59弓形体感染

59弓形体感染 弓形体感染 弓形体病是由啮齿动物弓形体原虫引起的疾病，是人畜共患疾病。这种原虫是自然界广泛分布的寄生虫之一，在人类可产生获得性或先天性感染。国家和地区间感染率颇不相同，我国一般人群的感染率为1.4,,28.5,。儿童的感染率为2.16,。 1908年Nicolle及Maneeaux发现北非啮齿动物肝中寄生此原虫，但并未能证实能引起人类疾病，直到1939年才证实一些新生儿脑脊髓膜炎死亡病例是由于这种寄生虫先天性感染所致。 【病原学】 啮齿动物弓形体原虫为专性细胞内原虫，猫为其终宿主。弓形体的特点是可感染任何温血动物的任何有核细胞。弓形体能保存在小白鼠、鸡胚或培养基内，但需在活细胞的胞质内繁殖。弓形体有3种形态:滋养体(原虫)、组织包囊及卵囊。滋养体大小约2µm×5µm，呈新月、卵圆或球形。滋养体不耐干燥和冰冻。组织包囊是在宿主细胞内的形态，这些包囊不会钙化，具有境界清楚、坚韧有弹性的外膜，直径可达l00µm，内含成千的病原体。组织包囊可存在于脑、骨骼及心肌细胞内，此为潜伏感染最常见的部位。组织包囊不耐冷冻与干燥，加热60?能破坏组织包囊。第3种形态是卵囊，仅能在猫的小肠上皮进行繁殖和配子形成。卵囊发育达顶点时，直径为10,12µm。卵囊随猫粪排出，在体外发生孢子生殖形成2个孢子囊，每个孢子囊含有4个子孢子。人类是通过食入肉中的组织包囊及接触猫粪中的卵囊污染的泥土而受到弓形体的感染。猪肉和羊肉是感染最常见的原因，尤其是生的和未煮熟的肉最为危险。 【传播途径】 经口入及先天性感染是两大传播途径。在食用肉中，羊肉为10,，猪肉为25,，牛肉为10,，能找到弓形体的组织包囊。这些生的或未煮熟的肉为感染的来源。组织包囊的壁在胃肠道中受到胃、胰消化液的消化，但包囊不同于滋养体，能耐胃蛋白酶和胰蛋白酶达3小时以上，使它们能侵入宿主胃肠道粘膜而扩散。法国科学家认为他们的国家之所以弓形体发病率高是由于有食生的或未煮熟的肉的习惯。猫粪中的卵囊在潮湿环境、水及泥土中可生存数月，致使动物和人受到感染。新鲜猫粪中的卵囊，未形成芽孢不具有感染性，直到暴露于适合芽孢生成的温度、空气及湿度条件下，1,5天后，才具有感染性。在人的急性、慢性及潜伏性感染中，证实有持续弓形体血症，此与先天性弓形体传播有一定意义。 【流行病学】 在自然界，食草动物、杂食动物及食肉动物，包括各种哺乳类、某些鸟类及爬虫类皆可感染上弓形体。弓形体在自然界普遍存在，为人类最常见的感染之一。在人类，随年龄增长，弓形体血清阳性滴度也随之增高，但在性别上无明显差异。在地域上寒冷地区发生率低于温暖地区，干燥、高原地区低于潮湿地区。世界各地人群的弓形体病发生率为0.6,,94.0,，一般为25,,50,。原因是生活习惯和调查方法的不同。职业与弓形体感染的关系上，以与动物接触和农业人口发生率较高。至于妊娠期孕妇感染情况，Jones等在洛杉矶检查了396例孕妇，25,血清阳性，而在法国巴黎则高达84,。我国学者用血清学检查出我国人和动物的弓形体特异抗体。调查了625例孕妇，血清抗弓形体IgM抗体的阳性率为4.8,，也就是说4.8,的孕妇有弓形体的新感染。 