第四章 血脂异常和脂蛋白异常血症

第四章 血脂异常和脂蛋白异常血症 血脂异常(dyslipidemia)指血浆中脂质量和质的异常。由于脂质不溶或微溶于水，在血浆中必须与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，因此，血脂异常实际上现为脂蛋白异常血症(dyslipoproteinemia)。血脂异常少数为全身性疾病所致(继发性)，多数是遗传缺陷与环境因素相互作用的结果(原发性)。血脂异常可作为代谢综合征的组分之一，与多种疾病如肥胖症、2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中等密切相关。长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。随着生活水平提高和生活方式改变，我国血脂异常的患病率已明显升高。据《中国居民营养与健康现状(2004年)》报道，我国成人血脂异常患病率为18.6,，估计患病人数1.6亿。防治血脂异常对延长寿命、提高生活质量具有重要意义。 【血脂和脂蛋白概述】 (一)血脂、脂蛋白和载脂蛋白 血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称。 血浆脂蛋白是由蛋白质[载脂蛋白(apoprotein，Apo)]和甘油三酯、胆固醇、磷脂等组成的球形大分子复合物。应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为5大类:乳糜微粒(chy- lomicron，CM)、极低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein，VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediate-density lipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)。这5类脂蛋白的密度依次增加，而颗粒则依次变小。此外，还有脂蛋白(a)[Lp(a)]。各类脂蛋白上述4种成分的组成及其比例不同，因而其理化性质、代谢途径和生理功能也各有差异(表8-4-1)。 载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质，因其与脂质结合在血浆中转运脂类的功能而命名。已发现有20多种Apo。常用的分类法是Alaupovic提出的ABC分类法，按载脂蛋白的组成分为Apo A、B、C、D、E。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。例如，Apo A可分AI、A?、A?;Apo B可分B、B;Apo C可分C I、C?、c?;Apo E有EI、48100 E?等。载脂蛋白除了与脂质结合形成水溶性物质、成为转运脂类的载体以外，还可参与酶活动的调节以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。 表8-4-1 脂蛋白的主要特性 脂蛋白 主要来源 主要脂质 主要Apo 主要功能 CM 食物 甘油三酯 B，C，E 运送外源性甘油三酯到外周组织 48VLDL 肝脏 甘油三酯 B，C，E 运送内源性甘油三酯到外周组织 100 LDL VLDL分解代谢 胆固醇酯 B 运送内源性胆固醇外周组织 100 HDL 肝脏、肠道 胆固醇酯 A，C 逆向转运胆固醇 (二)脂蛋白及其代谢 人体脂蛋白有两条代谢途径:外源性代谢途径指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程;内源性代谢途径是指由肝脏合成的VLDL转变为IDL和LDL，以及LDL被肝脏或其他器官代谢的过程。此外，还有一个胆固醇逆转运途径，即HDL的代谢。 1(乳糜微粒 CM颗粒最大，密度最小，富含甘油三酯，但Apo比例最小。CM的主 799 第八篇 代谢疾病和营养疾病 要功能是把外源性甘油三酯运送到体内肝外组织。由于CM颗粒大，不能进入动脉壁内，一般不致引起动脉粥样硬化，但易诱发急性胰腺炎;CM残粒可被巨噬细胞表面受体所识别而摄取，可能与动脉粥样硬化有关。 2(极低密度脂蛋白 VLDL颗粒比CM小，密度约为1，也富含甘油三酯，但所含胆固醇、磷脂和Apo比例增大。VLDL的主要功能是把内源性甘油三酯运送到体内肝外组织，也向外周组织间接或直接提供胆固醇。目前多认为VLDL水平升高是冠心病的危险因素。 3(低密度脂蛋白 LDL颗粒比VLDL小，密度比VLDL高，胆固醇所占比例特别大，ApoB占其Apo含量的95,。LDL的主要功能是将胆固醇转运到肝外组织，为导致动脉100 粥样硬化的重要脂蛋白。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致动脉粥样硬化作用。LDL为异质性颗粒，其中LDL为小而致密的LDL(sLDL)。由于小颗粒LDL容易3 进入动脉壁内，且更容易被氧化修饰，所以具有更强的致动脉粥样硬化作用。 