PK—PD结合模型的理论与应用研究

PK—PD结合模型的理论与应用研究 PK—PD结合模型的理论与应用研究 国际医药卫生导报2010年第l6卷第24期IMHGN,December2010,Vo1.16No.24 1992,13【5227. [2]张俊武,龙桂芳.血红蛋白与m红蛋白病[M].南宁: 广西科学技术出版社,2003:212—215. 【3】肖维成,徐湘民,徐铃.中国人缺失型OL一地中海贫 血的分子基础及产前基因诊断『JJ.第一军医大学学 报,1998,l8(168—72. [4】张春荣,黄小明,陆作沽.脐血Hb电泳对仪一地中 海贫血的早期筛查fJ1_中国儿童保健杂志.2006,14 f187—88. 李文典.一地中海贫血的表型筛查和基因 [5]周玉球, 诊断[J].中国优生优育,2001,l2(sl142—144. PK—PD结合模型的理论与应用研究 韦炳华 (收稿日期:20l0—01—01) (责任校对:成观星) 【摘要】本文在阐述PK—PD结合模型的基本理论与进展的基础上,探讨近年国内外对其 在药理学,毒理学,新药开发等方面的应用,并展望其在中医药研究领域的应用前景. 【关键词】药物动力学;药效动力学;模型;中医药; StudyonbasictheoriesanddevelopmentofPK-PDlinkingmodelWElBing-hua.Del>ts PharmacyofTheFimtAffiliatedHospitalo/SunYat-SenUrn'versify,Guangzhou510080,C hina [Abstract]ThisreviewexpoundsthebasictheoriesanddevelopmentofPK—PDlinkingmodel, discussitsapplicationinpharmacology,toxicologyandnewmedicinedevelopmentandSOo n.Moreover, welookforwardtoitsapplicationprospectintheresearchfieldoftraditionalChinesemedicin e. [Keywords]Pharmac0kinetics;Pharmacodynamics;Modeling;TraditionalChinesemedic ine 药物动力学(PK)是应用动力学原理与数学处 理方法,定量描述所给剂量下体液药物浓度的 经时变化过程,即C—T关系;药效动力学(PD)是 研究药物的作用原理与规律,重点探讨随浓度 变化的药理效应,即C—E关系.药物的最终价值 取决于药物的药理效应,只有在药理效应与其 血药浓度存在已知的某种关系时,药物动力学 的研究才是有意义的.药物药理效应的强度是 DOI:10.3760/cma.j.issn.1007—1245.2010.24.042 作者单位:5l0080广州,中山大学附属第一医院药 学部 ? 综述? 体内药量或准确的说是效应部位药物浓度的函 数,这是现代临床药理学研究的基础.药物在效 应部位的浓度尽管不等于血药浓度,但在体内 药物分布平衡时,二者随药物剂量的变化而变 化,随时间按比例衰减,也就是说药效学与药动 学之间有着内在的关系.PK—PD结合模型就是通 过血药一时间一效应三者数据的测定,经模型分 析,拟合出血药浓度及其效应经时过程的曲线, 推导出产生效应部位的药物浓度,定量地反映 其与效应的关系.因此,PK—PD结合模型可以描 述并预测某剂量下药物药理效应完整的时 间过程,具有重要的临床意义. 3061 罔际医药卫生导报2010年第16卷第24期IMHGN,December2010,Vol,l6No.24 1PK—PD结合模型的理论研究 1.1PK—PD结合模型的基本理论PK—PD结合 模型是在经典的隔室药动学理论基础上,通过 一 个假想的效应室与m浆室相连,并结合传统 的药效学,组合出一种新的药动学一药效学结 合模型,如图1所示. E 1CombinedPK—PDmodelingP,fande:central, peripheralandeffecteompartment Segre首先提出这种结合模型,Sheiner等又 进行了深入的研究,并用于实验药理学和临床 药理学的研究.