发达国家药物不良反应监测概况

中国新药与临床杂志(ChinJ NewDrugsClinRem)，2008年8月，第27卷第8期·629· [文章编号]l007—7669(2008)08一0629—04 发达国家药物不良反应监测概况 黄宇虹1，罗 洋2，张伯礼2 (1．天津中医药大学第二附属医院国家药品临床试验机构，天津300150；2．天津中医药大 学，天津300193) [关键词] 药物副反应报告系统；药物监测；安全；药物不良反应 [摘要】 药物不良反应(ADRs)是世界医疗界的难题，本文对欧美等发达国家药物不良反应发生现状、 监管现状及避免ADRs增进药物安全性的方法等几方面进行综合评述，以助于吸取有效经验。 [中图分类号] R954 [文献标识码】 A Monitoringofadversedrugreactionsoccurredindevelopednations [KEYWORDS]adversedrugreactionreportingsystems；drugmonitoring；safety；adversedrugreactions [ABSTRACT]Adversedrugreactions(ADRs)isakindofglobalquizinthemedicaltreatments．This articleintroducescurrentsituationoftheADRsoccurrenceandsupervisioninthewestdevelopednationsandthe waytoobviateADRsandpromotedrugsafety，inordertoprovidesomeguidance． 药物不良反应adversedrugreactions，ADRs) 是困扰当今世界医疗卫生领域的一个重要问题， 它已经成为我们不得不面对和解决的难题，欧美 等发达国家在此方面开展了广泛的研究和探索， 现就药物不良反应发生现状、药物不良反应监管 现状及避免不良反应增进药物安全性方法几个方 面进行综合评述，以供借鉴。 ADlb发生现状 l高发生率低上报率的ADRsADRs是现代医学 面临的主要挑战。由多学科专家组成的挪威科研 团队[IJ，历时2年对Akershus中心医院732名内科 死亡病人病例分析，其中133人(18．2％)被认 为直接(64人)或间接(69人)与1种或多种药 物有关，致死性不良事件(adversedmgevents， ADEs)多发生在老年、合并多种疾病、使用多种 药物的病人中，致死性的ADEs已成为医院面对的 主要问题。来自荷兰的研究显示121，严重ADRs在 老年人(70岁以上)的发生率为24％，很可能与 药物相关的ADRs的发生率为12％，ADRs已成 为老年人住院的重要原因。对1998年5月1日至 6月30日及9月1日至10月31日期间，意大利 23家医院总计3134名老年住院病人调查发现131， 住院期间ADRs的发生率为5．8％，在非抑郁症病 人中的发生率为4．6％，在抑郁症病人中的发生率 为7．4％，明显高于非抑郁症病人，其中以心血管 事件和心律失常发生率最高。LAZAROU【棚采用 Meta分析方法选择了39项来自美国医院的前瞻性 研究，除外药物处方错误、病人依从性差，药物 过量、药物滥用、治疗失败及可能ADRs，在住院 病人中严重ADRs的发生率为6．7％，致死的 ADRs为0．32％，预计1994年约有221．6万住院 病人发生严重ADRs，10．6万人发生致死性ADRs， 【收稿日期】 2008一04一14【接受日期】 2008-05-08 f基金项刚 科技部“临床试验关键技术及平台研究”课题资助(2004AA223767) 【作者简介】 黄宇虹(1976-)，女，山西大同人，助理研究员，医学博士，主要从事中药新药I晦床及中医证候学研究。 Phn：86—22-6033-5308；E-mail：hyhl01@126．tom 万方数据 ·630· 中国新药与临床杂志(ChinJ NewDrugsClinRem)，2008年8月，第27卷第8期 ADRs位于美国人死因的4到6位，因此导致的住 院花费每年额外增加近40亿美元之多。这些数据 明显高于普遍认可的数据15}，主要是由于大部分 ADRs数据来源于医院的自发报告系统，而该系统 只能监测到1／20的ADRs。很少有研究者开展 ADRs和其他主要死因，如心脏病、癌症等的比较 研究，也没有独力机构或组织系统管理此项工作。 ADEs在澳大利亚的健康系统中也是普遍存在 的[61，30％的75岁以}二病人的ADEs发生与药物 相关，而其中3／4应该是可以避免的。许多医院 不向国家上报ADRs，住院病人的ADEs的报告率 仅为1％，而调查显示27000例住院事件中，26％ 是由药物的ADEs引起的，超过75％既往有药物 过敏史者未被及时记录，综上有必要提高监测和 避免ADEs发生的手段。 美国每年平均花费约1222亿美元于医药研究 领域，而1990年美国国家统计局调查显示，51％ 的具有严霞ADRs的上市药品，在批准上市前未被 监测到；所有的病人和医生都在寻找更安全的药 物和使用方法，但是用于确保药物安全方面的资 源却格外有限，FDA为无基金组织，因此在此方 面研究资金的投入几乎为零，如果给予FDA足够 的资源，肯定会完成好这项T作的【刀。 