【母婴传播】 孕妇是弓形体感染的易感人群，但新感染者亦可能是寄生在人体内弓形体的包囊因孕期免疫功能低下包囊破裂形成滋养体，造成近期活动性感染。弓形体通过胎盘传给胎儿只发生在母体活动性感染阶段，弓形体急性感染可引起弓形虫血症。原虫播散至母体的各种组织，并可通过胎盘进入胎血循环或污染羊水后进入胎儿胃肠道而致胎儿宫内感染，其中通过胎盘是主要途径。弓形体在胎盘中经过迟滞期后感染胎儿，在整个妊娠期胎盘作为储器不断为胎儿提供有活力的病原体，存在于子宫内膜或肌壁中的弓形体包囊破裂播散 也会传给胎儿。应用聚合酶链反应(PCR)技术从孕妇血、脐血、羊水、胎盘、绒毛及胎膜中均能检出弓形体DNA，其中胎盘检出率最高。 孕妇急性弓形体感染传给胎儿的机会约为40,，患有慢性弓形体病者，在孕期因病情活动化亦能传给胎儿。孕妇弓形体感染不管有无临床症状，均可通过胎盘导致流产、早产、死胎、畸形或新生儿出现严重症状并遗留中枢神经系统障碍。弓形体传播给胎儿的危险陆与母体孕期感染时间有关。孕晚期母体获得感染时，约有2/3胎儿受到感染，但娩出的新生儿为亚临床感染。母体较早期获得感染，如在孕第3个月，则很少会传给胎儿，但胎儿如受到感染后果严重。 【诊断】 文献上有许多报道认为淋巴腺炎、心肌炎、肺炎和肝炎等是由弓形体引起，但都未经血清学试验，弓形体分离以及组织学改变等所证实。此外，在正常人群有弓形体抗体高阳性滴度以及弓形体的临床表现与多种疾病类似，也使诊断产生了困难。同样，弓形体包囊可以留在宿主组织内许多年，以致难以表明宿主是存在弓形体滋养体还是急性弓形体病。诊断方法有临床诊断、弓形体分离、组织学和血清学检查。 (一)临床诊断 1.先天性弓形体病 母体无症状急性弓形体感染常常能引起先天性感染，可以导致自然流产、早产或死产。先天性感染的婴儿可以早产或是足月，可死产或是活婴。先天性活动性弓形体病，其临床表现有发热、皮疹、黄疸、肝脾肿大、脉络膜视网膜炎、惊厥，脑脊液检查示黄色等多种复合症状。有的新生儿期不出现任何症状，但在以后出现脑积水或小头畸形、脉络膜视网膜炎、意识和运动发育迟缓、大脑钙化及惊厥等症状，这些症状可单一出现或一起出现。一般认为脉络膜视网膜炎、脑部钙化及脑积水或小头畸形为本病的典型症状，尤以脉络膜视网膜炎最具有特征性。各国婴儿先天性弓形体发病率颇不相同，澳大利亚为6.7‰，法国为83‰，墨西哥为1.83‰，美国为0.25‰，瑞典为0.2‰。法国Desmonts等研究了118例妊娠期弓形体感染的孕妇，发现33,婴儿有先天性感染，而2/3以上的sJ,JL是正常的。值得注意的是受感染的婴儿中约72,为亚临床感染。因此可以说受感染孕妇的新生儿，约80,,90,或是未受感染或是未有损害，但目前尚无法估计新生儿无症状弓形体感染的后果，有症状及体征的先天性弓形体感染婴儿死亡率为12,，90,生存者有神经损害。新生儿弓形体病临床表现必须与疱疹病毒、风疹、巨细胞病毒感染、成红细胞增多症等进行鉴别。疱疹病毒、风疹病毒及巨细胞病毒可以引起脉络膜视网膜炎，而后两者可致脑积水、小脑畸形及大脑钙化。 