该模型研究包括如下内容:(1)用 药物动力学模预测药物浓度一时间关系(C— (2)用药效动力学模型预测药效室浓度一时间关 系(Ce—T)和效应室浓度一效应关系(Ce—E);(3)用 结合模型将药效动力学与药物动力学(PD/PK)连 接起来,反映C,Ce与E的经时关系….其中,效 应室浓度方程是联系血药浓度与药物效应的纽 带,效应室消除速率常数(KeO)是重要的模型参 数,它不仅反映药物从效应室消除的速率,且反 映了药物在中央室和效应室之间的平衡过程. 估算Ke0的方法有典型的隔室药动学参数法,直 接拟合血药浓度和药物效应的数学卷积法,效 应达峰时间法和仅测定药物效应的方法等. 1.2PK—PD结合模型的理论进展 1.2.1效应室模型的提出在药物PK/PD研究中发 现,许多药物药理效应的时间过程与血药浓度 时间过程没有直接的平行关系,最大的药理效 应可能产牛在血药浓度达峰之前或达峰之后, 另外一些药物可能产生与血药浓度无关的滞后 效应.上世纪八十年代,Sheiner等提效应室 (effectcompartment)~念,将药物动力学和药效动 力学连接起来,并成功地解释了简箭毒碱药效 滞后于血药浓度的现象,是PK—PD结合模型理 论发展的里程碑.该理论假设:(1)效应室与外周 室不,它不是药物动力学模型的一部分,而是 与含药物的m浆室连接的虚拟药物动力学房室; (2)药物从血浆室转运到效应室,基本上不从效 3062 应室逆转至血浆室,只有游离的药物能扩散进 入效应室;(3)药物在中央室和效应室之间存在 一 个平衡过程,其转运速率通常是一级的.药理 效应取决于速率常数Ke0和效应室药物浓度[2-3]. 在许多药物的研究中发现存在效应滞后现 象,通过效应室模型可以得到满意的解释,从而 证实了效应室的存在.WA[41依据不同房室模型 药物以不同方式给药,提出l0种基本模型来模 拟和计算中心室或周边室的药物浓度(CP,Ct)和 药物效应室的药量(Ae),通过求得的Ae代人到模 型方程,得出药物浓度与药理效应关系的通式 进而求得其它药物动力学和药效动力学参数. 1.2-2常用C—E关系模型药物浓度与效应之间 的关系可用几种模型阐述,如S型Emax模型 (SigmoidEmaxmode1),最大效应模型Emaxmode1), 对数线性模型(Log—linearmode1)和B—function模 型等.在这些模型中应用最广泛的是s形Emax模 型即Hill方程式,由于s形Emax模型遵循递减 回归法则,欲增加一定效应往往需要更高的药 物浓度.因此,Alvan等提出以效能(emciencv)代 替单一的效应建立PD模型.所谓效能是指单位 浓度药物产生的效应,效能也有最大值,当斜率 (s1大于l时,可做为s和EC50的输入函数.应用 效能药动学模型分析的药物有髓袢利尿剂哺噻 米,抗菌药物以及类罂粟碱等l5I. 1.2.3PK—PD模型的分类Derendorf依据药物力 动学和药效动力学数据间整合关系将PK—PD模 型分为4类:即依据血药浓度与效应部位浓度关 系的直接连接与间接连接模型;依据效应反应 机制的直接反应与间接反应模型;依据模型建 立方式的软连接与硬连接模型及依据药效学时 间依赖性的时间依赖型与非时间依赖型模型[6J. 直接连接模型,被测血药浓度直接与效应部位 处药物浓度相连,可直接作为效应室的输入函 数.间接连接模型,血药浓度与效应部位浓度在 时间上有暂时错位,在浓度一效应图上可观察 到有逆时针滞后现象.直接反应模型中效应部 位浓度变化是调节效应的主要机制.如果浓度 , 效应时问上的暂时脱节并非由于药物分布引 起,而可能是南于内在的间接反应机制如药物 作为诱导源,通过反应传递链产生效应,此模型 即为间接反应模型.软连接模型通常需要浓度 效应两部分信息以整合模型,所使用的信息是 周际医药卫生导报2010年第l6卷第24期IMHGN,December2010,Vo1.16No.24 双向的.而硬连接模型使用的信息是单向的,实 验中的药效学结果并不用于模型的拟合,而应 用其它信息如体外受体亲和度,最小抑菌浓度 等预测效应的时间过程来拟合模型,具有明确 的预测特征.-t~H,f间依赖模型,效应强度与药物 浓度是次级相关,在一段时间内PD参数保持不 变,大多数药物属于此类.而一些药物在效应部 位浓度相同的情况下,药效学参数Emax和EC50 随时间改变而不同,此为时间依赖模型.