静脉硝酸酯类药物 的合理选择 华

null静脉硝酸酯类药物 的合理选择静脉硝酸酯类药物 的合理选择　　　　　　　－－华琦 简 史 简 史1768年 William Heberder 首次描述了心绞痛症状 1847年 合成炸药-硝酸甘油 1867年 首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 1879年 William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,发表在Lancet 杂志 1999年 德国柏林举行 “硝酸酯120年”大会. 1900年 发明ECG，1918年首次用于心绞痛诊断 1948年 发现α、β受体，15年后的1962年β受体阻滞剂始用于心绞痛 1967年 钙道阻滞剂始用于心绞痛 最常用的硝酸酯化合物最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油 GTN二硝酸异山梨酯 ISDN单硝酸异山梨酯 ISMN 硝酸甘油(GTN)的代谢硝酸甘油(GTN)的代谢13-GDNCH2 - O - NO2CH - OHCH2 - O - NO21-GMNCH2 - O - NO2CH - OHCH2 - OH12-GDNCH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - OH2-GMNCH2 - OHCH - O - NO2CH2 - OHGTNCH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - O - NO2GlycerolCH2 - OHCH - OHCH2 - OH单-硝酸甘油2-硝酸甘油甘油二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢t1/2=5ht1/2=2h单硝酸异山梨酯(ISMN)的代谢单硝酸异山梨酯(ISMN)的代谢清除半衰期清除半衰期GTNISDNISMN2-5 min.30 - 40 min.4 - 5 hours起效时间起效时间GTNISDNISMN1-3 min. 舌下1-5 min. sublin. 10-15 min. oral15-30 min. oral脂溶性&首过代谢脂溶性&首过代谢GTNISDNISMN生物利用度生物利用度GTNISDNISMN 0% (口服) 20-30% (口服)100% (口服)常见剂型常见剂型GTNISDNISMN药代动力学特点小结药代动力学特点小结 GTN ISDN ISMN 起效时间 1-3 min. s.l. 1-5 min.s.l. 10-15 min oral 15-30 min. oral 消除半衰期 t½ 2-4 min. 30-40 min 4-5 hrs 生物利用度 55% (t.d.s.) 40-60% s.l. 100% oral 20-30% oral 首过代谢 强 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 S.I/IV/TDS Oral/IV Oralnull硝酸酯的作用机制 药物治疗的目的药物治疗的目的硝酸酯用于心绞痛的治疗硝酸酯用于心绞痛的治疗通过扩张静脉 降低前负荷通过降低动脉阻力 降低后负荷 降低血小板聚集增加包括缺血区 域的冠脉灌注， 逆转冠脉痉挛null 硝酸酯究竟是如何起作用的 - EDRF 内皮依赖性血管舒张因子内皮细胞:产生 NO内皮细胞:产生 NO血小板cGMP血管平滑肌细胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMP GTP舒张内皮细胞硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO硝酸酯和EDRF的作用硝酸酯和EDRF的作用平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯EDRF内皮依赖性血管舒张因子NOEDRF = NOGuanylate cyclasecGMP[Ca2+]舒张激活null硝酸酯剂量—效应关系硝酸酯血液动力学效应硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张 扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP / PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉 容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2 消耗O2 供PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure硝酸盐心血管药理硝酸盐心血管药理扩张心脏表面冠脉 扩张>100μm小动脉,侧枝循环再分布 血流重新分布：心肌外膜→内膜 解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管 减轻前、后负荷： ↓室壁张力、氧耗量硝酸酯可能的有益作用硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化 Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90常规硝酸酯静脉给药的优点常规硝酸酯静脉给药的优点避免肝脏首过代谢效应 迅速达到治疗量的血药浓度 易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失 硝酸酯类药物产品质量硝酸酯类药物产品质量评价硝酸酯类药物静脉制剂处方硝酸酯类药物静脉制剂处方 硝酸酯类药物脂溶性与稳定性：决定了其处方辅料的选用硝酸酯类静脉药物处方组成（一）硝酸酯类静脉药物处方组成（一） 由于硝酸酯类药物的脂溶性和相对不稳定性，需要在药物中加入大量的助溶剂与稳定剂，使其可快速溶解，方便静脉给药。 