养基对纯化的原代皮层神经元 有毒性作用。进一步研究表明：非甾体类抗炎药物、 噻唑烷二酮（01W）类和 .O*H*-XYC 等 --,3"激动药 能够抑制 (*淀粉样蛋白刺激的小胶质细胞和单核 细胞分泌神经毒性分子（促炎物质）；--,3"激活亦 阻遏单核细胞分化成巨噬细胞；--,3" 激动药抑制 (*淀粉样蛋白刺激的促炎物质 VP*G，0()*# 及环氧 酶*C（JKZ*C）的表达，而给神经元直接应用 --,3" 激动药未能改善神经元的存活，提示 --,3"激动药 通过作用于单核细胞或小胶质细胞间接保护神经 元。随后的研究发现［[］--,3" 激动药曲格列酮 （ :97>’":%U76&）、环格列酮（#">’":%U76&）及 .O*H*-XYC抑 制神经元与小胶质细胞共培养的 P-/ 诱导的神经 元的死亡，因此，--,3" 激动药可能通过阻断单核 细胞或小胶质细胞神经毒性分子的产生保护神经 元。\":%=I9% 等［.C］采用 R&A:&96 8’7: 研究发现，在 ,1患者的大脑中 --,3"，JKZ*.，JKZ*C 的水平发 生了改变。JKZ*. 蛋白在细胞质和细胞核的表达均 增多，JKZ*C 蛋白在细胞核的表达增多；--,3" 水 平在细胞质增高，而在细胞核并不增高。\":%=I9% 等学者进一步证明，非甾体类抗炎药物布洛芬（ "6* H7=&:$%#"6）、阿 斯 匹 林、.O*H*-XYC 及 -X1C 等 --,3"激动药能够抑制 P-/ 和 V)(*" 诱导的培养 的胶质细胞中 JKZ*C 蛋白的表达。以上结果提示 --,3"激动药对 ,1患者脑中的炎症反应具有抑制 作用［CF］。 !’ * " ##$%& 与帕金森病 4 +9&"H&9: 等［C;］报道，噻 唑烷二酮（01W）类 --,3" 激动药吡格列酮（L"7>’"* :%U76&）阻断 !-0- 诱导的帕金森病小鼠的炎症激 活，而减轻神经元死亡。该氏证明吡格列酮口服给 药在减轻 JO2+P Q G 小鼠黑质致密部胶质细胞激活 的同时减轻腹腔注射 !-0-诱导的黑质致密部多巴 胺神经元死亡。 !’ !" ##$%&与多发性硬化" 多发性硬化（=I’:"L’& A#’&97A"A，!/）是自身免疫导致的慢性神经退行性疾 病。实验性自身免疫性脑脊髓炎（&]L&9"=&6:%’ %I:7* "==I6& &6#&L$%’7=E&’":"A，N,N）是 !/ 的一种动物 模型。新近的大量研究表明，--,3 激动药可以阻 止或减轻 N,N［.; T .G］。辅助性 0细胞（0*$&’L&9，0$） 在 N,N的发病机制中起重要的作用，0$. 细胞被认 为是致脑炎的，而 0$C 细胞可能起保护作用。0$.产 生 VP*C，V)(*" 及 0()*(，参与细胞免疫。0$C 产生 VP*F ，VP*O，VP*G 和 VP*.<，参与体液免疫。VP*.C 和 V)(*"对 0 淋巴细胞分化成 0$. 起到关键的作用。 巨噬细胞 Q小胶质细胞系细胞可以产生 VP*.C，VP* .<，VP*.S 和 VP*G 等细胞因子，这些细胞因子能调节 ·<?$) 刺激引起 的 !%$4@、!%$& 及 !"#$! 的产生。合成的 66)7! 激 动药曲格列酮减轻 AB:58 C 88诱导的 .8DE% F G 小鼠 ()(的症状，减少脊髓腰膨大的损伤范围。",2?$ 3H,2?等［4G］也发现合成的 66)7!激动药吡格列酮可 减轻 ()(的临床症状，使动物的死亡率下降，但并 不能延迟疾病开始的时间。研究表明 48$9$6:;< 和 环格列酮对 ()( 发挥的有益作用与它们能减少巨 噬细胞和小胶质细胞释放 !%$4<，进而干扰 ’/4 的发 育有关［4&］。以上研究提示，虽然 66)7! 激动药对 ()(临床进程产生有益作用的机制仍不清楚，但本 类药物抑制小胶质细胞的激活，阻止 ’ 细胞分化成 致脑炎的 ’/4 是其机制之一。 !" 展望与结语 I I 66)73是目前神经退行性疾病研究中的热点之 一，众多动物实验证实 66)73 激动药对脑缺血、阿 尔采末病、帕金森病及多发性硬化等神经退行性疾 病均有效，66)73激动药有望成为防治神经退行性 疾病的新药。但由于 66)7 作用广泛，应用 66)73 激动药可能产生一些外周副作用，因此，将来应致力 于研究具有脑组织特异性的 66)73 激动药用于神 经退行性疾病的防治。另外，中枢神经系统 66)73 基因的表达调控以及相关基因间的相互影响远未阐 明，66)73 激活后能调控细胞因子产生，然而，发生 在 66)7!