类风湿性关节炎

null类风湿性关节炎类风湿性关节炎rheumatoid arthritis RA 孔德军 哈尔滨医科大学第二临床医学院 风湿免疫科 概念: 类风湿性关节炎是一种病因不 明以关节滑膜炎为特征的慢性全身 性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反 复发作，可导致关节内软骨和骨的 破坏，关节功能障碍，甚至残废。 血官炎病变累及全身各个器官 nullLandre-Beauvais，于1800年首次描述RA。 Garrod 1858年首次把这种关节病变称为类风 湿关节炎. 1922年英国卫生部正式采纳类风湿关节炎的命名。 1904年JE Goldthwait尝试用放射学将类风湿关节炎与骨关节炎加以区别。1922年Frank Billings发现了类 风湿因子（RF）. Charler A Ragan 1948年建立 乳胶凝集法测定RF。1922年Frank Billings发现了类 风湿因子（RF）. Charler A Ragan 1948年建立 乳胶凝集法测定RF。null【流行病学】 RA在世界各地均有发病,但各个国家和地区的患病率不同，全世界患病率平均1%左右（0.3%～2.1%）。 RA可出现在任何年龄，但发病率随年龄增大而增高。发病高峰年龄在20-40岁。 发病特点，临床表现,病变程度上，各地区、民族间也存在差异。如美国印地安人发病率达5.3%，而美国白人为0.5%。非洲撒哈拉边缘地区RA发病率及严重程度较低。我国RA患者在病情进展和病变程度上均较西方国家为轻。null【病因】 尚未完全明确。类风湿性关节炎是一个与环境、细菌、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的关病。 一. 感染因素 ; 细菌,支原体,病毒可能通过 (一)改变滑膜细胞或淋巴细胞基因及性能 (二)活化B细胞 （三）活化T细胞和巨噬细胞释放细胞因子 (四) 感染因子某些成分和人体自身抗原通过分子模拟导致自身免疫的发生 null 二. 遗传因素 ; (一). 在RA家族中及同卵双胞胎RA发病率比健 康 组高2-15倍.近亲中RF阳性率为健康组2-倍。 (二).在人群调查中，发现人类白细（HLA）-DR4 出现在RA的频率非常高,被 称为RA易感因。 （三).T细胞受体基因、TNF基因、性别基因、球 蛋白基因、亦被证明于RA的发病、发展有很 大关 系，RA是一种多基因病。因此遗传可能 在发病要作用。 null（三）性激素 ； 研究表明RA发病率男女之比为 1:2～4 。 （四）其它因素 ；最近，Chikanza等发现一组RA病人日间糖皮质的基础分泌量较对照组偏低，于手术刺激后无反应性增高。用促肾上腺皮质激素刺激后糖皮质激素的分泌即正常。提示下丘脑的促肾皮质激素释放激素缺乏。另外观察到类风湿关节肾上腺皮质激素水平减低；分泌高峰时间明显延迟。正常人皮质醇分高峰在早上7:00～8:00，而类风湿关节炎患者可推迟至8:00～12:00以后，糖皮质激素为很强的抗炎 null【发病机制】 类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病， 但是自身免疫性疾 病（包括类风湿性关节 炎）是如何起病的仍并不清楚。一般认为, 环境因素（如微生物感染）为触发因子。 但如何触发 疾病却仍是个谜。 推测: 抗原进入体内 → 被巨噬细胞吞噬→　　　　　 MHC-II +抗原→复合物→被Ｔ细胞受体识　 　　　别→该Ｔ附助淋巴细胞被激活→分泌→ null 细胞因子 免疫球蛋白 免 → 生长因子→B细胞被激活→RF → 疫 各种介质 其它抗体 复 合 　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　物 　　 关节出现炎症和破坏 事实:★RA滑膜中有大量CD4+T细胞其产生 IL-2、IFN-ｒ。 　　　　★Ｔ细胞库不同Ｔ细胞克隆活化增殖。 　　　　★巨噬细胞活化其产生ＴＮＦ－ａ、 　　　　　ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８等细胞因待 　　　　　子。 　　　　★ＲＡ是一种由免疫介导的自身免疫性疾病。　　 　　　　　但原始抗原至今不明确。null【病理】 　 类风湿性关节炎基本病变是滑膜炎。病变组织变化虽可因部位而略有变异，但基本变化相同。其特点有： 　　　　　　　　①弥漫或局限性组织中的淋　　　　 　　　　　　　　　巴或浆细胞浸润，甚至淋 　　　　　　　　　巴滤泡形成。 　　　　　　　　②血管炎，伴随内膜增生管　　 　　　　　　　　　腔狭小、阻塞，或管壁的　 　　　　　　　　　纤维蛋白样坏死。 　　　　　　　　③类风湿性肉芽肿形成。