4(高密度脂蛋白 HDL颗粒最小，密度最高，蛋白质和脂肪含量约各占一半，载脂蛋白以Apo AI和Apo A?为主。HDL的生理功能是将外周组织包括动脉壁在内的胆固醇转运到肝脏进行代谢，这一过程称为胆固醇的逆转运，可能是HDL抗动脉粥样硬化作用的主要机制。 (三)血脂及其代谢 1(胆固醇 食物中的胆固醇(外源性)主要为游离胆固醇，在小肠腔内与磷脂、胆酸结合成微粒，在肠黏膜吸收后与长链脂肪酸结合形成胆固醇酯。大部分胆固醇酯形成CM，少量组成VLDL，经淋巴系统进入体循环。内源性胆固醇在肝和小肠黏膜由乙酸合成而来，碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A是合成胆固醇的基质，合成过程受3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶催化。循环中胆固醇的去路包括构成细胞膜，生成类固醇激素、维生素D、胆酸盐，储存于组织等。未被吸收的胆固醇在小肠下段转化为类固醇随粪便排出。排人肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收肝脏再利用。 外源性甘油三酯来自食物，消化、吸收后成为乳糜微粒的主要成分。2(甘油三酯 内源性甘油三酯主要由小肠(利用吸收的脂肪酸)和肝(利用乙酸和脂肪酸)合成，构成脂蛋白(主要是VLDL)后进入血浆。血浆中的甘油三酯是机体恒定的能量来源，它在LPL作用下分解为FFA供肌细胞氧化或储存于脂肪组织。脂肪组织中的脂肪又可被脂肪酶水解为FFA和甘油，进入循环后供其他组织利用。 【分类】 (一)表型分类 目前国际通用世界卫生组织(WHO)制定的分类系统。根据各种脂蛋白升高的程度将脂蛋白异常血症分为5型，其中第?型又分为2个亚型，共6型(表8-4-2)。其中?a、?b和?型较常见。本分类法不涉及病因，称为表型分类。 临床上也可简单地将血脂异常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症(表8-4-3)。 (二)按是否继发于全身系统性疾病分类 分为原发性和继发性血脂异常两大类。继发性血脂异常可由于全身系统性疾病所引起，也可由于应用某些药物所引起。在排除了继发性血脂异常后，就可以诊断为原发性血脂异常。原发性和继发性血脂异常可同时存在。 (三)基因分类 800 第四章 血脂异常和脂蛋白异常血症 表8-4-2 脂蛋白异常血症表型分类(WHO，1970) 血脂变化 分型 脂蛋白变化 TG TC ?型 CM增加 ??? ? ?a型 LDL增加 ?? ?b型 LDL和VLDL同时增加 ?? ?? ?型 CM残粒和VLDL残粒增加 ?? ?? ?型 VLDL增加 ?? ? ?型 VLDL和CM同时增加 ??? ? 注:TG为甘油三酯，TC为总胆固醇 表8-4-3 血脂异常的临床分型 TC TG HDL-C 分型 相当于WHO表型 高胆固醇血症 ?? ?a 高甘油三酯血症 ?? ?(?) 混合性高脂血症 ?? ?? ?b(? ? ?) 低高密度脂蛋白胆固醇血症 ? 注:HDL-C为HDL-胆固醇 相当一部分原发性血脂异常患者存在一个或多个遗传基因缺陷，由基因缺陷所致的血脂异常多具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，称为家族性脂蛋白异常血症，包括颇为常见而突变基因尚未确定的家族性混合型高脂血症、家族性高甘油三酯血症。原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症。 【病因和发病机制】 脂蛋白代谢过程极为复杂，不论何种病因，若引起脂质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异常或降解过程受体通路障碍等，均可能导致血脂异常。 (一)原发性血脂异常 家族性脂蛋白异常血症是由于基因缺陷所致。某些突变基因已经阐明，如家族性LPL缺乏症和家族性Apo C?缺乏症可因为CM、VLDL降解障碍引起?型或?型脂蛋白异常血症;家族性高胆固醇血症由于LDL受体缺陷影响LDL的分解代谢，家族性ApoB缺100陷症由于LDL结构异常影响与LDL受体的结合，二者主要表现为?a型脂蛋白异常血症等。 大多数原发性血脂异常原因不明、呈散发性，认为是由多个基因与环境因素综合作用的结果。临床上血脂异常可常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时发生，并伴有高胰岛素血症，这些被认为均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。血脂异常可能参与上述疾病的发病，至少是其危险因素，或与上述疾病有共同的遗传或环境发病基础。有关的环境因素包括不良的饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加以及吸烟、酗酒等。 (二)继发性血脂异常 1(全身系统性疾病 如糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤等可引起继发性血脂异常。 2(药物 如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等。长期大量使用糖皮质激素可促进脂肪分解、血浆TC和TG水平升高。 【临床表现】 血脂异常可见于不同年龄、性别的人群，某些家族性血脂异常可发生于婴幼儿。血脂 801 第八篇 代谢疾病和营养疾病 异常的临床表现主要包括: (一)黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变 由于脂质局部沉积所引起，其中以黄色瘤较为常见。黄色瘤是一种异常的局限性皮肤隆起，颜色可为黄色、橘黄色或棕红色，多呈结节、斑块或丘疹形状，质地一般柔软，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤。早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变。 (二)动脉粥样硬化 脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化，引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病，甚至心肌梗死。 血脂异常可作为代谢综合征的一部分，常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。严重的高胆固醇血症有时可出现游走性多关节炎。严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎，应予重视。 血脂异常可见于不同年龄、性别的人群。血脂异常可表现为黄色瘤，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤;严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变。早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化，引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。血脂异常可作为代谢综合征的一部分，常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎，应予重视。多数血脂异常患者无任何症状和异常体征，而于常规血液生化检查时被发现。 【实验室检查】 血脂异常是通过实验室检查而发现、诊断及分型的。 (一)生化检查 测定空腹状态下(禁食12,14小时)血浆或血清TC、TG、LDL-C和HDL-C是最常用的实验室检查方法。TC是所有脂蛋白中胆固醇的总和，TG是所有脂蛋白中甘油三酯的总和。LDL-C和HDL-C分别指LDL和HDL中的胆固醇含量。 决定治疗前，至少有两次血脂检查的结果。 (二)超速离心技术 是脂蛋白异常血症分型的金，但所要求的仪器设备昂贵，技术操作复杂，一般临床实验室难以做到。 (三)脂蛋白电泳 将脂蛋白分为位于原点不移动的乳糜微粒、前β、β和α共4条脂蛋白区带，分别相当于超速离心法中的CM、VLDL、IDL和LDL，以及HDL。仅为半定量分析，结果变异较大，目前已不常应用。 【诊断与鉴别诊断】 (一)诊断 详细询问病史，包括个人饮食和生活习惯、有无引起继发性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物应用史以及家族史。体格检查须全面、系统，并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变等。血脂检查的重点对象包括:?已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者;?有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者;?有冠心病或动脉粥样硬化家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化证据者;?有皮肤黄色瘤者;?有家族性高脂血症者。从预防的角度出发，建议20岁以上的成年人至少每5年测定一次802 第四章 血脂异常和脂蛋白异常血症 血脂，建议40岁以上男性和绝经期后女性每年进行血脂检查;对于缺血性心血管疾病及其高危人群，则应每3,6个月测足一次。首次发现血脂异常时应在2,4周内，再予复查。 (二)诊断标准 根据《中国成人血脂异常防治指南(2007年)》，中国人血清TC的合适范围为,5.18mmol/L(200mg/d1)，5.18,6.19mmol/L(200,239mg/d1)为边缘升高，?6.22mmol/L(240mg/d1)为升高。血清LDL-C的合适范围为,3.37mmol/L(130mg/d1)，3.37,4.12mmol/L(130,159mg/d1)为边缘升高，?4.14mmol/L(160mg/d1)为升高。