维生素D受体基因多态性对α—D3治疗肾性骨病疗效观察

维生素D受体基因多态性对α—D3治疗肾性骨病疗效观察 维生素D受体基因多态性对α—D3治疗肾 性骨病疗效观察 ' 604'中国综合临床2G01年8月第17卷第8期ClinicalMedicineofChina,Aug2001,Vo1.17.No8 维生素D受体基因多态性对cc—D3治疗肾性骨病疗效研究 河北医科大学附属唐山工人医院(063000)赵宝春郭志军傅淑霞.戴秀华.. 摘要目的探讨堆生素D童B(VDR)基目多态性对a-D3治疗肾性膏病疗垃的影响方洼用RFLPS法挂测150軎j慢性肾囊患者 VDR基目型}赦免法硷测患者血奎晟甲状旁臃素}超声膏密度法格利惠者服茴前和厦茴后8周古足跟膏膏密度(BUA)结果3型发病 直BUA分为80BB,608Bb,50.5bb.治疗有垃率为1O0BB+7503%Bb,81.64%bb,差异明显(P<005)结论VDR 基目型,中CRF者肾性膏病发病有重要影响.hh基固型者和h哥位基固肾性骨赫发病率低且对aD3浩疗丘应好 芙麓词肾性膏病;堆生素D蹙体基目多态性;甲收旁臃素 中圈分类号R692.5文峨标识玛A文章编号100853I5(200I)08一'360402 肾性骨病c此指肾性骨质疏松症)是慢性肾功能衰竭 (chronicrenaltailure,CRF)常见并发症,骨盐代谢障碍是该 症的主要特征之一.活性维生翥D是治疗肾性骨病主要药 物,但治疗技果个体差异很大,推测过种差异可能来自遗传因 素的影响.而维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)基因 多态性很可能起重要作用1997年6月~2000年12月收治 河北地区150侧CRF患者的临床资料,旨在探讨基因背景在 懵性骨病发病规律,治疗途径及预后方面所起的作用 1资料与 1.1一般资料男92例,年龄(44.72土L7.3)岁;绝经前期 女性js例,年龄433.7土7.9)岁.血肌酐(554.3土119.55) . ~mol/L均为非卧床者.无严重脑血管,内分泌,肝脏,佝偻 病,营养不良等疾病对照组52铡,男29谢,女23例;年龄 (44.6土15.11)岁 1.2研究方法患者VDR基因型,口服D30.5g,d 及健骨钙1.5g,2次,d,共8周.于服药前,服药后8周分别 检测血甲状旁腺素(intactparathormonehormone,iPTH),血 碱性磷酸酶,血钙,磷,跟骨骨密度聚合酶反应限制性片段长 度多态法检测VDR.化学发光法检测iPTH.定量超声法检褪I 跟骨骨密度.检测部位:右足跟骨.骨密度(超声振幅衰减 broadbandultrasoundattenuation,BUA):参照《中国人 骨质疏秘症建议诊断标准》_l1 1.3判断标准治愈:BUA恢复正常好转:BUA提高大于 1个标准差.无效:BUA提高小于L个标准差. 1.4数据处理?数据资料用x~s表示@计算各种基因 型频率和等位基因频率,确认符合HardyWeinberg平衡=? 用Logistic回归分析疾病相关情况?治疗前及治疗后8周 数据变量差异比较用F检验,以<0.05为差别显着.以上 坑计学分析均用SPSS计算机软件包处理. 2结果 2.1VDR基因型分析见表L.3组患者(3组患者在性别, 年龄,身高,体重.活动能力等方面无差别),BUA分别为 (56.68土2.91)dB/MHz(BB)(正常值>63.4dB/MHz,下 同);460.04土3.75)dB/MHz(Bb);46267土3.82)dB,/MHz (bb). 表ICRF患者VDR基目型等B厦b等位基目分布 2.23种基因型者BUA发病率变化情况见表2.BB型 8O(4/5),骨质疏松2铡,骨量丢失2铡Bb型60.87 (28/46),骨质疏橙10铡(严重骨质疏松1铡),骨量丢失18 倒.bb型5O.5(50/99)+骨质疏松17例,骨量丢失33谢 表23种基因型者BUA下降倒敲压服药后恢复正常比较 注:三组每两两比较P<0.05{服药前后比较.''P<O.,31}治疗效果,P<.-05,无效为小于1个标准差(本组标准差266dBfMt-~) 2.33种基因型服药前后iPTH变化情况见表3 2.4血钙,磷及碱性磷酸酶(BuA异常者中)服药前5L例 血钙低于正常值下限,实测值(2.】】土0.45)mmol/'L{服药后 河北医科大学第二医院 ??唐山市虹幼保健院 为f2.38土0.)mmol/'L,均恢复正常服药前39例血磷高于 正常值上限,实测值(1.蚰土0.24)mmol/L;服药后8周为 (L.21土c.23)mmo|/L,34例恢复正常.