治疗2型糖尿病的新药——二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

bufidesolubilityandpemmability『J』EurJ尸『}。mBiophnr．,． 2006．62(3)：241246 『81 VANl)EIIMERWESM，VERHOEFJC，VERnEUI)ENJ H，et a1．Irimethylatedchitosana8polyrnerieal,snq_1tionetthalleeffor improvedporonddellveqofpeptidedrags[J]￡w，m㈣Biop ^nrm．2004．58(2)：225—235 f9] VENTtJRACA，GIANNONEI，PAOLINOD，etal Ptvguration ofeelecoxib．dimethyl．beta—eyeodexriJfinclusio．complex：char眦一 terizationandoHvitropermeationsludvJ 胁JMedChenL． 2005．40(7)：624631 『101MALK0vD，ANGEl．0R，WANGHZ，et以Oraldelive]yof i”sulinwiththeeligente，chnoogy：mechanisticstudies‘J]凸Ⅳ DragOeliv．2005，2(2)：19I}97 [1lJ LIANGJF，YANCVC Insulin—cellpenetraleingpeptidehy— bfidswltllimprovedintestinalubsoq】tionefficiency[jj Biochem Biophys月∞&恻‰2005，335(3)：734—738 『12 MAO8，GER^ERSIIAUS0．FISC}lERD，Ha1．Uptakeand transportofPEG—graft-Uimethyl—ehitosaneopalymerinsulinlMqno ㈣dm∞byepithelialcells[J．Phn*mmI，2005，22f】2)： 2058-2068 13]UMCJ．SHENWC Comparisonofmonomeficandoligomefie trmlderringa8tmtentialcarrierit]oraldeliveryofproteindrugs 【J]，‰Ⅲ讹dRelease，2005，106(3)：273286 『14【WANGY．LIZR．PANFY．c￡alAstudyonⅡ她scalfolar transportationofinsulinlJposomesusingCaco-2cellmode【J] Chin鼽叩nBull(中国药理学通报)，2005，21(1)：7841 ’15]LIH。ANJH，PARKJ S，etaLMtfitivesieularliposomesfor巾 raldeliveryofrecombinanthumanepide珊algrowthhlelorij¨ An：heh㈣Res，2005，28(8)：988-994 |16 SONGKII，CHUNGSJ．SHlMCK F：UbaDcdintesfinalab． sollptionofsalmon(alcitoninffompmliposomescontainingbile salts_JJControlledRelease，2005，106(3)：298-308 [17]FRANCISMF’CfflSTEAM．gqNNIKFMExploitit·gthevim min1t12pathwayloenhm]oeoraldrugdeliveryviapolymericmi— cdlesfJ]Bio．macronm知Ⅱ如，2005，6(5)：2462-2467 f18]PRABHUS．ORTEGAⅥ．MACNovellipid—basedfomlUlatio，ls enhancingtheinvitrodissalufionandpermeabilitycharacteristics 治疗2型糖尿病的新药 ofapoorlywater—solublemodeldmg，piroxicamlJj^“JPhann， 2005．