2.获得性(后天性)弓形体病 获得性弓形体病的临床表现不一，从亚临床淋巴结腺病到暴发性肺炎及脑脊髓炎以至死亡，这可能与不同株弓形体的毒力以及被感染宿主免疫能力有关。最常累及的淋巴结是颈前、锁骨上、腋窝及腹股沟。局限性者以淋巴结肿大最为多见，单个颈前淋巴结肿大，或可累及腹膜后及肠系膜淋巴结等多个区域。触诊时淋巴结肿大、不痛、质地不一和分散，临床表现有低热、头痛、咽痛、肌痛、乏力等，似传染性单核细胞增多症或巨细胞病毒感染。可在肿大的淋巴结中找到弓形体。较少见的表现尚有心肌炎、心包炎、肝炎、多发性肌炎、肺炎等。后天感染中脉络膜视网膜炎极为少见。全身性者，多见于免疫缺陷或接受免疫抑制剂，以及受致病力很强的原虫株感染的患者，有显著的全身性症状和体征，如高热、斑丘疹、肌关节病、头痛、呕吐、谵妄、脑炎、心肌炎、肺炎、肝炎等。 3.眼部弓形体病 眼部弓形体病多见于少年或成年人，发生的脉络膜视网膜炎仅累及一只眼睛，此也可以是弓形体病的唯一表现。这些患者是由于先天潜在病灶的活化抑或获得性感染，尚不清楚。特征性的表现为局灶性坏死性视网膜炎，次为全眼色素层炎、乳头炎伴视神经萎缩。临床上可引起视力模糊、盲点、怕光、疼痛、泪溢、中心性视力缺失等。玻璃体可因炎性渗出而致混浊。 (二)弓形体分离 在进行该项检查时，应注意实验室人员可因操作而发生弓形体病感 染。组织标本必须新鲜，不能放在福尔马林或其他固定液中，以免引起弓形体死亡。将待检的体液或组织悬液接种在小白鼠腹腔内、皮内或脑内。接种1个月内，在死亡的小白鼠的腹腔渗出液中可找到弓形体，或取其肝、脾、脑等组织作病理切片检查。 (三)组织学检查 在组织或体液中找到弓形体的增殖形态滋养体时则可诊断为急性弓形体病，但尸检组织学检查却很难看到滋养体的存在。组织学上看到弓形体包囊形态，一般不能认为是急性感染，而是亚急性或慢性感染。但由于在急性感染的早期就有包囊形成，故不能除外急性感染或与亚急性感染并存。在获得性弓形体病的淋巴结组织学表现上无特征性，由于渗出及大的苍白上皮样细胞的聚集使淋巴滤泡边缘模糊。在淋巴结生发中心可见大的网状细胞增生。常见有丝分裂，许多细胞含有丰富的核碎片。结合临床现象及抗体高滴度的血清学试验可有助于急性获得性弓形体病的诊断。在胎盘中，弓形体引起绒毛炎症及坏死，使单个绒毛或毗连的绒毛粘连，并被炎症细胞所围绕。在弓形体病，胎盘坏死的范围及炎症反应的性质及强度不很明显，在脐带及胎膜的结缔组织内可见到不伴有明显炎症反应的成团弓形体。 (四)血清学检查 目前对本病的诊断主要靠血清学抗体滴度的检查。动物或人感染弓形体后，很快就在血清中出现抗体，并长时间保存，数年后仍可持续以较低滴度表现出来，故可以此估计其为急性、慢性或潜伏活化感染。检查方法有多种。比较多用的有间接血凝试验，间接荧光抗体试验。间接荧光抗体试验特异性较高，且安全、简便，但需有荧光显微镜。间接血凝试验与补体结合抗体出现较迟，但消失较早，一般不超过2年;如为阳性，提示新近感染。 IgM间接荧光抗体于感染后第5天即出现，转阴较 IgG抗体为快。新生儿IgM抗体阳性者提示为胎儿感染，因IgM不能透过胎盘。