抗精神病新药鲁拉西酮的药理与临床研究进展

抗精神病新药鲁拉西酮的药理与临床研究进展 C h in e s e Jo u rn a l o f N ew D ru g s 2 01 1 2 0 10 新药述评 抗精神病新药鲁拉西 酮的药理与临床研究进展 封宇飞 卫生部北京医院药学部 北京 100730 摘要 鲁 拉西酮是一种新型抗精神病药 对多巴胺 D2 和 5 HT2A受体具有高度的亲和性。 FDA 批准其用于精神分裂症的治疗。文中通过 M edlin e对鲁拉西酮进行文献检索 并对其药理作用、 药动学、药物相互作用、临床研究和安全性进行了综述。 关键 词 鲁拉西酮 精神分裂症 药理作用 临床研究 中图分类号 R971. 41 文献标志 码 B 文章编号 1003- 3734 2011 10- 0853- 04 m P rogress in phar acological and clinical studies of : antipsychotic drug lurasidone FENG Yu fei D epartm ent of Pharmacy B eijing H osp ital M inistry of PublicH ealth B eijing 100730 China Abstract Lurasidone is a nove l psychotrop ic agent w ith h ig h affinity for dopam ine D2 and serotonin 5 . m .HT2A receptors L urasidone has rece iv ed acce le rated approval from the FDA for the treat ent of sch izophren ia A . m literature search w as conducted usin g M edline w ith the key w ord lu rasidone Its phar aco logy pharm acok in etics and drug interactions clin ica l study and safety w ere review ed in this paper. K ey w ords lu rasidone sch izophrenia phar aco lo gy clin ica l stu dy m 精神分裂症 schizophren ia 是一种常见的病因 盐酸 鲁拉 西 酮 lu rasidone hydroch lo r id e 商品 未完全 阐明的精神疾 病 多起病 于青壮年 常有知 名: L atu da 是由日本住友制药公司开 发的一种新型觉、 情感和行为等方面的障碍 一般无意识及 思维、 有双重作用的 非 典型抗精 神病药 由美国 FDA 于智能障碍。病程多迁延 约占精神科住院患者 的一 2010年 10月 29日 批准上市 用于 治疗精 神分裂半以上 最终结局约一半左 右患者出现精神残疾 为 症。近期待批用于双极性精神病。关于鲁拉西酮的 1社会 以及患者和家属带来严 重的负担 。全球估 作用机制及临床应用等已有报道。本文 综述近年来计有 4 500 5 000万人 1 被精神分裂症所困扰 的最新进展。其中 3 300万在发展中国家。患者在发作时往往丧 1 理化性质失独立生活的能力 且自杀率 高 此外还伴有肥胖、 盐酸鲁拉西酮为白色至类白色粉末 在甲醇中略高血压、 性 糖尿病、 溶 在乙醇、 丙酮中微溶 在水中极微溶 传播疾病和心血管疾病 因此该 在 0 1m ol L . - 1人群的死亡率比正常人群要高的多。自 20世纪 80 甲苯中几乎不 溶 分子式为 C28 H 36 N 4 O2 S 盐酸溶液、年代 氯氮平作为非典型抗精神药治疗 精神分裂症 HC l 相对分子质量为 529 14 其结构式见图 1 . 。以来 成为精神病 治疗研究的一个里程碑。此后 新一代非典型抗精神病药如奥氮平、利培酮、喹硫平、 齐拉西酮以及舍吲哚等相继进入临床。由于这些非典型抗精神病药不良反应相对较 少 所以 很快成为 2治疗精神分裂症的主要药物 。 作者简介 封宇飞 男 副主任 药 师 主要 从事医院 药学工作。联系电话: 010 85133630 E m ai: fengyu fe 126 com。 l i . 图 1 盐酸鲁拉西酮结构式 853 中国新药杂志 2011年第 20卷第 10期 C h in e s e Jo u rn a l o f N ew D ru g s 2 01 1 2 0 10 2 药理作用 剂 MK 801 d izoc ilpine 地佐环平 损伤的情况。在 鲁拉西酮与其他非典型抗精神病药一样 对多 对 大鼠进行足底电击训练前 1 h 口服本品和其他抗 巴胺 D2 受体、 HT2A受体、 HT7 受体、 HT1A 受体 5 5 5 精神病药 次日进行被动回避试验。结果显示 本品 - 1和 肾上腺素受体均具有高度的亲和性 其 K i 值 2C 1 30 m g kg 对回避试验 的步入潜 伏期 step - 1分别为 1 68 2 03 0 495 6 75 和 10. 8 nm ol L 。 . . . . th rough latency 无影响 而其他非典 型抗精神病药 - 1本品对 1 肾上腺素受体 K i 47 9 nm o l L 亲和 . 如利培酮、 奥氮平、 喹硫平、氯氮平及阿立哌唑 在力较 低 对 H 1 受体 K i gt 1 000 nm o l L - 1 和 M1 受 高剂量时显著地缩短了潜伏期。训练前给大鼠口服体 K i gt 1 000 n o l L m - 1 几乎没有亲和力 这可能意 本品后 显著的、剂量依赖性的 逆转皮下注射 MK味着本品不引 起体位变化 orthostasis、 1 受体和 H 801引起的潜伏期缩短和记忆障碍 而口服喹硫平、5 HT2C 介导的体重增加以及 H 1 受体和 M 1 受体介导 奥氮 氯氮平和利培酮只有部分逆转作用 氟哌啶醇、的镇静和认知功能增强 negative cognitive effects。 平或阿立哌唑则无逆转作用。另外 训练后较之训另一项体外受体结合试验结果显示 3 本品与多巴 练前口服本品更能有效的统计 拮抗 MK 801的作胺 D2 受 体 K i 0 994 nm ol L . - 1 、5 HT2A 受 体 用 即 本品可以 修复被 MK 801 损伤 的记忆 细胞。K i 0. 47 n o l L m - 1 和 5 HT7 受 体 K i 0 495 . 研究结果表明 本品比其他非典型抗精神病药更适 6nm o l L - 1 具有高度的亲和力 与肾上腺素 具有 合用于治疗精神分裂症中的认知缺损 。 2C - 1 3 药动学中度的 亲 和 力 K i 10 8 nm ol L . 本 品 还 是 - 1 本品口服后迅速吸收 约 1 3 h达峰浓度 在5 . 20 100 m g 健康志愿者 和 120 HT1A受体的部分激动剂 K i 6 38 nm ol L 和 160 m g 精神分肾上腺素 2A 受体 的部分阻 滞剂 K i 40 7 nm o l . -1 裂症患者 的范围内 血药浓度随剂量增加而升高。L 。本品对 D2 受体的 亲和力与氟哌啶醇 K i - 1 - 1 单次口服本品后 约有 9 19 被吸收 食物可使 .3 28 n o l L m 利培酮 K i 2 91 nm o l L 、 . 相近 本品的 C m ax 升高 3倍 AUC增加 2 2倍 但不 比氯丙嗪、奥氮平和氯氮平高 但对 5 HT2A 受体的 - 1 峰时间。口服 40 影响达 . m g 后 约 7 d达稳态血药浓度 本亲和力低于利培酮 K i 0. 205 nm o l L 高于奥 品的表观分布容积为 6 173 L 清除率为 3 902 mL 4 氯氮平、氮平、 氯丙嗪和氟哌 啶醇 。本 品对以下 -1 m in 消除半衰期为 18 h 在 80 120m g的剂量范 - 1受体均无亲 和力 IC50 gt 1 000 n o l L : 5 H T3 m 围内 消除半衰 期随剂量 增加而延 长 口 服 80 mg5 HT4 1 及 2 肾上腺素受体、 腺苷 A 1 及 A 2 受体、 时 半衰期 为 22 h 口服 120 m g 后 半衰期延长至GABA A 受体、 和 N 型钙 离子通 道、 L 胆囊收 缩素 31 h。本品蛋白结合率约 99 6 。另一项试验结果 CCKA CCKB 、谷氨 酸 AM PA、兴奋 性红藻 氨酸 显示 3 健康志愿者单次口服本品 100 mg 后 消 5盐、NMDA 受体等 ?除半衰期为 12 2 18 3 h 如果连续口服达稳态后 . . 行为试验结果显示 本品可抑制甲基苯丙胺诱导 消除半衰期则延长至 36 h。精神分裂症患者单次口 - 1的大鼠多动症 ED50 0 9 mg kg 阿朴吗啡诱导 . 服本品 120 160 mg 后 半衰期为 28 8 37 4 h。 . . -1的小鼠攀爬行为 ED50 4 9 mg kg 以及阿朴吗啡 . 单次或多次给药不影响本品的 Cm ax 和达峰时间。较 - 1诱导的大鼠刻板行为 ED50 10 m g kg 亦可抑制 之年轻人 健康老年人达峰时间延长 1 7倍 C m ax降 . - 1大鼠的条件性回避反应 ED50 4 7mg kg 抑制强 . 低 30 9 而 AUC 不变。 . 4 奥氮平、度与利培酮、 氟哌定醇相似或稍强 。 米氮平、 本品主要经肝脏 CYP3A4代谢 主要生物转化 大鼠缓解条件性恐惧 应激所致的僵 滞行为研 途径为: 氧化 N 去烷基化 降冰片烯环 norbornane究、Voge l冲突研究以及群 居相互接触研 究结果显 r ing 羟化以及硫氧化 代谢产物中两个具有生物活示 本品具有抗抑郁和抗焦虑作用 ED50 10 m g 性: I 14283和 D 14326 两个无生物活性: ID 20219 D -1kg 氯氮平在恐惧应激研究和 V ogel冲突研究中 和 ID 20220 代谢产物在粪便和尿液中的排泄率分别 3也显示了相似的能力 ED50 100m g kg - 1 而氟哌 为 80 和 9 只有不到 0 1 以原形从尿液排除 。 . 定醇却没有相似的作用。 因食物可促进本品的吸收 因此 口服本品时 一项研究评 估本品和其他非典型抗精神病药在 应至少同时食用 350 ca l的碳水化.