2可疑ADRs报道价值的局限性英国学者对于 1997年发表在5种杂志中的所有ADRs病例报告， 采用Meta分析的方法评价显示：63例可疑ADRs 中83％没有被进一步详细评估，只有3例报告中 可见经对照试验证实药物和ADRs之间相关性的数 据，由于可疑ADRs很少被进一步确汪，因此关于 可疑ADRs的报道价值较低i81。回顺确证西立伐他 汀(cerivastatin)与横纹肌溶解症相关性的过程， 1998年在其上市近100d的时候已经发现其与吉 非罗齐(gemfibrozil)联合使用町能导致横纹肌溶 解症，1999年证实单独使用西立伐他汀亦能导致 横纹肌溶解症，然而直到2001年8月其退出市场 时，企业才组织了欠充分的研究来评价其安 全性，由上可见，由于企业与病人和医生对为数 不多的有效信息占有的不对等、药物与ADRs之问 关联推断多参杂主观因素、在现有的体系下企业 对经济的考虑往往影响对ADRs的评估等因素使得 可疑ADRs很少能被进一步确证，因此其报道的价 值被削弱191。 ADRs监管现状 1 监管上报系统 在药物被批准上市之前，往往 都是以短期的、小样本的临床试验来作评价，而 且具有复杂用药条件、正在接受其他药物治疗的 人、小孩或老人均被排除在外，因此，新上市的 药品相关ADRs的数据很有限。药品上市后j|f[测是 发现药物新的ADRs的重要途径，主动上报系统是 上市后药品监测的重要组成部分，而广大医生的 主动性较低。英国ADRs的漏报率高达98％IlOl， 甚至对于一些严重的、或未预期的ADRs每4600 例中仅有l例有报道记载⋯J，MOOREE121报道尽管 美国FDA每年平均收到82份关于地高辛 (digoxin)的ADRs报告，但在过去的7年中仍有 总计约20万人因该药的ADRs而住院。 调查研究显示，对医生进行指导性教育有利 于提高ADRs的上报率和上报质量1131，GOLDMAN 总结r在医疗行业范畴内行之有效的、能提高不 良反应上报的方法，如教育医生上报的必要性、 让医生熟悉统一的报告体系和特殊的报告格式及 指导原则、向医生提供他们报告的ADRs的随访情 况【141。 在英国国家药品目录中，新上市的药品名旁 边标有黑色的倒三角形，来提示医生应注意报告 该药品相关的所有ADRs，在促销的产品上亦要标 记黑色倒三角形，此标记至少要持续2年，直到 药品的安全性被了解后才能被去掉。加拿大也采 用相同的办法，此外，还要求销售代表告知医师 公司产品是否带有黑色三角。2004年加拿大卫生 组织共收到1000份ADRs报告，其中大部分是由 药剂师报告的，之后提出采取强制措施要求医生 上报ADRs，但几乎有一半的加拿大医生持反对态 度，认为这样会加重他们已经繁重的日常生活， 目前加拿大政府已经采取了较温和的措施来提高 上报率，如建立地区性上报中心、建立网站 fwww．hc--SO．gc．ca／dhp—mps／medeff／report—declara— tion／index_e．html)、提供上报电话和传真。2005年 联邦政府预算在5年内支付1．7亿美元来提高药品 及其他医疗产品的安全性和有效性，其中的一部 分钱用来增加工作人员、提高人们对地区上报中 心的了解程度，同时确保上报者得到及时有效的 反馈信息，鼓励和在经济上支持、倡导消费者上 报的组织【嘲。 在日本现存的体制中，制药公司只须向官方 上报由医院报告的ADRs，而不需要自己去搜集这 些信息，由于ADRs的低上报率和潜在风险，日本 卫生省将要出台更有效的、早期的ADRs监测上报 万方数据 中国新药与临床杂志(ChinJ NewDrugsClinRein)，2008年8月，第27卷第8期·631· 方法，提出ADRs的搜集和报告是企业的义务和责 任，要求制药企业在新产品上市的6mo内搜集 ADRs，平均每2wk一次【161。 2电子化处方和ADEs监管系统在过去的15年 中住院病人ADEs的发生率高达41％f1刀，一些研 究表示【181，通过采用计算机处方系统(compu- terizedphysicianorderentry，CPOE)可以使住院 病人ADEs的发生减少1／4，基于此，CPOE被广 泛使用，以减少ADEs的发生。专业的医疗保健管 理(veteransadministration，VA)体系一直在积极 寻找减少医疗错误发生的方法，如CPOE【阍、禁用 代码㈣、完全电子医疗记录【朋、药物相互作用自动 监测系统闭、电子化过敏反应跟踪和报警系统【211 等。近来白宫赞赏了VA体系的先进技术，并建议 亦在私人诊所中使用，在一些欧洲和非洲国家VA 系统也被广泛使用，种种原因使得VA体系在 ADEs的新调查系统中扮演着重要的角色。然而， 近来诸多研究者怀疑CPOE及相关的电子医疗系 统在减少ADEs发生中能起到何种程度的作 用[221。JONATHAN的研究显示，在使用CPOE及 相关的电子医疗系统的医院，937名住院者中，有 483例出现显著ADEs，占52％，ADEs的发生概 率为7％，约1／4的住院病人至少发生过1次 ADEs，研究认为使用缺乏药物选择、剂量和用药 方法决策证据的CPOE或相关的电子医疗系统， ADEs的发生率仍然很高因I。 