时问依 赖模型中,耐受现象药物浓度一效应曲线为顺 时针滞后,而增敏现象浓度一效应曲线为逆时 针滞后. 1.2.4建模方法学研究随着计算机技术和药动 对PK/PD模型建立的方 学分析软件的开发应用, 法学也有了很大进展.Gabrielsson等I7_提出如图2 所示建立模型的实验设计方法. 图2Fhemodellingcarousel 该设计方法主要包括5个实验步骤:第一, 通过预试初步确定实验模型.主要包括给药剂 量的探索,药效学指标的选择,剂量一效应关系 的研究以及初步建立浓度一效应关系的模型如 选择Emax模型拟合等.第二,实验设计,主要 包括药物剂量的确定和采样时间,监测效应时 间的确定.第三,进行正式实验获取数据.第四, 初步的实验数据分析,主要是通过作浓度一时 问,效应一时问和浓度一效应图对数据特征进 行初步研究,如是否存在逆时针滞后现象,饱和 现象,耐受现象等,并对预试中确定的模型进行 验证和完善.第五,通过上述研究最终确定模型 并对实验数据拟合而获取PK/PD参数.最后是对 实验结果的评价分析. 2PK—PD模型的应用PK—PD的应用涉及药理 学,毒理学,药物与酶的关系,药物问相互作用, 药物的作用机制,药物制剂评价以及新药开发 等多个领域. 2.1药理学方面的应用几乎各类常用药和新 药在国外都进行过PK—PD模型分析,尤其是对 心血管系统,中枢神经系统药物的研究更为深 入.如临床发现阿片类药物血药浓度与效应问 存在暂时性脱节,应用PK—PD模型对7种阿片类 药物研究,以脑电图,镇痛为效应指标,通过增 加效应室方法,以s型Emax模型拟合数据,结 果表明阿芬太尼tl/2,ke0最短,为lmin,而M6G 最长,约为7h.该研究为临床合理选择应用该类 药物提供了依据. 2.2药物安全性和毒理学研究提高药物的安 全性和有效性是开展PK—PD研究的重要目的.如 药物诱发的QT间期延长可引起室性心律失常, 扭转型室性心动过速,进而发展为心室颤动危 机生命.因此,采用正确的方法评价药物对QT 问期的影响在新药研究中是十分重要的. Ollerstam等l9l应用PK—PD模型对多非利特的安全 性进行评价,结果表明该药对犬QT间期的影响 存在逆时针滞后现象,并呈浓度依赖性.通过增 加效应室的方法,以Emax模型可以很好的对PK/ PD数据进行拟合,tl/2,keO为(11?8)min.该研 究提示PK—PD模型可描述药物浓度,效应的完 整时间过程,因而可更全面的评价药物的安全 性. 此外,Yang等11ol以生理PK—PD模型为基础 与定量结构活性关系的模型结合,预测化学物 质的致癌性,获得预测评价结果. 2.3临床用药方案的设计个体化给药方案是 临床药理学研究的活跃领域,对实现从传统经 验模式到较高科学水平用药具有重要意义.依 替巴肽为糖蛋白lib,IIIa抑制药,静注后约50% 由肾脏排泄.Gretler等以肌酐清除率(CrC1)表征 肾功能,研究了患者不同肾功状态应用依替巴 肽给药方案的调整.结果表明肾功能减退患者 (CrC1<50ml/min)依替巴肽清除率比肾功能正常 患者低50%,而稳态血药浓度则约高2倍.因此, 研究者建议肾功能减退患者应降低依替巴肽输 注剂量. 在临床麻醉学研究中,计算机辅助给药的 目标控制输注(target—controlledinfusion,TCI)技术 应用于临床实践并被越来越多的麻醉医师接受. 近年,随着对PK—PD结合模型的研究深入,该 技术已从血药浓度目标控制输注(bloodcompart— ment—controlledTCI,bTCI)发展为效应室目标控制 输注(effectcompartment—controlledTCI,eTCI).在 对异丙酚,咪达哇仑,和芬太尼等药物的eTCI研 3063 国际医药卫生导报2010年第16卷第24期IMHGN,December2010,Vo1.16No.24 究表明,效应室目标控制输注比血药浓度目标 控制输注更为准确ll2】. 2.4药物制剂评价脂质体和脂质微球做为靶 向制剂药物载体具有非致敏性,生物可降解性 以及可包封脂溶性和水溶性药物等特点而受到 关注.为评价多柔比星长循环脂质体制剂,并优 化药物载体的药动学参数以提高药物抗肿瘤作 用,Tsuchihashi等建立了以PK—PD模型为基础的 模拟系统,该模型可模拟癌细胞数量的时间过 程并评价药物载体的效果.