常用的硝酸酯类静脉药物的助溶剂和稳定剂为： - 丙二醇 - 乙醇常用硝酸酯类静脉药物处方组成（二）常用硝酸酯类静脉药物处方组成（二） 异舒吉针剂 由于其独特的超饱和专利制备工艺，在药物的生产过程避免使用： - 丙二醇 - 乙醇 异舒吉为唯一不含丙二醇的静脉硝酸酯制剂了解丙二醇 – 药代动力学了解丙二醇 – 药代动力学人体吸收后，大约 45 %的丙二醇以原形经肾脏排泄 剩余部分经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸，丙酮酸和丙酮 在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升 由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇产生毒性的危险系数大大增加。 Dale KYu, et al. Pharmacokineticsof propylene glycol in humans during multiple dosing regimens. Journal of pharmaceutical sciences(1985) 74(8):875-879. 了解丙二醇 – 剂量和毒性了解丙二醇 – 剂量和毒性在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升，由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇对肝脏和肾脏产生毒性的危险系数大大增加。 Arbour 于2002年报道丙二醇血药浓度大于18 mg/dl会对人体产生毒性 Dale KYu, et al. Pharmacokineticsof propylene glycol in humans during multiple dosing regimens. Journal of pharmaceutical sciences(1985) 74(8):875-879. Arbour R, Esparis B. Osmolar gap metabolic acidosis in a 60-year man treated for hypoxemic respiratory failure (2002). Chest. 118(2):545- 546.了解乙醇 – 药代动力学了解乙醇 – 药代动力学 人体吸收后，90%-95%的乙醇经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸 剩余5%的乙醇以原形经肾脏或呼吸道排出体外 在肝肾功能有损伤的冠心病患者，乙醇毒性产生的危险系数大大增加。临床主要应用文献报道（一）临床主要应用文献报道（一） 70年代初，G Martin在儿科杂志提出液体 剂型中的丙二醇具潜在毒性问题； 1978年K Arulananthan报导了丙二醇的中枢 毒性 Fligner 报导了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，血中丙二醇峰浓度高达1059ug/ml，除有高渗造成不良反应外，患者尚出现呼、心跳停止临床主要应用文献报道（二）临床主要应用文献报道（二）1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂： －可引起高渗不良反应 － 溶血 －乳酸性酸中毒 －中枢神经功能障碍 Keiner报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和11-599ug/ml，出现了乳酸性酸中毒。临床主要应用文献报道（三）临床主要应用文献报道（三） 1978年Kuhn报道乙醇的心脏毒性 1983年Greenspon报道乙醇的中枢神经毒性 1989年 Shibuya报道冠心病患者静脉给与含乙醇溶剂的硝酸酯制剂，乙醇肝脏毒性危险性大大增高。 硝酸甘油硝酸甘油短效 血药浓度与效应相关性 药代个体差异大 制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月 不良反应发生率高 硝酸甘油与肝素的相互作用：硝酸甘油与肝素的相互作用：Activated partial thromboplastin time APTT-ratiosHeparin + nitrate infusion after PTCABrack et al. Postgrad Med J 70:100-103 (1994)** p < 0.05Pre-infusion2 h4 h0,001,002,003,004,005,002 h4 hGTN 16.6? ug/minIsoket 33.3 ug/minnullGTN在静点24小时内产生耐药性 滴注时和滴注后 异舒吉 与硝酸甘油的血药浓度比较 滴注时和滴注后 异舒吉 与硝酸甘油的血药浓度比较 GTN pg/mlGTN [1 mg/h] Isoket [5mg/h] 0204060801012141618020406080100120140160180Isoket ng/mltime [min]血药浓度Simulation of plasma levels according to data from McNiff et al. J Pharm Sci 70:1054-1058 (1981) and Taylor et al. Drug Res 32:1329-1333 (1982)Infusion异舒吉:较低的低血压发生率异舒吉:较低的低血压发生率% of hypotensionCintron et al. Eur Heart J 8 (suppl 1):41null三种硝酸酯类静脉注射液 的制剂质量分析 段更利 左明 高敏洁 顾丽华，蔡磊 刘振 中国新药与临床杂志2002年10月 21（10）：595－598 三种硝酸酯静脉注射液的质量分析三种硝酸酯静脉注射液的质量分析硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv.  ） 珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml 批号：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液） 山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5mg/5ml 批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南 规格: 20mg/5ml 批号000532/000910/001111/010310中国新药与临床杂志，2002；21：595~598null三种静脉注射剂质量比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598null中国新药与临床杂志，2002；21：595~598渗透压与助溶剂比较三种静脉注射剂渗透压比较 不同批号的三种静脉制剂渗透压比较三种静脉注射剂渗透压比较 不同批号的三种静脉制剂渗透压比较异舒吉鲁南欣康中国新药与临床杂志，2002；21：595~59810倍稀释液渗透压检测10倍稀释液渗透压检测异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较（二）结 果结 果结 论结 论 作为冠心病治疗的基础用药，硝酸酯类药物质量问题也越来越受到重视，广大临床医师和药师在选择与应用不同产品时应予以严格审查并充分比较不同产品组方成分，以保证临床用药的有效性的同时确保其安全性。 异舒吉质控与中国现行药品量标准的比较异舒吉质控标准与中国现行药品量标准的比较许瓦兹产品质控标准 产品渗透压要求： 等渗 276-306mOsmol/L 其它硝酸盐限度要求： <0.5% 标示量 亚硝酸盐含量限度要求： <0.1% 标示量 不溶性微粒限度要求： 10μg以上微粒 < 6000个 25μg以上微粒 < 600个中国现行药品质量标准* 产品渗透压要求: 无 其它硝酸盐限度要求: 无 亚硝酸盐含量限度要求: 无 不溶性微粒限度要求： 无 *中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准 *中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准null 硝酸异山梨酯注射液 10毫克/10毫升硝酸酯静脉治疗的金标准null 产品特点 产品特点外观 一次性切割安瓿（易折安瓿） 方便使用（1mg/ml） 不必溶解 高配伍性 耐受性好 等张溶液：对血管壁刺激性小 无助溶剂（乙醇、丙二醇） 高品质 无颗粒污染 高质量包装（先进的密封系统）is-2-5Isoket® i.v. 临床应用Isoket® i.v. 临床应用不稳定性和血管痉挛性心绞痛 急性心肌梗死 急性左心衰竭 包括肺水肿 PTCA的辅助治疗 外科的辅助治疗,如: CABG(冠脉搭桥) 存活心肌的检测异舒吉的用法异舒吉的用法溶 于 250ml 或500ml 补 液中静脉滴注 稀 释 后 用 输 液 泵 静 脉 输 注 加 入 微 泵 中 连 续 静 脉 滴 注 静 脉 内 推 注：10 mg/ 次，用 于 处 理 急 性 心 源 性 肺 水 肿 冠 脉 内 注 射 ：2 mg / 次 冠 脉 内 注 射。用 于 PTCA 　　或 冠 脉 造 影 时 null 初 始 剂 量 ： 可 以 从 2 mg/h 开 始， 然 后 根 据 病 情 需 要 每 隔 10-20 分 钟 递 增 1 mg/h， 直 至 达 到 最 佳 治 疗 效 果静脉硝酸酯-剂量的调整硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要及时调整剂量 临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量静脉硝酸酯-剂量的调整静脉硝酸酯-剂量的调整维持剂量： -- 通常一般剂量2-7mg ISDN/h -- 必要时可调整至8-10mg ISDN/h -- 急性左心室衰竭病人高达10mg/h(平均7.5mg ISDN/h) -- 个别病例可高达50mg ISDN/h -- 治疗可持续3天(有时可更长) 静脉硝酸酯-剂量的调整静脉硝酸酯-剂量的调整 对于急性心肌梗死的患者*： -- 症状控制 -- 血压正常者动脉收缩压降低10mm Hg -- 高血压患者动脉收缩压降低30mm Hg *摘自<急性心肌梗死诊断和治疗指南>异舒吉针剂－ 理想的硝酸酯静脉制剂异舒吉针剂－ 理想的硝酸酯静脉制剂理想的半衰期（20-30分钟），静滴后约2小时达到稳态血浓度。 起效迅速，3-5分钟后即刻起效。 良好的调量效应关系，易于调控剂量，无需采用负荷剂量注射。 唯一不含丙二醇等助溶剂的硝酸酯静脉制剂，更安全　 谢 谢谢 谢