301(1，2)：209．216 。19 LANDOWSKICP．SONGX．LORENZIPL．etaLFIoxufidine aJTl；noacidesterpredrugs-enhancingCaco-2pe皿eab[1itynedre．一 sistaaacetoglycosidicbondmelabolism肌㈨Res．2005．22 (9)：1510．1518 20 LORENZIPL．LANDOWSK【cP，SONGXO，etalAminoaoid csterprodtugsof2一bmmo5．6-dichlom-1-fbeta，D．fihofuranosvl) benzimidazaleenhmmemetabolicstability5nvhroand￡nvivolJj． ，‰r，㈣ol脚胁，2005．314(2)：883-890 【21【 MONTEIROR．CAⅡ{AUc．MARTEIF．“nLMod山址ionof MPPf+)uptakebyleaandsonleu【itscomponents】nCaco-2 ceils[J]NaunynSchmiedeberg’AmhPharmacal，2005，372(2)： 147．J52 120J 8A17mY，I'PAGAYds，01suKAY，“a／Substratespecifieily ofthenateglinide／1t(+)∞tⅢ5p‘H1S)Slem‰‘phenubcacids [J]JagileFoodChem，2005．53(15)：6100-6104 23]SERGENTT．GARS(IU8，scHAU'I’A，etal D盐mntialmodu- lationof(,vxhraloxJnA absorptionac瑚sCaco-2cellsbydielary polyphenals．Il自edatreallsticintestinalconcentrations7I]7bx／e02 Iztt，2㈣5．159(1)：60-70 k24 OFERM．wOLFFllAM8．KOGGEl，A，etal ModMationof dragtransportby8elt_t1【edflavoaoids-InvolvementofP—gPand OCTLJJ EarJPhttmLSci，2005，25(2-3)：263271 『25。 NISHIMuRAN EffecbofChinesehexbalmedicinesonIntesfnal dragabsorption【J]Yakugak2fZasshi，2005，125(4)：363369 『26] WANGY，CAOJ，ZENGS Involvementofp-glycoproteinin regulatingcellularlevelsotGinkgofla～onols：quereetin，kaempfer- a1．andlsorhamnetinfJ7，PtmrmPharmagog，2005．57(6)： 751158 『27]KIEH1‘，WANGGJ，ZIIAOxC，etal StudvoIluptakeandlilt- tabc,lismofginsenosideR妒[J]ChinJ傩nm1舢删甜"lher(中 国临床药理学与治疗学)，2004，9(3)：257-260 [28]GUARS，BIHC，CHENx，“越Transportmechanismofo工]'ptotanshinot㈣ossCaco-2monolayermedal『J]Chin』Clit* PharneMol(小国l艋床药理学杂志)，2005，21(4)：268-271 (收稿日期：2006—12f16) 二肽基肽酶一Ⅳ抑制剂 张新毅，高乌恩‘(内蒙占医学院药学院药物化学教研室．呼和浩特010059) 摘要：目的介绍二肽基肽酶一Ⅳ(I)PP-IV)抑制荆作为一种新型治疗耱尿病的药物近年来的研究进展。方法参阅近年来用 国内外大量相关文献，从DPP一1V抑制荆的结构、治疗糖尿病的作用机制、临床研究等方面进行综述。结果谊类药物能以葡 萄糖依赖方式诱导胰岛素的分泌，几乎不引起低血糖的危险，并且耐受性好。