N_乙酰半胱氨酸对犬心房快速起搏电重构的影响_肖爱萍

现代生物医学进展 www.shengwuyixue.com Progress inModern Biomedicine Vol.11 NO.23 DEC.2011 N-乙酰半胱氨酸对犬心房快速起搏电重构的影响 肖爱萍 1 李文举 2△ 宋 蕾 3 窦晓飞 1 陈 横 1 （1第四军医大学唐都医院药剂科 陕西西安 710038；2第四军医大学唐都医院心内科；3凤城医院 陕西西安 710038） 摘要 目的：探讨 N-乙酰半胱氨酸（NAC）对犬心房快速起搏电重构的影响。：取 16只犬，随机分为对照组和 NAC干预组。 NAC组按照 15mg/kg/d剂量给予 NAC口服 6周时间。在犬右房置入电极，快速起搏右心房，诱发房颤并维持 2小时。在起搏前后 分别测定有效不应期（AERP）。结果：房颤后对照组 AERP显著缩短，AERP频率适应性下降（P<0.05）；而 NAC组房颤前后 AERP 和 AERP频率适应性均无明显变化。结论：在心房快速起搏致房颤 2h的模型中，NAC对心房电重构具有明显的保护作用。 关键词：N-乙酰半胱氨酸；心房颤动；电重构；氧化应激 中图分类号：R541.75 文献标识码：A 文章编号：1673-6273（2011）23-4451-03 Effect of N-acetyl-l-cysteine on Atrial Electrical Remodeling in Rapid Atrial Pacing dogs XIAO Ai-ping1, LI Wen-ju2△, SONG Lei3, DOU Xiao-fei1, CHEN Heng1 (1 Department of Pharmacy, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, 710038, Xi'an, China; 2 Department of Cardiology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University; 3 Fengcheng Hospital, 710038, Xi'an, China) ABSTRACT Objective: To investigate the effect of N-acetyl-l-cysteine (NAC) on atrial electrical remodeling in rapid atrial pacing dogs. Methods: 16 dogs were randomly divided into two groups: control group and NAC treatment group. NAC was given at the does of 15mg/kg/d for 6 weeks. After electrodes implantation, right atrium was rapidly paced at 800 bpm to induce atrial fibrillation and main- tained for 2h. Atrial effective refractory period (AERP) was observed before and after rapid pacing. Results: In control group, AERP shortened dramatically after AF, and AERP rate adaptation decreased significantly (P<0.05). There were no obvious changes in AERP and AERP rate adaptation in NAC group. Conclusion: In the canine model of atrial fibrillation induced by rapid atrial pacing NAC pro- tected the heart from acute atrial electrical remodeling. Key words: N-acetyl-l-cysteine; Atrial fibrillation; Electrical remodeling; Oxidative stress Chinese Library Classification(CLC): R541.75 Document code: A Article ID:1673-6273(2011)23-4451-03 作者简介：肖爱萍（1983-），女，药师 △通讯作者：李文举，电话：18850350084，E-mail: fmmuli@163.com (收稿日期：2011-08-15 接受日期：2011-09-10) 前言 目前心房颤动仍是临床上最常见的心律失常，其发病率和 死亡率居高不下[1]。近年来的研究表明炎症和氧化应激在房颤 的发生和发展中均起到一定作用，但其仍不明确[2]。N-乙 酰半胱氨酸（N-acetyl-l-cysteine, NAC）是一种较强的抗氧化剂， 具有干扰自由基生成并清除已生成的自由基，以及调节细胞的 代谢活性等作用，在临床上已经取得了较为广泛的应用[3]。本研 究对犬心房快速起搏模型予以 NAC干预，观察 NAC对心房 急性电重构所起到的影响，从而探讨 NAC是否对房颤具有保 护作用。 1 材料和方法 1.1 实验材料及仪器 动物呼吸机 HDD-1 型（3529 厂）；64 导电生理记录仪 GY-6328型（华南医电）；Medtronic5326型程序刺激仪（美国）； NAC购于美国 Sigma公司。 1.2 实验动物及分组 普通健康成年杂种犬 16只，雌雄不限，雌性 7只，雄性 9 只，体重 17-24kg，由唐都医院实验动物中心提供。随机分为对 照组和干预组，每组 8只，单独饲养。干预组每日在饮水中按照 15mg/kg剂量加入 NAC，每日 2次给水，保证药物当天服完。作 用时间为 6周。 1.3 实验方法 1.3.1 实验动物准备 将两组实验犬用戊巴比妥钠 30mg/kg静 脉注射麻醉，必要时追加药物维持麻醉。将麻醉后的犬仰卧固 定在手术台上，左侧股静脉以生理盐水为维持用液，右侧股静 脉插管持续监测动脉血压。颈部气管切开后行气管插管，动物 呼吸机辅助呼吸。记录体表心电图。自颈部离断并结扎双侧迷 走神经。经颈部正中切口分离右侧颈内静脉，切开并置入 2根 6F动脉鞘管，将 2根 5F电极导管置于右心房。连接多导电生 理记录仪。调整电极导管位置，以记录到大的心房信号 A波和 小的心室信号 V波为理想记录图。