血清HDL-C的合适范围为?1(04mmol/L(40mg/dI)，?1.55mmol/L(60rag/d1)为升高，,1.04mmol/L(40mg/d1)为减低。TG的合适范围为,1.70mmol/L(150mg/d1)，1.70,2.25mmol/L(150,199mg/d1)为边缘升高，?2.26mmol/L(200mg/dI)为升高。 (三)分类诊断 根据前述系统进行表型分类，并鉴别原发性血脂异常和继发性血脂异常。对原发性家族性脂蛋白异常血症可进行基因诊断。 【治疗】 血脂和脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化密切相关，TC、LDL-C、TG和VLDL-C增高是冠心病的危险因素，其中以LDL-C最为重要，而HDL-C则被认为是冠心病的保护因素。纠正血脂异常的目的在于降低缺血性心血管病(冠心病和缺血性脑卒中)的患病率和死亡率。自20世纪60年代以来，许多研究均证实降低血浆胆固醇能减少冠心病的发病率和死亡率。初步研究结果表明，血浆胆固醇降低1,，冠心病事件发生的危险性可降低2%。随着循证医学的发展，大量临床试验结果相继面世，这些临床试验包括冠心病的一级预防和二级预防、饮食治疗和调脂药物治疗，涉及不同类型冠心病患者以及特殊人群(老年人、冠状动脉介入治疗后患者、糖尿病和高血压患者)，为各种干预措施、制定群体防治策略以及个体化治疗提供了科学证据。 (一)治疗原则 1(继发性血脂异常应以治疗原发病为主，如糖尿病、甲状腺功能减退症经控制后，血脂有可能恢复正常。但是原发性和继发性血脂异常可能同时存在，如原发病经过治疗正常一段时期后，血脂异常仍然存在，考虑同时有原发性血脂异常，需给予相应治疗。 2(治疗措施应是综合性的。治疗性生活方式改变(therapeutic lifestyle changes，TLC)为首要的基本的治疗措施，药物治疗需严格掌握指征，必要时考虑血浆净化疗法或外科治疗，基因治疗尚在探索之中。 3(防治目标水平 治疗血脂异常最主要的目的在于防治缺血性心血管疾病。《中国成人血脂异常防治指南(2007年)》建议: (1)首先根据是否有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险，将人群进行血脂异常危险分层(表8-4-4)。危险性越高，则调脂治疗应越积极。 低危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性,5,;中危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性为5,,10,;高危患者为冠心病或冠心病等危症，10年内发生冠心病的危险性为10,,15,;极高危患者指急性冠状动脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病。 冠心病包括急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死)、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入治疗及旁路移植术后患者。 803 第八篇 代谢疾病和营养疾病 表8-4-4 人群血脂异常危险分层 危险因素 危险分层,mmol/L(mg/dl), 血脂 TC5.18,6.19(200,239) TC?6.22(240) 或LDL-C3.37,4.12(130,159) 或LDL-C?4.14(160) 无高血压且其他危险因素数,3 低危 低危 高血压或其他危险因素?3 低危 中危 高血压且其他危险因素?1 中危 高危 冠心病及其等危症 高危 高危 冠心病等危症是指非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管事件的危险大于15,，包括:?有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化，包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病(如短暂性脑缺血)等;?糖尿病;?有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险大于20,。 血脂异常以外的心血管病主要危险因素包括:?高血压(血压?140/90mmHg或已接受降压药物治疗);?吸烟;?低HDL-C血症[HDL-C,1.4mmol/L(40mg/dl)];?肥胖 2(体重指数(BMI)?28kg/m);?早发缺血性心血管病家族史(一级男性亲属发病时,55岁或一级女性亲属发病时,65岁);?年龄(男性?45岁，女性?55岁)。HDL-C?1.55mmol/L(60mg/dl)为负性危险因素，它的出现可抵消一个危险因素。 此外，代谢综合征的存在也增加了发生心血管病的危险。代谢综合征的诊断标准见第八篇第五章。 (2)根据血脂异常患者心血管病危险等级指导临床治疗措施及决定TC和LDL-C的目标水平(表8-4-5)。此外，血清TG的理想水平是,1.70mmol/L(150mg/dl)，HDL-C的理想水平为?1.04mmol/L(40mg/dl)。 表8-4-5 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值[mmol/L(mg/dl)] 危险等级 治疗性生活方式改变开始 药物治疗开始 治疗目标值 低危 TC ?6.22(240) ?6.99(270) ,6.22(240) LDL-C ?4.14(160) ?4.92(190) ,4.14(160) 中危 TC ?5.18(200) ?6.22(240) ,5.18(200) LDL-C ?3.37(130) ?4.14(160) ,3.37(130) 高危 TC ?4.14(160) ?4.14(160) ,4.14(160) LDL-C ?2.59(100) ?2.59(100) ,2.59(100) 极高危 TC ?3.11(120) ?4.14(160) ,3.11(120) LDL-C ?2.07(80) ?2.07(80) ,2.07(80) (二)治疗性生活方式改变(TLC) 1(医学营养治疗 为治疗血脂异常的基础，需长期坚持。根据患者血脂异常的程度、分型以及性别、年龄和劳动强度等制订食谱。高胆固醇血症要求采用低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食，增加不饱和脂肪酸;外源性高甘油三酯血症要求改为严格的低脂肪饮食，脂肪摄入量,30,总热量;内源性高甘油三酯血症要注意限制总热量及糖类，减轻体重，并增加多不饱和脂肪酸。 2(增加有规律的体力活动 控制体重，保持合适的体重指数(BMI)。 3(其他 戒烟;限盐;限制饮酒，禁烈性酒。 (三)药物治疗 804 第四章 血脂异常和脂蛋白异常血症 1(常用调脂药物 (1)羟甲基戊二酰辅酶A:(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类) 竞争性抑制体内胆固醇合成过程中限速酶(HMG-CoA还原酶)活性，从而阻断胆固醇的生成，继而上调细胞表面的LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢。主要降低血清TC和LDL-C，也在一定程度上降低TG和VLDL，轻度升高HDL-C水平。适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症。他汀类是目前临床上最重要的，应用最广的降脂药。主要制剂和每天剂量范围为:洛伐他汀(lovastatin)10,80mg，辛伐他汀(simvastatin)5,40mg，普伐他汀(pravastatin)10,40mg，氟伐他汀(fluvastatin)10,40mg，阿托伐他汀(atorvastatin)10,80mg，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)10,20mg。除阿托伐他汀可在任何时间服药外，其余制剂均为晚上一次口服。他汀类副作用较轻，少数患者出现胃肠道反应、转氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸激酶升高，极少严重者横纹肌溶解而致急性肾衰竭。他汀类与其他调脂药(如贝特类、烟酸等)合用时应特别小心;不宜与环孢霉素、雷公藤、环磷酰胺、大环内酯类抗生素以及吡咯类抗真菌药(如酮康唑)等合用。儿童、孕妇、哺乳期妇女和准备生育的妇女不宜服用。 (2)苯氧芳酸类(贝特类):激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α，刺激LPL、ApoA?和ApoA?基因表达，抑制ApoC?基因表达，增强LPL的脂解活性，促进VLDL和TG分解以及胆固醇的逆向转运。主要降低血清TG、VLDL-C，也可在一定程度上降低TC和LDL-C，升高HDL-C。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。主要制剂如下:非诺贝特(fenofibrate)0.1g，每天3次或微粒型0.2g，每天1次;苯扎贝特(bezafibrate)0.2g，每天3次或缓释型0.4g，每晚1次。吉非贝齐(gemfibrozil)和氯贝丁酯(clofibrate)因副作用大，临床上已很少应用。主要副作用为胃肠道反应;少数出现一过性肝转氨酶和肌酸激酶升高，如明显异常应及时停药;可见皮疹、血白细胞减少。贝特类能增强抗凝药物作用，两药合用时需调整抗凝药物剂量。禁用于肝肾功能不良者以及儿童、孕妇和哺乳期妇女。 (3)烟酸类:烟酸属B族维生素，其用量超过作为维生素作用的剂量时，有调脂作用。作用机制未明，可能与抑制脂肪组织脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。