结论DPP—lV抑制剂作用于新的靶点，具有其 他药物没有的优点，将是一类优良的抗2型糖尿病新药。 关键词：二肽基肽酶一Ⅳ抑制弃4；2型糖尿病；胰高血糖素样肽-l；B细胞 中图分类号：R914．5 文献标识码：A 文章编号：1001—2494(2007)16—1204—04 糖尿病目前是一种世界流行性疾病，其特点是胰岛索 分泌或作用失调及B·纠胞功能障碍，致使脂肪、碳水化台物 以及蛋白质代谢紊乱，造成慢性血糖过高，最终导致各种微 血管，大血管及各种脏器并发症出现：预计到2025年全世 界糖尿病患者将超过3亿人“1，其中2型糖尿病占糖尿痫 患者的90％之多。尽管糖尿病患者数量如此之多，但较低 基金项目：内蒙古自治K自然科学基金项目(200408020922) 作者简介：张新教，男，硕士研究生 +通讯作者：高乌恩，女。教授，颁士生导师Tel：(0471)6636286E—mail：gaowuen@163．cont 12(J4 67dnPharmJ，2007Aogust，VoL42No16 莉砸殍蒙忑丽丽西丽蔼再面两 万方数据万方数据 的诊断率，疾病的慢性病稀，对联合治疗的需要，缺少有效 的治疗糖尿病的口服药物，与注射治疗相关联的较差的患 者依从性，均意味着目前在该领域中仍有许多需求未得到 满足，这就说明糖尿病治疗领域对新型抗糖尿病药物仍存 在j’泛的需求。 在不断寻找新方法过程中发现内分泌激素在2型糖尿 病的病理生理学方面起着重要作用⋯。二肽基肽酶一Ⅳ (dipeptid’【peptidaseⅣ，DPP一1V)是与糖尿病有关的一种重 要的酶，抑制其作用是治疗2型糖尿病非常有酶景的新方 法。DPP一Ⅳ抑制剂能问接刺激胰岛素的分泌，它的作用是通 过抑制I)PP一Ⅳ来稳定肠促胰岛素(incretinhormoims)、胰高 血糖素样肽一1(glucagons—like-peptide一1，GLP-1)和葡萄糖依 赖性促胰岛素释放肽(glucose—dependentinsulim)tropicpep— tide，GIP)等内分泌激素而产生的== G1。P一1是进食后由胰高糖素原基因表达，主要在肠道黏 膜￡·细胞分泌的 种产物，它能刺激胰岛B细胞分泌胰岛 素”‘，对稳定血糖水平有重要作用。实验证明“，GI．P—l有 以下生理作用：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛8细胞，促进 胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激B 细胞的增殖和分化，抑制B细胞搁亡从而增加胰岛B细胞数 量；抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及摄食；延缓胃物 排空等，这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒 定水平。此外，其不会引起严重低血糖的危险。GLP一1通过 多种机制良好控制2型糖尿病动物模型及患者的血糖。然 而，GI。P一1在体内町迅速被DPP—IV降解而失去生物活性，其 芈衰期不足2min，必须持续静脉滴注或持续皮下注射，这大 大限制了GLP-1的临床应用。因此，近年来人们致力于作用 持久的长效GLP一1受体激动剂和DPP—lV抑制剂的研发”J。 在研究中发现，I)PP一Ⅳ抑制剂能完全保护内源性甚至外源性 的GLP·1不被I)PP-IV灭捂，提高活性GLP·1水平，减少GLP一 1代谢物的拮抗作用”1。此外，DPP-IV抑制剂还能刺激胰岛 B细胞再生，改善糖耐量及胰岛素敏感性，从而延迟糖屎病 的发生。 1 DPP-Iv的结构及作用机制 DPP一Ⅳ是一种存在于人体多种组织和器官的跨膜丝氨 酸蛋白酶”。。人类DPP一Ⅳ(hDPP-Ⅳ)的单链由766个氨基 酸组成，分为5个结构区域：胞质区(1～6)、跨膜区(7～28)、 高度糖基化区(29～323)、半胱氨酸富集区(324～551)和催 化厌(552～766)，不同物种问这些区域的长度稍有差异。可 溶性DPP—IV足一种大约为210—290k的同型二聚体，也能 聚合成高达900k的复合物。