以PK—PD模型估测 多柔比星长循环脂质体最大抗肿瘤作用的释放 速率应在0.06h一左右I131. 2.5在新药研发中的应用新药开发是一个耗资 又耗时的过程,PK—PD模型在新药开发的各个阶 段如活性化合物的筛选,新制剂评估以及临床 实验阶段等被广泛使用.在活性化合物的筛选 时,有人将化合物的化学结构信息引入PK—PD关 系的研究巾,用某一先导化合物合成一系列化 合物的活性筛选和动力学比较来寻找新药.例 如在抗癫痫药物丙戊酰胺类新药的研究中,以 抗惊厥作用和神经毒性为指标,对丙戊酰胺3个 类似物进行研究,证明必须在羟基的位上有1或 2个取代基才有效.采用同样的方法,对甘氨酸 和甘氨酰胺类化合物进行的研究,也获得了有 效化合物ll4J. 近年发展起来的药物临床研究的计算机模 拟(clinicaltrialsimulation,CTS)技术有望降低新药 临床试验开发的费用,缩短研发周期,具有广泛 的应用前景.而应用该模拟的数学模型,必须能 反映所试药物的临床作用,且建立在剂量一浓 度一效应关系的基础上,PK—PD模型正符合上述 要求,已被广泛用于模拟的多个环节中.根据报 道,现已对抗肿瘤药,抗糖尿病药,抗胆碱能药 物,抗偏头痛药物等9种新药的临床进行了模拟 试验,均表明PK—PD模型在临床研究中有发展 前途IJ51. 3PK—PD结合模型在中医药领域中的应用前景 国内应用PK—PD模型研究药物的报道,多数是 借鉴同外的方法进行化学药物或中药有效成分 的研究.如厄贝沙坦对血压影响的PK—PD研究 I16{对防己科蝙蝠葛根茎中提取的生物碱蝙蝠葛 碱的PK—PD研究等lI7J,而对中药或复方的研究报 道较少.中药复方成分复杂,不同于结构明确, 3064 单一成分的西药,即使是单味中药也是由多种 成分组成的小复方,有效成分绝大多数不明确 或干扰因素太多,缺乏体内微量定量分析方法. 而且各成分之间相互影响,同一种有效成分在 不同中药中因所处环境不同,药动学参数各异, 不同种有效成分在同种中药中由于结构不同, 药动学参数也不同.而中药的效应通常是多种 成分作用于多个靶点的综合效果.李锐等曾提 出采用血药浓度法和生物效应法,建立方药血 清PK—PD模型,以反映中药作用的整体观,并 尝试用于丁公藤,四逆汤等方药的实践研究,为 该类研究提供了方法学借鉴I. 随着"证治药代动力学","辨证药代动力 学","复方散弹理论"等的出现,大大丰富和活 跃了中药药动学研究,"血清药理学"和"血清 药物化学"的提出为中药PK—PD提供了研究基 础,这些都将拓展PK—PD结合模型在中医药领 域的应用前景. 参考文献 【1]WilliamsRL.Simuhaneouspharmacokinetic—pharma— codynamicmodelinganalysisIJ1.ClinPharmacol,1992, 32(10):597-602. 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(收稿日期:20l0-09-01) (责任校对:彭鹏旭) 【摘要】"治病求本"是出于《内经》,为后世中医学的主要治则.现试从"本"的实质 进行分析,应包含着:天地之阴阳,病因病机,体质,疾病的本原,以人为本的内涵,并指出 "治病求本"是辨证论治的最终目的.通过分析,进一步提高理论的认识,更重要指导临床上应 用. 【关键词】治病求本;中医治则;核心 《内经》的治疗治则,具体包括早期治疗,协 调阴阳,扶正祛邪,三因制宜,治病求本等等, 其治则核心是"治病求本".而"治病必求于本" 的原则,它是根据《素问?阴阳应象大论》:"阴 DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2010.24.043 作者单位:5lO5O4广州中医药大学内经教研室(温 伟强);5102107广州中医大学第一临床医学院(战晓农) 阳者,天地之道也,万物之纲纪,变化之父母, 生杀之本始,神明之府也,治病必求于本"的理 论观点而提出,系以人类形成和人体活动,病机 变化的基本规律的基础而引申出一个重要的治 则.历代医家皆遵《内经》之说以阴阳为本.如 王冰注云:"阴阳与万类生杀变化,犹然在于人 身,同参同合,故治病之道,必先求之."吴注 云:"天地万物,变化生杀而神明者,皆本于阴 3065