42 四环素类与氯霉素类

nullnull 均属于广谱抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体均有抑制作用，其中四环素类尚可抑制某些螺旋体和原虫。第四十二章 四环素类与氯霉素类null 第一节 四环素类 本类抗生素具有氢化骈四苯的共同基本母核，均是化学两性物质，可与酸、碱成盐，但在碱性水溶液易降解，在酸性水溶液稳定，一般以盐酸盐应用于临床。null天然四环素类：四环素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline） 、地美环素、金霉素 半合成四环素：多西环素(doxycycline，强力霉素） 、米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 分类：半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻 。null【抗菌作用特点】 ● 抗菌活性：米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。 ● 四环素已不再作为本类药物的首选药。首选多西环素。 ● 土霉素仍用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他同类药物；对细菌感染很少用。 ● 金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼 抗菌机制——快速抑菌，高浓度杀菌抗菌机制——快速抑菌，高浓度杀菌抑制细菌体内蛋白质合成: 与核糖体30S亚单位A位结合，阻止氨基酰-tRNA进位－－抑制蛋白质合成 改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏 抑制DNA复制 nullnull耐药机制 ① 细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白。 ② 细菌染色体突变，导致细胞壁的外膜孔蛋白OmpF减少，药物难以进入菌体。 ③ 细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降。 ④ 细菌产生灭活酶，使药物失活null【临床应用】 四环素类药物作为首选药。 ●立克次体感染、支原体感染、衣原体感染 ●某些螺旋体感染（回归热等）； ●幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡●肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿； ●鼠疫、布鲁菌病、霍乱、牙周炎 null由放线菌金色链丛菌培养提得 【体内过程】 1.口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。 2.与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子发生络合而妨碍其吸收。 存在肝肠循环—胆道感染，尿液药浓较高—尿路感染 四 环 素null抗菌作用特点 临床不作为首选药 对G+菌的抑制作用强于G-菌，极高浓度时具有杀菌作用。 对G+菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类。 对G-菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。 对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。 null[不良反应] 局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。 2.影响骨、牙的生长 四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。 null四环素牙null3. 二重感染（菌群交替症） 概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染。 常见①真菌感染。如鹅口疮等。②难辨梭菌引起的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。 null其他：长期大量iv可造成严重肝、肾毒性；偶见过敏反应。null抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强 口服吸收快而完全，少受食物影响 对肠道菌群影响小，二重感染少见 对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用 应用同四环素且首选，治疗肾功不全伴肾衰者肾外敏感细菌感染，最为安全的一种四环素 多西环素(强力霉素)注意事项：注意事项：胃肠道刺激症状－饭后服用 大量水送服，并保持直立体位30min 静脉滴注－舌麻木感及口腔异味感易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。null 包括氯霉素和甲砜霉素，从委内瑞拉链丝菌培养液分离出。 氯霉素（chloramphenicol） 临床使用人工合成的左旋体。在弱酸性和中性溶液中稳定，遇碱易分解失效。第二节 氯霉素类null【抗菌特点】 对G-菌作用强于G+菌，属抑菌药；对G+菌的作用不如青霉素类和四环素类； 对流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、肺炎链球菌具有杀灭作用； 对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。 null 【作用机制】 与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻 有与大环内酯类和克林霉素相近的作用位点，合用时造成位点竞争，避免与大环内酯类和克林霉素合用null【临床应用】 -备选药物 ●耐药菌诱发的严重感染，无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重，危机生命。 ●伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。null ●立克次体感染 立克次体重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。 ●其他 与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药 null[不良反应] 1. 抑制骨髓造血功能（主要毒性） （1）可逆性血细胞减少：与剂量和疗程正相关，表现为WBC、粒细胞、血小板减少。常见。 （2）不可逆再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，各类血细胞减少，极罕见但死亡率高。 null2. 灰婴综合征 原因：新生儿和早产儿肝缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，易引起蓄积中毒。 表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。 40%病人在症状出现2-3天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/Kg。null[禁忌症] 肝、肾功能不良者、孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用。初生儿、早产儿禁用。3. 其他：口服发生胃肠道反应，久用致二重感染。少数病人出现N炎、血管神经性水肿等过敏反应。null广谱抗生素 抗菌谱：G+，G-，支原体、衣原体，立克次体。 应用现状： 四环素类：不良反应多，耐药---少用 氯霉素类：造血系统毒性---慎用 null本章要点 四环素的抗菌机制、抗菌谱 多西环素的临床应用、不良反应 氯霉素的抗菌机制、抗菌谱及不良反应 二重感染