DPP一Ⅳ通过氨基端的一个南 高度糖基化区和半胱氨酸富集医形成的疏水性螺旋与膜结 合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与∥8水解酶同源。二聚体 形式是其产生括性的前提。底物特异性研究表明”J，DPP—IV 可以迅速而且特异性的裂解肽链M末端第二位的脯氨酸或 丙氨酸残基。而GLP-1及其相关的胰高血糖素家族成员在 滚位置含有丙氨酸，因而很容易被DPP—IV所降勰而丧失生 理活性。 中园药学杂志2007年8月第42卷第16期 2 DPP-1V抑制剂的临床前研究 Galdwell等”合成了一系列4-氨基环己基H‘氨酰吡咯 烷衍生物类DPP—IV抑制剂(I，图1)，对该类化台物进行生 物活|生和药动学性质方面研究，从中筛选出化合物(II，图 1)具有很好的牛物’活性，其I岛为48nmol·L～，而且它对 DPP一Ⅳ具有很高的选择性，是对QPP(quiescentccllpraline dipeptidase)选择性的250倍。在大鼠和狗的药动学试验中， 该化合物【_j服生物利用度分别是53％和75％。同时发现狗 血浆清除率较为合适，为9、1mL·min～·kg～，半衰期是 5．9h。Id服葡萄糖耐受试验中，小鼠给药剂量为3mg· kg。1时与对照组相比血糖降低42％。该化合物具有很好的 临床应用前景。， 冀≮柑n蔗i“℃措口r 1 u 图1化台物I一Ⅱ的化学结构 1—4-氮基环已基甘氨酰衍生物的结构；11—2{4-124-二氟苯磺酰基)氨 基1环已基1甘氨酰-3，氟(s)．吡咯烷酰胺 Fig1 ChemicalsffuetureofcompoundI and11 i日h∽t⋯of4 8Ininocyelohexylgiyeinederivates；Ⅱ2一⋯4-]2．4-difluop hen—esulfony[)amino]c'=yelc&exyl；gtycvl一3-(勒-fluopyal。lidide xu””1研究组发现了具有生物活胜及选择性的苯丙氨酸 类衍生物DPP—IV抑制剂(Ⅲ，图2)。他们对所合成的59种 化合物进行研究，发现在苯环4位引人亲脂性基团能够改善 对DPP-IV的抑制作用。为了进一步增加恬性及选择性，他 们对联苯的第2个苯环进行r取代，并取得了预期效果。从 这一系列化合物中发现了两个优秀的化合物(Ⅳ，V，图2)。 化合物Ⅳ的活性最高，作为DPP—IV抑制剂其Ic，。为3nmol· L～，而且x,ibH关的脯氨酸肽酶有很好的选择性及离子通道 活性，然而它在小鼠试验中缺乏较好的口服生物利用度。化 合物V在小鼠试验中，冠示出良好的I__『服生物利用度，遗憾 的是它对QPP的选择性不高，而且缺乏足够好的离子通道活 性。这些初步结果说明，这类I)PP一Ⅳ抑制剂在亲电性、选择 性和口服生物活性之问存在一种平衡，对其进行深人研究有 望发现具有临床应用价值的药物。 Edmodson等”1在xull“的基础上，对口一取代的苯丙氨 酸类DPP—IV抑制剂(Ⅵ，图3)做了研究。他们的研究实验 中，共台成r42种口一取代的璀丙氨酸类衍生物，首先从中筛 选出具有良好药动学性质的6种化合物，进一步研究发现化 台物(Ⅶ，图3)具有{醍好的研究前景。在狗和猴子试验中， 显示出良好的L]服生物利剧度，适宜的半衰期及血浆清除 率。该化合物在小鼠广『服葡萄精耐受试验中，明显改善了小 鼠的葡葡糖耐受量，给药剂量为Img·kg。1时，血浆中DPP一 Ⅳ的活性有75％被抑制，显著升高了活性GLP一1的if『L浆浓 度，降血糖作用明显，是一种新型治疗糖尿病的药物。 Ahrdn等”J，在正常大鼠、小鼠及糖尿病模型动物试验 中，用小分子DPP一Ⅳ抑制剂使受试动物血浆GLP-1水平升 ChinPh彻nJ．2007AugJzst．Vol42No16 1205 万方数据万方数据 。谚、静一◇§。 菸Qj 霹 图2化合物Ⅲ一Ⅳ的伸学结构 Ⅲ苯阿氨酸类衍生物的结构；Ⅳ一口-甲基一14(4一氟苯基)苯内氨酰-3氟一 t5)一吡咯烷酰胺一一氟乙酸盐；V口，甲基一。43-(5-氧化一1．