null　 null null null null null null null null null The"pannus" is destructive and produces erosion of the articular cartilage and bone ,eventually destroying the joint. null Here is a rheumatoid nodule. Such nodules are seen in patients with severe rheumatoid arthritis and appear beneath the skin over bony prominences such as the elbow. They can occasionally appear in visceral organs. There is a central area of fibrinoid necrosis surrounded by pallisading epithelioid macrophages. and other mononuclear cells. null【临床表现】 多数隐匿形式起病最多见、乏力、低热是常为首发症状，数月后渐出现多关节肿胀，疼痛，活动受限，发展为典型类风湿关节炎。 少数急性发病：在较短的时间内出现明显的、对称性的多关节肿胀、疼痛，活动明显受限，晨僵，伴有低热，肌痛，淋巴结肿大。 （一）关节表现 1.晨僵：指早上醒来时关节局部或全部活动不灵、发紧、僵硬的感觉 。缓解，而类风湿关节炎的晨僵1h以上。晨僵是炎症的一种非特异性表现，持续时间的长短与关节的炎症程度呈正比。 null 2.疼痛与压痛： 疼痛可表现为关节隐痛、胀痛、钝痛、锥 钻 痛、麻痛、刀割痛和剧痛，可间歇痛,也可持 续样疼痛。 疼痛关节往往伴有压痛,炎症的客观指标。 3.肿胀： 关节肿胀是关节滑膜炎症的典型表现。早期是 由于各种炎性物质引起滑膜充血、水肿，关节 腔渗出，关节周围软组织水肿所致。中晚期是 由于滑膜增生，纤维组织增生,骨赘形成致。 null 少数患者关节肿胀时可有关节局部发热，关节表面皮肤温度常升高，多见于炎症明显的活动性病变关节。 4.关节畸形 类风湿关节炎可累及全身所有大小关节的滑膜、软骨、骨、肌腱、韧带、滑囊、肌膜及附近的肌肉。近端指间关节最常发病，呈梭状肿大；其次为掌指、趾、腕、膝、肘、踝、肩和髋关节等。病变关节最后变成僵硬而畸形，膝、肘、手指、腕部都固定在屈位。有钮扣畸形、天鹅颈，尺侧偏移、足下垂、足外翻畸形等改变。 nullnullnull null类风湿关节炎类风湿关节炎尺 侧 偏 斜null nullnull天鹅颈畸形null尺 钮 扣 花 畸 形null null关节功能分级 Ⅰ级：能参加各种活动和工作。 Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作， 但参与其它项目活动受限。 Ⅲ级 ：可进行一般的日常生活，但参与某种职 业工作或其它项目活动受限。 Ⅳ： 日常生活自理与工作能力受限。null（二）关节外表现 1. 类风湿结节 约10%～30%患者在关节的隆突部位，如上肢的鹰嘴突、腕部及下肢的踝部等出现皮下小结。皮下小结的出现常提示疾病处于严重活动阶段。 2.类风湿血管炎 可出现在患者任一系统。在眼部可有巩膜炎、角膜结膜炎。 3.心脏受累有临床表现者较少，主要影响二尖瓣，引起瓣膜病变。肺表现形式有多种，胸膜炎、弥漫性肺间质纤维化。肾淀粉样变等也偶可发现 。nullnullnullnull类风湿关节炎血管炎null4.血液系统 部分病人可有贫血。 【实验室检查】 一．血象 一般都有轻度至中度贫血，血小板增多, 白细胞数大多正常，在活动期可略有增高。贫 血和血小板增多症与疾病的活动相关。 二. 多数病例的红细胞沉降率在活动性病变中常增 高，可为疾病活动的 指标。 三. C反应蛋白活动期可升高。 四. 自身抗体 (一) 类风湿因子(RF) 包括IgG型RF，IgM型 RF、IgA型RF，等类型。目前临床多限于 IgM-RF，检测IgM-RF在成年RA患者中3/4(70%) 阳性。 null★类风湿因子阴性不能排除本病。 ★此外RF为自身抗体，也可见于多种自身免疫性疾病及一些与免疫有关的慢性感染如系统性红斑狼疮，慢性肝炎、结节病，传染性单核细胞增多症、麻风、结核病、血吸虫病等。 ★此外正常人接种或输血后亦可出现暂时性RF（+）。 ★RA患者的亲属亦可发现RF阳性。正常人尤其是高龄者可有5%呈阳性。 null（二）抗角蛋白抗体谱 抗环瓜氨酸肽（CCP）是该组抗体中主要成份有利于RA的 早期诊断。尤其RF阴性、临床症状不典型的患者。 （三） 抗核抗体在类风湿性关节炎的阳性率约 10%～20%。 （四）X线检查： ★ 早期患者的关节X线检查除软组织肿胀和关节腔渗液 外一般都是阴性。 关节部位骨质疏松可以在起病几 周内即很明显（I 期）。 ★ 关节间隙因软骨破坏而狭窄，只出现在病程持续数 月以上者（II期）。 ★ 关节面出现虫凿样破坏性改变（III期）。 ★ 当软骨已损毁，可见两骨间的关节面融合。半脱位， 脱位和骨性强直是更后期的现象（Ⅳ）。 null nullnullnullnullnull【诊断和鉴别诊断】 典型病例的诊断一般不难，但在早期，尤以单关节炎开始的及X线改变尚不明显时，需随访观察方能确诊。 国际上沿用美国风湿病学学会1987年的诊断标准。但我国类风湿性关节炎较西方国家为轻，标准第一条及第二条我国患者不尽都能符合： 诊断标准 1．晨僵至少1小时（≥6周）。 2．3个或3个以上关节肿（≥6周）。 3．腕、掌指关节或近端指间关节肿（≥6周）。 4．对称性关节肿（≥6周）。 5．皮下结节。 6．手X光片改变。 7．类风湿因子含量升高。具备4条或4条以上标准可确诊为RA 。其敏感性为93%，特异性为90%。null本病尚须与下列疾病相鉴别： AS、PA、骨关节炎 、SLE、等。 【治疗】 类风湿性关节炎至今尚无特效疗法现行治疗的 目的在于： ★减轻关节及其它组织的炎症，缓解症状； ★控制关节炎的发展，防止和减少关节破坏，保持功 能和防止畸形； ★促进已破坏的关节修复。 一 . 一般疗法 关节制动（急性期）、关节功能锻炼 （恢复期）、物理疗法等。 二. 药物治疗 ( 一)非甾体类抗炎药（NSAIDS） 其作用机理主要 抑制环氧化酶使前列腺素生成受抑制而起作用，以 达到消炎止痛缓解症状的效果。但不能阻止RA病 变的自然过程。 null(二) 改善病情抗风湿药（DMARD） 1. 氨甲蝶呤（MTX） 有免疫抑制与抗炎症作用，可降血沉，改善骨侵蚀，每周5～15mg肌注或口服，3个月为一疗程。副作用有厌食、恶心、呕吐、口腔炎、脱发、白细胞或血小板减少。 2．柳氮磺胺吡啶（SSZ）可使白介素-1、白介素-6及肿瘤坏死因子α显著减少。SSZ能减轻疼痛及关节局部炎症，晨僵得到改善，可使血沉和C反应蛋白下降。第一周，0.5g，每日二次；第二周，0.5g，每日三次；第三周，1.0g，每日2次，也有人用到1.0g，每日三次，用此量维持1-3年。 3．氯喹 有一定抗风湿作用，但显效甚慢，常6周至6个月才能达到最大疗效。可作为水杨酸制剂或递减皮质类固醇剂量时的辅助药物。每次口服250～500mg，每日2次。疗程中常有较多胃肠道反应如恶心、呕吐和食欲减退等。长期应用须注意视网膜的退行性变和视神经萎缩等。 null 4. 金制剂 作用慢，3～6个月始见效，不宜与免疫抑制剂或细胞毒药并用。 5．青霉胺 是一种含巯基的氨基酸药物，治疗慢性类风湿性关节炎有一定效果。它能选择性抑制某些免疫细胞使IgG及IgM减少。 6．免疫抑制剂 适用在其它药物无效的严重类风湿性关节炎患者，停药情况下或激素减量的患者。常用的有硫唑嘌呤及环磷酰胺。 null（三）．糖皮质激素 对关节肿痛，控制炎症，消炎止痛作用迅速，但效果不持久。一旦停药短期内即复发，长期应用可导致严重副作用，因此不作为常规治疗，仅限于严重关节外损害者。在以下情况下需全身用药：难治性发热、贫血，血管炎，心包炎，胸膜炎，神经系统病变，巩膜炎和Felty综合征，一般中到大剂量口服或静脉给药，严重的血管炎需大剂量冲击治疗。null ★ 近10年来，人们发现个别长期使用小剂量皮质类固醇的患者，疗效肯定，畸形，致残率低于单纯用非甾类抗炎药者，提示小剂量皮质类固醇能阻止关节的破坏。因此，部分学者主张对于较严重，发病较急的关节炎患者，经非甾类抗炎药治疗效果欠佳时，可短期（6月～1年）、小剂量（5～10mg/d，最多不超过15mg/d）联合（与改善病程药，免疫抑制剂同时使用），对于及早控制关节炎症，阻止病程发展有较好的疗效。 null类风湿关节炎的生物治疗 应用生物制剂治疗类风湿关节炎，目前尚处于研究、探索阶段。由 于生物制剂具有药理作用环节的选择性高、毒副作用较小的优点有 较广阔的应用前景。 1细胞因 目前已用于类风湿关节炎治疗的生物制剂有: 抗TNF-α (类克infliximab, 益赛普 etanercept, 阿达木单抗 adalimumab); IL-1 (anakinra); IL-6抑制剂(tocilizumab); T细胞协同刺激阻断药(abatacept)。 null2. Cell therapy for autoimmune diseases （1） B cell targeting in autoimmune diseaseswith anti-CD20) （2） Haematopoietic stem cell transplantation （3） Targeting antigen presenting cells (APCs （4） regulatory T cells. （5）T helper (Th) cells with antibodies specific for CD4 3. Gene therapy of the rheumatic diseases 细胞因子抑制剂细胞因子抑制剂 细胞因子是免疫功能关键的信号介质，细胞因子具有多效性，它们依据靶细胞和细胞因子的整体环境而发挥不同的作用。