下游的准确调控事件并不清楚，因此，在 66)73的分子生物学和生理学方面，还有待进一步 深入系统的研究。 参考文献： ［4］I JK?91>L9 M，L2,? JN !9,?H2O2P0H2>? >O 0 ?>1,L Q,+>R23>S, Q+>L2O,+0$ H>+ 0PH210H,9 +,P,QH>+（ 66)7!） T0SS0 Q+>S>H>+ 2? S0? 0?9 H+0?30PH210H2>? =U H/, ?KPL,0+ +,P,QH>+ 7B7 0LQ/0L［ ;］N !"#$%&’ !"#(%)* +&* ,#’’-.，<@@4，#$%（<）：5V5 C W@N ［<］I *,QL0?XK, *，:,LY 6，6YH+0KLH B，,H 0LN 6,+>R23>S, Q+>L2O,+0H>+3$ 0PH210H,9 +,P,QH>+$"0PH210H2>? 03 0 S,P/0?23S >O Q+,1,?H21, ?,K+>$ Q+>H,PH2>? 2?9KP,9 =U P/+>?2P O,?>O2=+0H, H+,0HS,?H［ ;］N /&-0#1 *$"&.$&，<@@5，#&（48）：GK, M，;20?T Z "，[0H0U0S0 ’，,H 0LN E+02? Q+>H,PH2>? =U +,3$ 1,+0H+>L 0?9 O,?>O2=+0H, 0T02?3H 3H+>\, +,XK2+,3 Q,+>R23>S, Q+>L2O,+$ 0H>+3$0PH210H,9 +,P,QH>+"2? S2P,［ ;］N /&-0#*$"&.$& 2&33&0*，<@@5， &!#：<@5 C GN ［&］I "0+2>L2$],PP/2>L2 J，A>+,?> J，.,+K A 6N !SSK?>PUH>P/,S2P0L L>P0L2^0H2>? >O 0PUL$.>) >R2903, 2? H/, +0H P,?H+0L ?,+1>K3 3U3H,S ［;］N 4 /&-0#$)3#5，<@@4，&’：<4 C 55N ［8］I !33,S0?? !，:+,,?，JN )PH210H2>? >O 0 S,S=,+ >O H/, 3H,+>29 />+$ S>?, +,P,QH>+ 3KQ,+O0S2LU =U Q,+>R23>S, Q+>L2O,+0H>+3［;］N /63-0&， 4WW@，&(%（GS=3 . [，;>/?3>? * (，[0+L> ; .，,H 0LN !?OL0SS0H>+U S,P/0$ ?23S3 2? )L^/,2S,+3 923,03,：!?/2=2H2>? >O #$0SUL>29$3H2SKL0H,9 Q+>2?OL0SS0H>+U +,3Q>?3,3 0?9 ?,K+>H>R2P2HU =U 66)7! 0T>?23H3 ［;］N 4 /&-0#*$"&.$&，<@@@，#’（<）：88V C GDN ［D］I _0?T ‘ ;，M, "，%2 Z %N ’/, ?,K+>Q+>H,PH2>? >O +,31,+0H+>L 2? H/, ,RQ,+2S,?H0L P,+,=+0L 23P/,S20［ ;］N 7%#.8%-6 9" :-& 76 7%"， <@@5，$&（D）：85& C GN ［V］I J1,??2?T33>? 6，"2,?=,+T ) )，)LL,? 6 E，,H 0LN *>Q0S2?, *（4） +,P,QH>+$2?9KP,9 T,?, H+0?3P+2QH2>? 23 S>9KL0H,9 =U *)766$5< ［;］N 4 /&-0#$%&’，<@@@，%!：<&V C 8DN ［W］I [2S ( ;，[->? [ ;，60+\ ; ‘，,H 0LN (OO,PH3 >O Q,+>R23>S, Q+>L2O$ ,+0H>+$0PH210H,9 +,P,QH>+ 0T>?23H3 >? %6J$2?9KP,9 ?,K+>?0L 9,0H/ 2? S2R,9 P>+H2P0L ?,K+>?3：)33>P20H,9 -2H/ 2#BJ 0?9 .BZ$<［ ;］N !06". +&*，<@@<，)(*：4 C 4@N ［4@］A>+,?> J，"0+2>L2$],PP/2>L2 J，.,+K A 6N !SSK?>L>P0L2^0H2>? >O Q,+>R23>S, Q+>L2O,+0H>+$0PH210H,9 +,P,QH>+3 0?9 +,H2?>29 R +,P,QH>+3 2? 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