2，4-皤_二唑基)苯 基]1苯丙氨酰0一氟(s)毗咯烷酰胺三氟乙酸盐 Fig2 Chemicalstruetm'eofcompoundsⅢ一Ⅳ Ⅲ一s咖cm僻ofphenviNaninedefivatcs；Ⅳ口一meaql一[4一(4-fluomphenyl)』 phenylal∞ine-3-lS)一flunmpynnlididetriflu㈣acetate；V一．e-methy{4f3-(5— 1，2，4-oxadl越de)phenylJ phen)lalanne-3一(s)_Ⅱu咖py”dlf】l拈dm⋯ePt枷 Vl Ⅶ 图3化合物Ⅵ一忸的化学结构 Ⅵp取代的苯丙氨酸类的结十句；Ⅶ口州．N一二甲氨基酰基u[4-(4氟苯基)] 苯丙氯酰0一氟一(s)一吡咯烷酰胺=氟已酸盐 Fig3 Chemicalstmetm'e新eampoundsⅥandⅦ VI—s∞Pt—ofB—snbslilutivephenylalaaimdefivat8；Ⅶ一口-dimethylar|fide—14一 (4一fluomphenyl)]phenylalaninc一3(S)fluompyrrolididetrifluo删cetate 高，从而降低葡萄糖浓度。长期使用DPP—IV抑制剂可能改 善或恢复胰小岛的功能。用DPP728(Ⅷ，图4)治疗从DIO 小鼠体中分离出来的离体胰小岛细胞，培养基中胰岛素对葡 萄糖的反应增加，而并没有显示出最大量葡萄糖刺激胰岛素 分泌增加”1，同时伴随一种B细胞葡萄糖载体——GLuT_2 的量增加。DPP728对受试动物体重影响不大，胰小岛大小 也正常。 图4 DPP728的结构(Ⅷ) Fig4 StruetureofDPP728(Ⅷ) Pospisilic等”41先给Westar火鼠注射一种损越：胰B细胞 的毒素STZ，在注射前一周(早期治疗组)度后一周(晚期治 疗组)分别用DPP—IV抑制剂异亮氨酰噻唑烷酰胺(IX．阿5) 给予长期治疗。试验前期，早期治疗组大鼠的餐后葡萄糖浓 度明显低于晚期治疗组和STZ对照组大鼠，1fl】且该组太鼠血 浆胰岛素水平较后两组大鼠高。在灌注胰脏研究中，早期治 疗组大鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌增多，B细胞的数量增 加．说明DPP一1V抑制剂具有细胞保护作用。治疗6周后，晚 期治疗组大鼠也显示出血糖降低，胰岛素分泌增加。经过长 期治疗，早期治疗组和晚期治疗组大鼠胰小岛的大小都与 206 ChinPbztrm』．2007Augu．)|t．Vol42舳16 STZ对照绢比较有一定的增大，几下接近正常范围，说明 DPP—IV抑制剂具有使B细胞再生及小岛新生的作用。 I】【 圈5异亮氧基酰噻唑煽酰胺(仪) Fig5 Structureofisoleucylthiazolidide(1)() 从多种临J术前研究资料表明，在糖尿病早期用DPP一1V 抑制剂治疗有很好的效果，丽LL能减缓糖尿病的进行性发 展，DPP一Ⅳ抑制剂对口细胞的保护和再生作用，说明在糖尿 病晚期治疗中这类药物也有很好的治疗潜能。 3临床研究 美国默克公司开发的新药DPP—IV抑制剂sitagliptin(商 晶名Januvia)已于2006年10月获得FDA批准用于治疗2型 糖尿病。Asehner等”采用双旨对照法，对741名(HbA．，基 线为8．O％)2型糖昧病患者随机分为3组，分别1d1狄给 药为：sitagliptln100mg-d，sitaglipfin200mg·d，安慰 剂．进行连续24周对比研究，结果表明，给药组宅腹血糖与 安慰剂组比较分别显著较低；在膳食耐量试验巾．餐后血糖 给药纰与安慰剂组比较明显降低；而给药组之问各种关键参 数没有显著性差异，低血糖症几乎没有出现，全部胃肠道剐 反应给药纰略高。结果显爪连续24同，每天1次单剂量给 药siLagliplin能改善2型糖尿病患者宅腹和餐后血糖水平， 歧进口细胞功能、并Ⅱ耐受性良好。Scott等”“对743名2 型糖联病患者连续12周单剂量给予sitagliptin治疗，也得到 相似的结论，并说明浚药的最有救剂量是50mg每日2次。 Raz等”“报道了连续18周对27～76岁的521名2型糖尿病 病人用sitaglip／in单剂量治疗，取得了显著的效果。每天用 药100或200mg，与安慰剂相比HbAlc显著降低，病人胰岛 口细胞功能显著改善，胰岛素分泌量明显提高，餐后IIⅡ浆葡萄 糖浓度明显降低。