目前常用的细胞因子抑制剂有以下三大类。TNF-α抑制剂TNF-α抑制剂有关RA的发病机制研究最详尽的细胞因子就是TNF-α，它主要由单核细胞、巨噬细胞分泌 。 TNF-α是导致炎症反应和免疫病理损伤的重要促炎因子，介导了许多自身免疫病病程中的一系列炎症反应，在局部软骨/骨破坏和全身性反应中都起到了重要作用。 针对TNF-α设计的靶向生物制剂，通过阻断TNF-α的作用而达到治疗炎症反应的目的，不仅可减轻症状，而且能延缓骨质破坏，因此又称生物DMARDS。目前上市的TNF-α拮抗剂有三种目前上市的TNF-α拮抗剂有三种 null依那西普（Etanercept）是II型可溶性TNF-α受体(p75)与IgG1 Fc段嵌合形成的融合蛋白。Etanercept的不良反应轻, 主要是注射部位的局部反应和感染。 英夫利昔单抗（Infliximab）是一种嵌合的人源化小鼠抗人TNF-α抗体；其鼠抗人TNF抗体可变区部分与TNFα具有很高的亲和力,因此可以阻断TNFα与其受体的结合,使得TNFα无法发挥其生物活性。 阿达木（Adalimumab）单抗是完全人源化抗TNF-α的IgG1抗体。结构和功能上与天然人IgG1无法区别，与Infliximab相比免疫原性低,特异性高，疗效更强且作用更持 这三种生物制剂除在RA,JIA,PsA,AS和crohn病的治疗取得显著疗效外，还试用于B,D，成人still病，巨细胞动脉炎和WG，取得较好疗效。 因此，有人说生物制剂在风湿病领域里的应用是风湿病治疗进入新阶段的里程碑。TNF抑制剂在临床应用多年,特点是在多数患者中起效迅速,疗效明显,能延缓骨质侵蚀。适应证不断扩大,已被批准的适应证有RA、幼年型RA、克罗恩病、强直性脊柱炎和银屑病关节炎等。 但随着治疗时间延长,发现1/3的患者治疗失败,合并感染者增多,有严重感染甚至死亡的病例。淋巴瘤发病率也有所升高,但不能肯定淋巴瘤增多是疾病本身所致还是受药物影响。此外,治疗费用昂贵。 排除结核病 患有慢性阻塞性肺病的患者使用应严密监测. 乙肝活动 乙肝病毒的风湿病患者接受免疫抑制剂治疗可能导致乙肝活动、肝炎甚至肝功能失代偿。 下列情况需要接受筛查:1.  高危患者:来自乙肝高发地区、TNF抑制剂在临床应用多年,特点是在多数患者中起效迅速,疗效明显,能延缓骨质侵蚀。适应证不断扩大,已被批准的适应证有RA、幼年型RA、克罗恩病、强直性脊柱炎和银屑病关节炎等。 但随着治疗时间延长,发现1/3的患者治疗失败,合并感染者增多,有严重感染甚至死亡的病例。淋巴瘤发病率也有所升高,但不能肯定淋巴瘤增多是疾病本身所致还是受药物影响。此外,治疗费用昂贵。 排除结核病 患有慢性阻塞性肺病的患者使用应严密监测. 乙肝活动 乙肝病毒的风湿病患者接受免疫抑制剂治疗可能导致乙肝活动、肝炎甚至肝功能失代偿。 下列情况需要接受筛查:1.  高危患者:来自乙肝高发地区、高危性行为；静脉注射毒品、接受血液透析、有HBV接触史;2.  接受高危治疗:大剂量糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特等。         评估策略:测定HBsAg、抗HBc抗体、抗HBs抗体。如HBsAg+,抗病毒治疗,并推荐给肝病专家;如HBsAg-,抗HBc+、抗HBs±密切监测,个体化治疗;如HBsAg-,抗HBs-、抗HBs-建议接种疫苗。         风湿性疾病合并乙肝活动的治疗策略:如接受短期免疫抑制治疗,在开始治疗前1周开始拉米夫定100  mg/d治疗,直到停止免疫抑制剂治疗后继续服用3~6个月。如接受长期的免疫抑制剂治疗,在治疗前1周开始拉米夫定或阿德福韦10  mg/d治疗。不论是否接受预防性抗病毒治疗,须密切监测丙氨酸氨基转移酶、HBV  DNA水平。高危性行为；静脉注射毒品、接受血液透析、有HBV接触史;2.  接受高危治疗:大剂量糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特等。         评估策略:测定HBsAg、抗HBc抗体、抗HBs抗体。如HBsAg+,抗病毒治疗,并推荐给肝病专家;如HBsAg-,抗HBc+、抗HBs±密切监测,个体化治疗;如HBsAg-,抗HBs-、抗HBs-建议接种疫苗。         风湿性疾病合并乙肝活动的治疗策略:如接受短期免疫抑制治疗,在开始治疗前1周开始拉米夫定100  mg/d治疗,直到停止免疫抑制剂治疗后继续服用3~6个月。如接受长期的免疫抑制剂治疗,在治疗前1周开始拉米夫定或阿德福韦10  mg/d治疗。