阿立哌唑的合成

阿立哌唑的合成 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2006,37(10) 阿立哌唑的合成 张桂森,朱永超,马彦琴 (1.江苏徐州恩华药业集团技术中心,江苏徐州221007;2.天津大学化工学院,天津300072) 摘要:4一(2,3一二氯苯基)一1一哌嗪盐酸盐与l,4一二溴丁烷缩合得到1一(4一溴丁基)一4一(2,3一二氯苯基)哌嗪,再与3一氯.?_(3一 羟基苯基)丙酰胺反应得3一氯一?_[3一[4一[4.(2,3一二氯苯基)]一1一哌嗪基]丁氧基]苯丙酰胺,最后经闭环制得阿立哌唑,总 收率25%. 关键词:阿立哌唑;抗精神病药;合成 中图分类号:R971.43文献码:A文章编号:1001—8255(2006)10—0655—02 阿立哌唑(aripiprazole,1),化学名为7一[4一[4. (2,3一二氯苯基)一1一哌嗪基]丁氧基]一3,4一二氢一2 (1H)一喹诺酮,是由日本Otsuka公司研制的多巴胺 Dz受体部分激动剂,2002年首次在美国上市,临 床主治各种急,慢性精神分裂症和情感障碍…1. 1的合成路线较多7l,主要以7一羟基一3,4一二 氢一2(1一喹诺酮为原料.本研究参考相关文献], 用4一(2,3一二氯苯基)一1一哌嗪盐酸盐和1,4一二溴丁烷 在碱性条件下缩合得到1一(4一溴丁基)一4一(2,3一二氯苯 基)哌嗪(2),2和3一氯一?-(3一羟基苯基)丙酰胺缩 合,得3一氯一?.[3一[4一[4一(2,3一二氯苯基)]一1一哌嗪 基]丁氧基]苯丙酰胺(3)【8],最后经付一克反应环合 制得1[93,总收率25%.文献先将3一氯一?-(3一羟 基苯基)丙酰胺经付一克反应环合制得7一羟基一3,4一二 氢一2(1H)一喹诺酮,与1,4一二溴丁烷成醚后,再与 1一(2,3一二氯苯基)哌嗪缩合得1.实际操作中发现 付一克反应成环时易生成5一羟基一3,4一二氢一2(1H)一 喹诺酮,极难去除,而且也会参与后续反应,产 生5一位取代的副产物,影响产物质量.现改将付一 克反应放在最后进行,由于3中4一[4一(2,3一二氯苯 基)]一1一哌嗪基]丁氧基的存在形成空间位阻,环合 时可有效避免同分异构体副产物生成,1纯度大于 98.5%.改进后的工艺总收率25%. ClClClCI / >:厂—_\Br【cH2)4Br/==厂—_\ N LHC—?卜NL/N(CH2 ??c c1CI ..c1CI. 实验部分 1.(4.溴丁基).4(2,3.二氯苯基)哌嗪(2) 乙腈(70m1),PEG400(4g),1,4一二溴丁烷 (1O.8g,O.05mo1),4一(2,3一二氯苯基)哌嗪盐酸盐 收稿日期:2005.07.15 作者简介:张桂森(1965),男,博士,从事新药的研究与开发. 通讯联系人:马彦琴(197I】,女,部门经理,从事新药研发工作. Tel:05l6:8766Il38 E—mail:rock7101@yahoo.com.cn (13.4g,0.05mo1)和无水碳酸钠(1O.6g,0.1mo1)置 250ml反应瓶中,搅拌升温至回流反应29h,趁热 过滤,滤液冷至0?,有固体析出,过滤,滤饼 烘干,得白色固体2(15g,82%),mp234~236?. 直接用于下步反应. 3.氯-?.[3.[4.[4.(2,3.二氯苯基)].1.哌嗪基]. 丁氧基]苯丙酰胺(3) 3一氯一?-(3一羟基苯基)丙酰胺(购自徐州爱克精 细化工有限公司,8g,0.04mo1),2(14.8g, ? 656? 0.04mo1),DMF(120m1),PEG400(6g)和无水碳 酸钾(4g,0.04mo1)置250ml反应瓶中,氮气保护 下搅拌升温至120?,反应72h,减压蒸除DMF, 加入水(200m1),用二氯甲烷(200m1)萃取,有机 相依次用2氢氧化钠溶液(100m1)和水(100ml× 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,加 入7O乙醇(100m1),O?静置析晶,过滤,滤饼 烘干,经95%乙醇重结晶,活性炭脱色,得白色 粉末状固体3(11g,56),mp110,120?. HNMR(CDC13)6:7.23(d,J--8.5Hz,1H),6.68(q, 8.2Hz,1H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),7.1O,7.20(m,2H), 6.96(q,J=6.9Hz,1H),5.77(q,J=6.7Hz,1H),3.98(t, J=6.3Hz,4H),1.68,1.85(m,4H),2.50(t,J=7.4Hz, 4H).IR(KBr)v(cm0):3191,3053,2916,2847, 1670,1626,1594,1273,1029,1045,856. 阿立哌唑(1) 氯苯(100m1),3(12.1g,0.025mo1)和无水三氯 化铝(6.7g,0.05mo1)置于250ml反应瓶中,搅拌升 温至115?