能使血清TG、VLDL-C降低，TC和LDL-C也降低，HDL-C轻度升高。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。主要制剂有:烟酸(nicotinic acid，niacin)0.2g，每天3次口服，渐增至1,2g/d;阿昔莫司(acipimox，氧甲吡嗪)0.25g，每天1,3次，餐后口服。烟酸主要副作用为面部潮红、瘙痒和胃肠道症状，偶见肝功能损害，有可能使消化性溃疡恶化，糖尿病患者一般不宜用烟酸。烟酸缓释片能显著改善药物耐受性及安全性，从低剂量开始，渐增至理想剂量，推荐剂量为1,2g，每晚一次用药。阿昔莫司副作用较少。 (4)胆酸螯合剂(树脂类):属碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸不可逆结合，阻碍胆酸的肠肝循环，促使胆酸随粪便排出，阻断其胆固醇的重吸收。通过反馈机制，上调肝细胞膜表面的LDL受体，加速血中LDL清除，降低TC和LDL-C。适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症。主要制剂及每天剂量范围为:考来烯胺(cholestyramine，消胆胺)4,16g，考来替哌(colestipol，降胆宁)5,20g，从小剂量开始，1,3个月内达最大耐受量。主要副作用为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘。也可干扰其他药物的吸收，如叶酸、地高辛、贝特类、他汀类、抗生素、甲状腺素、脂溶性维生素等，可在服用本类药物前1,4小时或4小时后服其他药物，必要时补充维生素A、D、K。 805 第八篇 代谢疾病和营养疾病 (5)依折麦布(ezetimibe):肠道胆固醇吸收抑制剂。口服后被迅速吸收，结合成依折麦布-葡萄醛甘酸，作用于小肠细胞刷状缘，抑制胆固醇和植物固醇吸收;由于减少胆固醇向肝脏释放，促进肝脏LDL受体合成，又加速了LDL的代谢。可降低血清LDL-C水平，适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症，单药或与他汀类联合治疗。常用剂量为10mg，每天1次。常见副作用为头痛和恶心，有可能引起转氨酶升高。 (6)普罗布考:通过渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可降低TC和LDL-C，而HDL-C也明显降低，但认为可改变后者的结构和代谢，使其逆向转运胆固醇的功能得到提高。适应证为高胆固醇血症，尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。常用剂量为0.5g，每天2次口服。常见副作用为恶心。偶见QT间期延长，为最严重的不良反应。 (7)n-3脂肪酸制剂:n-3(ω-3)长链多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，是海鱼油的主要成分。调脂机制尚不清楚，可降低TG和轻度升高HDL-c，对TC和LDL-C无影响。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。常用剂量为0.5,1g，每天3次口服。鱼油腥味所致恶心是常见的不良反应。有出血倾向者禁用。 2(调脂药物的选择 药物选择须依据患者血脂异常的分型、药物调脂作用机制以及药物的其他作用特点等。 (1)高胆固醇血症:首选他汀类，如单用他汀不能使血脂达到治疗目标值可加用依折麦布。 (2)高甘油三酯血症:首选贝特类和烟酸类，也可选用n-3脂肪酸制剂。 (3)混合型高脂血症:如以TC与LDL-C增高为主，首选他汀类;如以TG增高为 LDL-C与TG均显著升高，可考虑联合用药。他汀类与依折麦主则选用贝特类;如TC、 布合用可强化降脂作用而不增加副作用。他汀类与贝特类或烟酸类联合使用可明显改善血脂谱，但增加肌病和肝脏毒性的可能性，应予高度重视。轻型混合性高脂血症可联合应用他汀类与n-3脂肪酸制剂。 (四)其他治疗措施 1(血浆净化治疗 通过滤过、吸附和沉淀等方法选择性去除血清LDL。为有创治疗并需每周重复，价格昂贵，仅用于极个别对他汀类药物过敏或不能耐受的严重难治性高胆固醇血症者。 2(手术治疗 在少数情况下，对非常严重的高胆固醇血症，如纯合子家族性高胆固醇血症或对药物无法耐受的严重高胆固醇血症患者，可考虑手术治疗，包括部分回肠末段切除术、门腔静脉分流术和肝脏移植术等。 3(基因治疗 可能成为未来根治基因缺陷所致血脂异常的方法。 调脂治疗一般是长期的，甚至是终生的。不同个体对同一治疗措施或药物的疗效和副作用差异很大，应血脂水平以指导治疗。在药物治疗时，必须监测不良反应，定期检查肌酶、肝功能、肾功能和血常规等。 【预防和预后】 普及健康教育，提倡均衡饮食，增加体力活动及体育运动，预防肥胖，避免不良生活习惯，并与肥胖症、糖尿病、心血管疾病等慢性病防治工作的宣教相结合，以降低血脂异常的发病率。经积极的综合治疗，本病预后良好。 (程 桦) 806