不论是否接受预防性抗病毒治疗,须密切监测丙氨酸氨基转移酶、HBV  DNA水平。nullRituximab是最早被批准用于治疗CD20+B细胞淋巴瘤的嵌合的抗CD20单克隆抗体。 CD20是存在于pre-B和成熟B细胞表面的标志物，在干细胞中不存在，已分化的浆细胞也不表达。Rituximab进行B细胞去除治疗的作用机制包括： （1）抗体依赖细胞介导细胞毒作用。自然杀伤细胞、巨噬细胞及单核细胞通过其Fcγ受体与表面CD20结合，引起CD20+B细胞裂解； （2）补体介导细胞毒作用。Rituximab与表面CD20结合，可诱导C1q结合，活化补体系统，膜攻击复合物引起CD20+B细胞裂解； （3）此外，rituximab还可促进CD20＋B细胞凋亡。 通过这些机制，rituximab可引起CD20+B细胞一过性去除，持续时间可长达6个月，随后在9-12个月左右，B细胞水平又慢慢恢复正常。 1、抗CD20单克隆抗体null2.抗CD20单克隆抗体治疗RA的作用机制     B细胞在RA免疫发病机制中的可能作用目前认为有几方面：（1）作为抗原呈递细胞，提供重要共刺激信号，刺激CD4+T 细胞克隆扩增和作用；（2）在RA滑膜中的B细胞也会分泌TNF-α等前炎症因子和趋化因子；（3）分泌类风湿因子（RF），而RF阳性患者关节炎进展更快，关节外表现多，预后更差。RF反过来又会刺激B细胞活化和对Th细胞的抗原呈递作用；（4）尽管T细胞在RA发病中非常重要， 但B细胞对T细胞的活化具有重要的调控作用。 用rituximab进行B细胞去除治疗RA获得较好疗效，深化了人们对RA的发病机制的认识，说明B细胞通过多重机制在RA发病中起关键作用。 null2006年美国食物与药品管理局（FDA）批准对于中－重度成人RA患者，如对1种或以上TNF-α生物制剂疗效不佳，可使用rituximab治疗。因此RA患者除常规DMARDs和TNF-α生物制剂治疗外，又多了一种有效的治疗手段。     Rituximab治疗RA的标准治疗（成人）是：间隔2周各予1000mg输注。第一次输注时数度为50mg/h，如无过敏反应或输液反应，输注速度可逐渐提升，最高可达400mg/h。在每次输注前予静脉输注糖皮质激素如甲基强的松龙100mg以减少减轻输液反应。输注rituximab应联用甲氨喋呤 。nullRituximab输注相关不良事件主要是输液反应。一般第一次输液时最容易出现，多在30~120min内出现，表现为发热、畏寒或寒战、恶心、头痛，有时有一过性低血压。在rituximab治疗淋巴瘤患者的研究中发现，第一次输注时有反应者可高达70％~80％，但多为轻－中反应，时间短暂，减慢输液速度或短暂停止输液反应可逐渐消失。在RA患者中，rituximab输液反应要较淋巴瘤患者少见。在DANCER研究中，rituximab 500mg和1000mg组急性输液反应分别为23％和32％，安慰剂为17％。不用激素者rituximab 500mg、1000mg组和安慰剂组急性输液反应分别为32％、37％和14％，同时使用激素时，三组急性输液反应则分别为19％、29％和19％，说明同时给予激素治疗可明显减少rituximab急性输液反 null 3、 总结     B细胞在RA发病中起重要作用。大量的临床研究证实采用抗CD20单克隆抗体rituximab选择性去除B细胞可以治疗RA，也进一步提高了我们对RA发病机制的认识。 Rituximab治疗RA临床上是安全而有效的。对于顽固性RA，经典DMARDs和/或TNF-α生物制剂治疗无效时，可使用rituximab治疗。 To date, rituximab has been used off-label in more than18 autoimmune diseases  Cell therapy for autoimmune diseases  Cell therapy for autoimmune diseases  nullFigure 4. Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmunity. (A) Chronic autoimmune reaction disturbs the homoeostasis of peripheral immunocyte populations. (B) During immunoablation antithymocyte globulin (ATG)/antilymphocyte globulin (ALG) efficiently eliminate resting long lived plasma cells, antigen presenting cells (APCs), or resting memory lymphocytes, and cyclophosphamide (Cy) targets the differentiation of memory B and T cells into effector immunocytes. (C) Purification of autologous stem cells prevents reinfusion with autoreactive immunocytes. Immune reconstitution with new naive B and T cells help to reset and maintain tolerance and normal immunocyte homoeostasis. ADOPTIVE TRANSFER OR IN VIVO GENERATION OF REGULATORY T CELLS ADOPTIVE TRANSFER OR IN VIVO GENERATION OF REGULATORY T CELLS Figure 5. Control of pathogenic autoimmune reactions with regulatory T cells. An alternative strategy involves the isolation of specific regulatory T cells or Tregs from the peripheral blood of patients with autoimmunity. After isolation, autoantigen specific regulatory T cells can be further expanded and reinfused in high numbers back into the patient. At the site of inflammation they exert their suppressive anti-inflammatory effects after specific activation from activated APCs. Here regulatory T cells potentially compete with inflammatory T cells for antigen and growth factors but they also most likely suppress local inflammation through secretion of suppressive cytokines (for example IL-10). Gene therapy of the rheumatic diseases: 1998 to 2008 Christopher H Evans1, Steven C Ghivizzani2 and Paul D Robbins3 1Center for Advanced Orthopaedic Studies, Harvard Medical School, BIDMC-RN115, 330 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA 2Department of Orthopaedics and Rehabilitation, Florida University College of Medicine, 1600 SW Archer Road, MSB Room M2-210, FL 32610, USA 3Department of Microbiology and Molecular Genetics, University of Pittsburgh School of Medicine, BST W1246, PA 15261, USA Arthritis Research & Therapy 2009, 11:209 MJH Coenen1 and PK Gregersen2 1Department of Human Genetics of the Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands 2The Feinstein Institute for Medical Research, North Shore LIJ Health System, Manhasset, NY, USA Genes Immun. 