反应4h,冷至室温,搅拌下缓慢倾入冰 水(200g)中,搅拌30min,过滤,滤饼加至碳酸 氢钠(6g)的水溶液(200m1)中,30?搅拌1h,冷 却,二氯甲烷(200m1)提取,有机层水(50ml×2) 洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸除二氯甲烷, 剩余物加入丙酮(60m1),回流30min,冷却至0~C, 析出固体,过滤,滤饼烘干,用丙酮重结晶,活 性炭脱色,得白色固体1(6.0g,54%),mp139, 140?(文献[2].139,139.5?).HNMR(CDCl3)6: 7.03(d,J=8.2Hz,lH),6.53(dd,J=8.2Hz,1H),6.41 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2006,37(10) (d,J=2.4Hz,lH),7.1O,7.2O(m,2H),6.96(q,= 6.9Hz,lH),2.5O(t,J=7.4Hz,4H),3.98(t,6.3Hz, 4H),1.7O,1.83(m,4H),2.66,3.O8(m,8H).IR (KBr)v(cm.):319l,3053,2916,2847,1273,1029, 1045.MS(m/z):448.1(MH),438.1,437.1,4l1.5, 4lO.5.274.2. 参考文献: [1]张璞,李中东,焦正.第二代非典型抗精神病药——阿立 哌唑[J].中国新药杂志,2005,40(3):238—240. [2]YasuoO,SeijiS.Carbostyrilderivatives[P].US:5006528, l991.04—09.(CA1990.113:152468) [3]TsujimoriH,TakaokaK,Fujiokaeta1.Benzenesulfonate compounds[P].JP:2002l939l5,2002—07一l0.(CA2002, 137:78764) [4]YasuoO,SeijiS,KurahashiN,eta1.Novelantipsychoticagents withdopamineautoreceptoragonistproperties:synthesisand pharmacologyof7一[4?(4-phenyl—l—piperaziny1)butoxy]一 3,4一dihydro一2(1H)一quinolinonederivatives[J].JMedChem, 1998.41(5):658—667. [5]SalamaP,MeunierJF,LafreniereJ.Processfortheprepara— tionofcarbostyrilderivatives,suchasaripiprazoleandits intermediates[P].W0:2004099l52.2004一ll—l8.(CA2004, 141:4242l2) [6]张庆文,许艳艳,时惠麟.1H-喹啉一2一酮化合物的制备方法 [P].CN:02150807,2002一ll一28. [7]王军玲,贾湘曼.阿立哌唑的合成[J].中国医药工业杂志, 2004.35(12):707—708. [8]AllenCFH,GatesJW.OrganicSytheses[M].vol25,New York:JohnWiley,1945.9. [9]RutenbergMW,HomingEC.OrganicSytheses[M].vol30, NewYork:JohnWiley,l950.62. SynthesisofAripiprazole ZHANGQUI—SEN1,ZHUYONG—CHAO1,MAYAN—QIN., . CenterofTeconology,XuzhouNhwaPharmaCo.,Xuzhou221007; 2.SchoolofChemicalEngineeringandTechnology,TianjinUniversity,~anJin300072) ABSTRACT:Aripiprazolewassynthesizedfrom4一(2,3一 dichloropheny1)一1-piperazinehydrochlorideand1,4一dibrombutane bycondensationtogivel一(4.brombuty1)一4(2,3一 dichloropheny1)piperazine,whichwassubjectedtocondensationwith3一 chloro-N-(3一hydroxypheny1)propionamidetogive3-chloro-N-[3-[4一 [4一(2,3一dichloropheny1)]一l—piperaziny1]butoxy]一 phenylpropionamidefollowedbycyclizationwithanover~lyieldof25%. KeyWords:aripiprazole;antipsychosis;synthesis