如有条件，酶联免疫试验则更经济、简便。皮内试验只用于流行病学调查，不能说明病情的现状和发展，特异性较差，有过敏状态者不宜使用。 目前尚有DNA探针技术和聚合酶链反应(PCR)技术。 【防治】 (一)预防措施 本病主要在于预防。弓形体病是人畜共患的疾病，首先应控制传染源。管理好家畜，猫是弓形体的终宿主，感染的猫粪中可排出卵囊，孕妇家中应禁止养猫。注意个人卫生及饮食卫生，不吃未煮熟肉类。对血清试验阳性的孕妇，无明显症状亦应给以预防性治疗，并对她们的新生子女随访至少4个月。 (二)终止妊娠的问题 Berrebi认为孕妇于孕8周前弓形体感染应该终止妊娠。有些学者认为若在孕8,16周证实胎儿感染者，可以考虑终止妊娠。因为这段时间遭感染的胎儿，其病损多数十分严重，并且药物对已有的损害是无效的，但多数学者主张此种情况应该给予抗弓形体药物治疗。 (三)药物治疗 1.抗生素 螺旋霉素已广泛应用于临床，其具有作用快、口服后组织中浓度高，毒性小的特点，效果好而不影响胎儿，对孕妇较合适。螺旋霉素属于大环内酯类抗生素，主要作用于细胞外弓形体，在体内和体外均有抗弓形体作用，在血清和胎盘中能达到较高浓度，可使胎盘中弓形体集落数减少60,以上，减低了弓形体胎盘炎的危险性，因此有增强胎盘的屏障作用。成人每日2,4g，分2,4次口服;儿童按每日每公斤体重50,100mg计算，分4次口服。疗程3,4周。停药2周后可进行第二疗程。大剂量时可有呕吐、腹泻、皮疹等症状出现。在非妊娠期可与乙氨嘧啶和磺胺联合使用，可提高疗效。目前除螺旋霉素外，其他大环内酯类抗生素相继开发，如阿奇霉素、罗红霉素等。阿奇霉素是目前已知的既能杀死弓形体滋养体又能消灭包囊的唯一药物，口服后其脑组织浓度几乎是血清浓度的10倍，半衰期长(5,11小时)，组织亲和力高，排泄慢，国内外均有治疗成功的病例报道。实验证实罗红霉素10mg/d对老鼠的急性弓形体RH株感染是有效的。 2.乙氨嘧啶加磺胺嘧啶治疗 乙氨嘧啶和磺胺药对本病有较好疗效，两者可干扰弓形体原虫体内的叶酸代谢，从而抑制弓形体滋养体的分裂繁殖。此两类药物都可通过血脑屏障，对弓形体性脑膜炎特别有效。乙氨嘧啶的剂量，成人每日50mg(每日lmg/ kg)，2天后剂量减半，疗程2,4周。治疗期应注意血象改变，查外周血细胞及血小板计数每周2次，如中 99性粒细胞降至1×10/L或以下，血小板计数降至100×10/L以下时，应考虑暂停治疗，予以甲酰四氢叶酸和酵母片以减轻乙氨嘧啶对骨髓的毒性作用。儿童剂量为每日0.5,1.0mg/kg，连服5日。由于乙氨嘧啶有致畸作用，故孕妇不宜服用，至少在孕早期不用此药。磺胺嘧啶每日2,4g，分次服用;儿童每日50,150mg/kg。应用过程中要预防结晶尿、血尿和过敏。 3.对症和支持治疗 急性弓形体病以及免疫功能削弱的患者，除了全身支持和对症治疗外，还应促进或重建有效的细胞免疫功能。累及黄斑、乳头黄斑束和视神经时，可采用左旋咪唑和转移因子等，脉络膜视网膜炎可考虑使用皮质类固醇激素治疗，但应注意该药可引起弓形体原虫扩散和静止病灶的破裂。