2009 March ; 10(2): 101–111nullFibroblasts resident in fibrous articular tissues support stable expression of exogenous transgenes. Following intra-articular injection of lentivirus-GFP or Ad.GFP into the knees of nude rats, groups of animals were sacrificed at days 5 and 168. The knee joints and surrounding tissues were harvested intact, decalcified, and processed for histology. For each joint, the approximate positions of fluorescent cells identified in serial, sagittal whole-knee sections were tabulated in green on knee joint diagrams similar to those shown on the left. The diagrams shown are representative of the results observed with both viruses at the respective times. On the right, images characteristic of the appearance of the GFP+ cells in tissue sections at the different times are shown (×20 magnification). Lines indicate the approximate regions represented by the tissue sections. The numbers of GFP+ cells in the synovium and subsynovium were reduced dramatically at day 168. The density and distribution of GFP+ cells in the tendon, ligament, and fibrous synovium were largely unchanged over the duration of the experiment. No fluorescent cells were seen in the articular cartilage with either virus at any time point. B, bone; GFP, green fluorescent protein; M, muscle; P, patella. Reprinted with permission [48].nullnull四）外科治疗 以往一直认为外科手术只适用于晚期畸形病例。目前对仅有1～2个关节受损较重者可试用早期滑膜切除术。 后期病变静止，关节有明显畸形病例可行截骨矫正术，关节强直或破坏可作关节成形术、人工关节置换术。负重关节可作关节融合术等。 nullnullnullnull【预后】 ★ 少数（10%）患者在短期发作后可自行缓 解，不留后遗症。 ★ 另有少数患者（15%）关节病变发展迅速， 在很短的1-2年时间内即出现软骨、骨和关 节破坏。病程在2年以上者，出现自发和完 全的病情缓解则可能性不大。 ★多数患者发展缓慢，发作呈隐袭者的病程进展缓慢而渐进，全程可达数年之久，其间交替的缓解和复发是其特征。 null本病与预后不良有关的一些表现为：①典型的病变（对称性多关节炎，伴有皮下结节和类风湿因子的高滴度）；②病情持续活动一年以上者；③30岁以下的发病者；④具有关节外类风湿性病变表现者。 80年代以前，类风湿关节炎预后较差，85%以上的患者出现关节畸形，功能丧失，约60%致残，丧失劳动能力。部分患者因重症血管炎，肺、心脏病变和神经系统病变、感染性疾病引起死亡。随着近10年来的治疗学进展，类风湿关节炎的长期缓解率达50%以上，残废率已明显降低，预后较好，但仍有25%～50%的患者因治疗不及时，处理不当，导致关节畸形，约1/3的患者若干年后导致残废。 null【类风湿性关节炎最新治疗进展概貌】 类风湿关节炎（RA）是以慢性滑膜炎为特征 的自身免疫性疾病，长期以来，其发病机理一 直是困扰人们的一个难。早期人们认为RA的 滑膜炎源于B淋巴细胞的过度活化并产生RF等 自身抗体。近10年间，随着分子生物学技术的 发展，尤其是单克隆抗体技术使这一领域的究 有了长足进展，建立起以T细胞为中心的RA null 发病机制假说。而最近关于巨噬细胞，纤维母细胞的功能及它们所产生的细胞因子的研究，又产生了强调单核巨噬细胞和纤维母细胞作用的细胞因子网络学说。RA发病机制的进展使其治疗产生了新突破，生物、基因治疗以及造血干细胞移植为RA的治疗带来了广阔和有希望的前景。 nullThanks