碱性磷酸酶服药前, 中国综合临床2001年8月第17卷第8期ClinicalMedicia~o{China,Aug21101,Vo1.17,No.8?605- 0.51)~tmo]-s-.几和(1.23? 服药后8周分别为(2.25? 0.40)/~mol?5一几= 养状况,运动能力,初始iPTH水平等有重要影喃BUA发病 与患者血肌酐水平有明显相关关系一一0.56.P<0.01) 研究中,17例对罗钙全治疗反应差,分析原因,年龄,营骨病发生时血肌酐为(676?95.1)tzmol/L 表33种VDR基甚型者IPTH服药后恢复情况 注:好转:iPTH较服药前下降幅度大于50N{无效 3讨论 PTH较服药前下降幅度小于30.3组每两两比较,.P<0.1 肾性骨病的发生丑发展受多种因素的影响,其中恬性维 生素D[主要指1,25(0H):D3:缺乏或抵抗是主要原因之一= 服用活性维生素D的重要意义在于其对肾性骨病发病的两 个关键环节均有重要作用:即直接补充体内活性维生素D和 有效纠正甲状旁腺功能亢进但活性维生素D的疗效在患者 中有很大差异,推测还有其他因素起作用有研究显示46, 62的骨密度由遗传因素决定.双生子研究显示,峰值骨量 的60,sO由遗传因素决定.且VDR基因多态性是最 主要因素.人类(VDR)分布广泛,尤以小肠上皮细胞,骨组 织,甲状旁腺,肾脏等分布密度高人们对VDR进行了较深 ^的研究,已知VDR基因影响骨密度的确切机制有两种方 式?受体介导的基因作用25(0H)D3在胞核与VDR结 合,形成激素-受体复合物-复合物碡酸化,在染色质DNA分 子内上行移位,特异性结合于维生素D控制基因,mRNA合 成增加或减少,相应蛋白合成增加或减少,相应生物效应增强 或减弱.此为主要方式?受体介导的非基因作用:1,25 (0H)zD3促进小肠转运钙的效应,可能是通过它与VDR的 复合物直接促进钙在内质小泡内集聚.再转移到溶酵体而实 现的.此外,VDR基因活力的改变可影响其他激素受体(雌激 素,甲状腺素,胰岛素,降钙素)活性而间接影响骨代谢, 本研究发现多数患者对roD3反应敏感.3种基因型息者 BA恢复速率无论是时间,还是效果,BB型者BUA恢复最 好,但考虑到BB型倒数太少.暂不作比较单就Bb和bb两 型分析,则后者明显好于前者(P<O,05).3种VDR基因型血 iPTH异常升高的比例极大,达到76.83(63182)其中BB型 100(4/4)}Bb型者78.57(22/28){bb型者78(39/50). 大部分患者血iPTH对D3敏感就Bb'bb两型看,二者疗 效相近,但bb型者降幅更大(分别为137pg/'ml和 171pg/m1),提示b等位基因活性高于B等位基因 本研究中BUA与iPTH呈负相关(r一一0,6l,P< 0.01),且服药后随着PTH下降,BUA同步增高,二者变化 亦呈负相关(r一0.44,P<O,01).显示iPTH下降是BUA 增高的前提本组17倒.D3治疗无效,7O(12/17)患者年 龄在6O岁以上,说明BUA提高受骨龄一增龄因素影响较大 此外,3例初始血iPTH均高于600pg/ml,且在治疗完成后, iPTH仍高于400pg/ml,分析原因可能为维生素D抵抗肾 功能衰竭时,甲状旁腺上的VDR密度和结合力均降低多数 患者给予活性维生素D可上调VDR数目,PTH合成和分泌 率下降.但有少数患者有维生素D产生抵抗正常荆量的维 生素D制剂不足以抑制PTH的分泌,原因有:?甲状旁腺细 胞增生,特别是结节性增生,其表面的VDR密度更低,对活 性维生素D反应差?钙传感器受体基因变异.使与甲状旁 腺细胞内同G蛋白偶联的该受体对钙离子降低更教感,导致 预先合成的P,rH释放@尿毒症本身可干扰VDR合成,细 胞核对维生素I>VDR复合体的摄取. 研究显示.BUA与碱性碡酸酵变化呈负相关(r:一O48 和一o,44,P<0,.】).BUA的恢复与钙,碡的改善同步进行. 对全部数字分析发现,VDR基因型对肾性骨病的发病, 治疗效果丑预后确有影响,即b型基因者较B型者发病率低 且对D3治疗反应好但b型基因者较高的iPTH浓度似与 其较低的发病率有矛盾,有待进一步研究. 参考文献 1刘忠厚.中国人骨质琉橙症建议诊断标准.中且骨质琉橙杂志. 2000,6(1):1-3 2KrallET.Dawson鄱.HeritableandtilestyledetermL'tants0 go.hemineraldeDsityJBoaeMinerResI1993.8(1){1-9 3peeoekNA,EismanJAIHopperJL,etalGeaetiedeterminants ofbone删inalts,JCtiaInvest,1987,80(9){11—17 [收稿:2001-07-1~3 (本文编辑起恩禄)