ADEs是发生在住院病人中的最普通的医源性 损伤之一，导致这种损伤的主要原因是医生在处 方时缺乏相关的指导信息，为了评估该系统的价 值，研究者在美国Arizona州一家社区教学医院开 展了一项前瞻性的调查研究，启用了可纠正导致 ADEs和预测重大ADEs的电子预警系统。结果显 示，在6an的研究周期中，预警系统报警1116 次，596次是正确的，其中265例在预警系统报警 之前医生没有察觉；这种预警系统避免病人重复 发生ADEs的概率为6．4％例。 避免和减少ADRs及ADEs，增进药物安全性 越来越受到世界各国政府和医疗工作者的重视， PARK等提出增进药物安全性的战略性建议[ZSl，值 得我们借鉴：即在药物设计上避免已证明有毒性 的化学效应团；开发代谢惰性药物以避免代谢物 间的相互作用和形成毒性代谢物；开发合适的体 内、体外系统来阐释短效的毒性代谢产物在特异 的毒性病理机制中的作用，加强使用体外系统如 细胞株、药物代谢酶来预测可能存在的药物不良 反应及多种代谢途径；在药物开发阶段，开展针 对高风险人群的研究以明确导致ADRs的药动学、 药效学因素；倡导在一、二级护理中使用计算机 系统来监测ADRs及ADEs；鼓励向管理部门报告 ADRs；采用药物流行病学的方法，明确不同药物 毒性的危险因子；寻找易罹患基因，预测个体的 易罹患性【191。 [参考文献] [1】JUSTE，INGEBJORGB，JANE，et耐．Drug—relateddeathsina departmentofinternalmedicine[J]．ArchIntemMed，2001，161 (10)：2317—2323． [2]CYNDIEKM，FRANSHMD，MARIAAJ，etⅡf．Contributionof adversedrugreactionstohospitaladmissionofolderpatients【JJ． AgeAgeing，2000．29：35-39． [3]GRAZIANO0，BRENDAWJ，FRANCESCOL，etⅡf．Depre． ssionandadversedrugreactionsamonghospitalizedolderadults 【J】．ArchInternMed，2003，163(2)：301—305． [4]L忆AROUJ，POMERANZBH，COREYPN．Incidenceof adversedrugreactionsinhospitalizedpatients们．JAMA，1998， 279(15)：1200—1205． [5]BATESDW．Editorial：drugsandadversedrugreactions．How worriedshouldwebe?fJl．JAMA，1998，279(15)：121“1217． [6]WILLIAMBR，ELIZABETHER，SUSANJS，etd．Adverse drugeventsandmedicationelTnrsinAustralia【J】．ktJQual Heahhcare，2003．15SupplI：i49一i59． [7]BRIANIS．Potentialforco|lflictofinterestintheevaluationof suspectedadversedrugreactions【J】．JAMA，2004，292(21)： 2643． 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collaborative【J】．JtCommJQualImprov，2000。26(6)：321- 331． [22]KOPPELR，METLAYJP，COHENA，et甜．Roleofcompu· tefizedphysicianorderentrysystemsinfacilitatingmedication error8【J1．JAMA，2005，293(10)：1197-1203． [23]NEBEKERJR，HOFFMANJM，WEIRCE，et01．Highratesof adversedrugeventsinahishlycomputerizedhospital【J】．Arch InternMed，2005，165(10)：1111-1116． [24]ROBERTAR，BEAG，THOMASAW．etaf．Acomputeralert systemtopreventinjuryfromadversedrugevents／development andevaluationinacommunityteachinghospital[J1．JAMA， 1998，280(10)：1317-1320． [25]PIRMOHAMEDM，BRECKENRIDGEAM，KITTERINGHAM NR，et以．Adversedrugreactions[J]．BMJ，1998，316(7140)： 1295—1298． 关于本刊免除四川、重庆、陕西、甘肃等地区来稿版面费和稿件处理费的声明一方有难，八方支援。5月12 日，四川省汶J|l县发生8．