心房快速起搏方法参照文 献[4]进行：通过右房电极予以快速起搏（800次／分、脉宽 2ms、 起搏电压为 4倍舒张期阈值）,直至诱发房颤，一旦房颤终止则 继续起搏再次诱发，使房颤持续存在 2h。房颤定义为心房无序 电活动，即心电图上 P波消失，代之以不规则、形态多变的 f 波，频率大于 500次／分，R-R间期不等，持续 10S以上。 1.3.2 电生理指标的测量 分别在基础状态下和房颤诱发后 1h 4451· · 现代生物医学进展 www.shengwuyixue.com Progress inModern Biomedicine Vol.11 NO.23 DEC.2011 和 2h测定电生理参数。基础刺激周长分别为 200ms和 150ms。 采用心脏程序期前刺激法测量右心房有效不应期（AERP），用 S1S2反扫，程序刺激比例 8:1，以 2ms步长递增扫描，刺激延迟 1S，以不能夺获心房的最长 S1S2间期为 AERP，分别重复测量 3次取均值，分别记录为 AERP200和 AERP150。AERP频率适 应性以（AERP200－AERP150）／50ms作为指标评价。 1.4 统计学处理 采用 SPSS13.0软件进行统计，实验数据用表示，进行 单因素方差分析及 LSD-t检验比较。P<0.05为有统计学差异。 2 结果 2.1 短期快速起搏对 AERP的影响 实验结果显示，随着刺激时间的延长，对照组 AERP缩短， 尤其以起搏后 2h明显，有统计学意义（P<0.05），而 NAC组各 时间点之间 AERP无统计学差异（表 1）。 Note: aP<0.01 compared with the same group before pacing; bP<0.05 compared with the same group before pacing; cP<0.05 Control group compared with NAC group 表 1 两实验组不同时间点 AERP的比较（x±s, n=8, ms） Table 1 Comparison of AERPs between the control and NAC group at different times (x±s, n=8, ms) Time Control group NAC group AERP200 AERP150 AERP200 AERP150 Before pacing 107.4±11.2 95.8±11.1 105.1±5.0 96.4±3.6 1h after pacing 99.4±8.7a 92.9±9.4b 102.4±8.6 96.0±4.4 2h after pacing 90.1±7.6ac 86.4±8.7a 101.5±9.8 92.9±9.5 2.2 短期快速起搏对 AERP频率适应性的影响 对照组随着刺激时间的延长 AERP频率适应性显著下降 (P<0.05)，而 NAC组各时间点间 AERP频率适应性无明显变化 (表 2)。 Note: aP<0.05 compared with the same group before pacing 表 2 两实验组不同时间点 AERP频率适应性的比较(x±s，n=8 ) Table 2 Comparison of AERP rate adaptation between the control and NAC group at different times (x±s, n=8 ) Group Before pacing 1h after pacing 2h after pacing Control group 0.23±0.13 0.13±0.08a 0.08±0.10a NAC group 0.15±0.10 0.13±0.15 0.17±0.26 3 讨论 氧化应激(oxidative stress)是指机体内促氧化与抗氧化失 衡，体内高活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基 （RNS）产生过多，通过级联反应导致细胞和组织损伤[5]。近年来 有多项研究探讨氧化应激与房颤的相关性，从多方面证实了氧 化应激参与房颤的发生发展过程。动物和临床研究均发现房颤 时体内氧化应激产物较窦性心律时为多，如在快速起搏猪心房 的房颤模型中 NADPH和黄嘌呤氧化酶（XO）活性增加，并引 起 ROS增加[6]。YM KIM[7,8]等发现 CABG术后发展为房颤的患 者心房 NADPH氧化酶活性较其他患者显著增高，并证实了 NADPH氧化酶对房颤患者心脏中超氧化物的产生具有重要作 用。房颤时心房的重构包括电重构和结构重构，而氧化应激参 与房颤发生发展的机制可能与这二者均有关系。房颤时心房还 原型谷胱甘肽含量降低，而它的降低与 L型钙通道电流减少相 关[9]。一些动物实验和临床研究尝试通过减少氧化应激来干预 治疗房颤，取得了积极的结果，如对抗氧化剂水溶性维生素 C 的应用可降低房颤复发率、逆转心房电重构[10,11]。 NAC是 L-半胱氨酸的乙酰化合物，结构中含有活跃的 -SH基，作为巯基供给体，是一种较强的抗氧化剂[12]。研究发现 NAC对预防 DNA损伤、发挥抗细胞凋亡、抗血管生成、抑制恶 性肿瘤发展及抑制新生物的生成和转移作用均有一定作用。在 心血管系统，NAC在冠状动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤 以及高血压心脏重构等情况下都起到有益机体的效应 [13]。 Ozaydin等[14]对冠脉或心脏瓣膜手术患者在术前和术后给予静 脉滴注 NAC，发现与对照组相比应用 NAC降低了术后房颤发 生率（分别为 21.1%和 5.2%，P = 0.019）。作者认为 NAC的抗氧 化作用是它影响房颤发生的主要机制，NAC对高血压、心脏缺 血的有益保护作用及其对 RAS系统的抑制等也可能影响术后 房颤的发生率，但 NAC具体发挥作用的机理仍不明确。 与以往的研究相一致，本研究表明快速心房起搏导致 AERP缩短，从而使房颤更易于诱发。而给予 NAC口服 6周能 够在心房快速起搏房颤模型中对心房的电重构起到明显保护 作用，抑制了 AERP的缩短和 AERP频率适应性的下降。这可 能与 NAC抗氧化作用相关，也可能与 NAC增大心肌细胞 L 型钙通道电流相关[9]。因此，临床上有望通过口服 NAC达到降 4452· · 现代生物医学进展 www.shengwuyixue.com Progress inModern Biomedicine Vol.11 NO.23 DEC.2011 低房颤发病率和复发率的目的，但仍需要更多的研究证据来支 持这一观点。 参考文献(References) [1] AS. 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