0级强地震后，灾区人民的困难时刻牵动着本刊编辑部全体工作人员的心，为了支持灾区灾后重建， 编辑部除了积极响应国家号召向灾区捐款、捐物，同时还决定，从5月12日起，到2009年1月l13，凡四川、重庆、陕西、 甘肃等地的来稿，本刊将免除作者的版面费和稿件处理费，并同时开辟快速通道，在保证稿件质量的前提下，尽快发表有关 稿件。 (本刊编辑部) 第2届中国国际生物制药研讨会征文(主题：疫苗——新产品的研发与评价)继我会主办的“第1届 中国国际生物制药研讨会”在2006年12月成功举办后，“第2届中国国际生物制药研讨会”将于2008年12月7Et--11日 在北京召．开。会议语言为英文、中文，设中、英文同声翻译，会议地点在北京五洲皇冠假日大洒店(五星)。为使与会者能够 得到疫苗领域的最新资讯，大会将邀请包括WHO在内的知名专家与会，并将通过壁报交流、企业展示等多种方式加强与会 代表问的交流。 现征文如下： ’ 一、征文范围1．新型疫苗如重组活载体疫苗、树突状细胞疫苗、T细胞疫苗、食物疫苗、DNA疫苗、RNA复制子疫 苗、多肽疫苗、抗独特璎抗体疫苗等研发进展；2．新型生物反应器的开发，新型疫苗给药系统的应用等；3．传统疫苗的工艺 改进以及质量提高，如新佐剂、疫苗抗原成分的纯化等的研究进展等；4．治疗性疫苗的研究进展；5．疫苗效果和安全性评价 技术的最新研究进展；6．疫苗的审评及管理；7．新疫苗上市后的再评价，疫苗不良反应监测等。 二、论文摘要提交方法与要求 1．请提交中英文摘要，提交截止13期为2008年9月30日。我们将遴选部分优秀论文参 加大会交流，人选者将退还全部注册费；2．提交地址：icbps@cpa．org．ca和sinopharmacy@163．net，为确保提交成功，请同时提 交到这2个地址，并请尽量提前递交；3．摘要含论文标题(英文全部大写)；论文作者和单位；论文提交者单位、地址、电 话、传真和电子邮件；4．摘要正文部分，英文摘要应不超过300个，中文摘要不应超过500字。不能包含表格、图片和 参考书目；5．摘要以WORD文件格式(术．doe)提交；6．必须列出5个以内的有关标题领域内的关键词；7．页边请保留 2．54cm的空白，靠左对齐。英文字体为12号TimesNewRoman，中文摘要为小四号楷体。题目需大写并加粗。主标题如 (ABSTRACT，INTRODUCTION，METHODS，RESULl弓，CONCLUSIONS，l(EYWORDS，ete．)需要大写并加粗。 具体要求与示例请访问会议网站：http：／／www．epa．org．en／iebps／icbps．htm。 联系方式：中国药学会国际交流部，电话：010-58699271。传真：010—58699272。E-mail：icbps@cpa．org．cb。联系人： 葛军华、刘春光。 万方数据 发达国家药物不良反应监测概况 作者： 黄宇虹， 罗洋， 张伯礼 作者单位： 黄宇虹(天津中医药大学第二附属医院,国家药品临床试验机构,天津,300150)， 罗洋,张伯 礼(天津中医药大学,天津,300193) 刊名： 中国新药与临床杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS AND CLINICAL REMEDIES 年，卷(期)： 2008,27(8) 被引用次数： 3次 参考文献(25条) 1.JUST E;INGEBJORG B;JAN E Drug-related deaths in a department of internal medicine[外文期刊] 2001(10) 2.CYNDIE KM;FRANS HMD;MARIA AJ Contribution of adverse drug reactions to hospital admission of older patients[外文期刊] 2000(1) 3.GRAZIANO O;BRENDA WJ;FRANCESCO L Depression and adverse drug reactions among hospitalized older adults[外文期刊] 2003(02) 4.LAZAROU J;POMERANZ BH;COREY PN Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients 1998(15) 5.BATES DW Editorial:drugs and adverse drug reactions.How worried should we be? 1998(15) 6.WILLIAM BR;ELIZABETH ER;SUSAN JS Adverse drug events and medication errors in Australia 2003(zⅠ) 7.BRIAN LS Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions 2004(21) 8.YOON KL;DEIRDRE P;SHEENA D Case reports of suspected adverse drug 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