与安慰剂组对照，低血糖和胃肠道副反应 无硅著性差别。 诺华制药公司开发的DPP—IV抑制剂类药物、|ildagliptin (LAF237)也已进入Ⅲ期临床研究，并在争取早日上市。 Ahr6n等o”在52周中完成了所有进人试验的57例受试者 中发现，vildagliptin治疗纽的患者HbAlc降低，安慰剂组则 升高；治疗组空腹m糖水平也显著降低；vild瑚iptin组胰岛素 分泌增加，安慰剂组降低；前组胰岛素敏感性也增高，安慰剂 组无改变。此外，vildagliptin组适应指数(根据口细胞使胰岛 素分泌适庇1I封围胰岛素敏感性的能力)增高，安慰剂绢降低。 此研究还证明，对2型糖尿病患芹用DPP—VI抑制剂vildaglip— dn和二甲双胍列时治疗，能明显改善口细胞功能，同时改进 餐后胰岛素敏感性。存2型糖尿病的治疗中有显著的优势。 Prafley等”9用vihtagliptin争剂量给药治疗70名2型糖壤病 患者进行安慰剂对照治疗，研究结果显示，vild珥it)tin受试者 血糖水平降低并有很好的耐受性，并观察到胰岛启细胞功能 有所改善。BosiⅢo研究组对544名2型糖昧病患者进行24 周连续治疗也得到以上相似结论，他们总结说，由于其有救 中倒药学杂志2007年8月第42卷第16期 V。肛 於 。6。J～q 万方数据万方数据 性和良好的耐受性，vildagliptin可能被用于2型糖屎病患者i6，HANGwC Reseamhdevelopmento¨inhibilorofdipepeidyl 治疗的补充。 学pep．t1嚣娶￥淼?：勰涨j芝≯⋯拙“酗怄 4可能的副作用 。7． GUw．NIEAII．uSResearchdevelopmcntonDPP．Ⅳ，staT． 由于DPP．Ⅳ足种多效的酶，I)PP—IV-抑制剂不仅能稳getingT2DMdmgs[J]Chin，MedChem(中国药物化学杂 定GLP_1，GIP，PACAP，而且能延眨多肽YY激索，生长素释 [8]嚣意Z‘：獬翟m枷㈣m。蛐t呲enf 放激素，神经肽Y，P物质及化学增活素等激素的作用。困此 01diabete。『．1，MedChem．2004．47(17)：41354141． 其副作用可能与延长这些激素的作用有关，如神经源性炎症 [9] GALDWELLCG，CIIENP，IIEJ，etalFluoropylidineamidesas (和神经肽Y，P物质有父)』高血压(和神经肽Y有关)，促蠹Z曹：l霉篙Ⅳ”““”酬¨8””““矾”‘“‘ 发全身性炎症，免疫反应(和化学增活索有关)等副反应。此 [10?xuJ，WEI1，．MATHVINKR，“nlⅢ㈣vewofpote㈣tand 外，DPP一1V抑制剂在抑制DPP—IV的同时，将一些DPP-IV丰目关lectivephenylalanineb舾eddip。ptidylpep“d眦IVinhibitors 酶，女NDPP一Ⅱ、DPP一ⅧJ)rr一Ⅸ的活性也抑制了，其中DPP．Ⅷ[1li：‰篇器?}毒翟嚣：j芝答喾耋器篙：。．。以。。． 和DPP—IX被认为是细胞溶质酶，他们的作用被抑制可能会 coven,ofpotent⋯d⋯letie orullvbioavailable口．substituted 引起一蝗DPP—Iv"抑制剂的毒性作用，如秃顶，|f|：【小板减少phenyhdmfinederive(1dipepl-dylpep‘-“aseⅣ，nhlbl协‘8[J] (症)，贫皿，脾肿大及多组织病变等m，。但是，到目前为止， 『，2]愁嚣篙；兰并j‘；；怒：；舞兰-N30H152．。aLhupmve。glu- 在临床前的动物研究和临床研究中并没有发现这些副反应。 cosetoleranceandinsulinsecretionbyinhibitionofdipeptidyl 5 结 语 _13]黜RseMIVKHinmi0】ce胛[J]JJ．E．w洲JPhNa7r¨mtco删l,200e珈0．4‘)inh4：2龇39-2n450f． DPP一Ⅳ抑制剂通过增强内源性激活型肠促胰岛素来加 。 。dipept．(I、1pepl．d。。。Ⅳ．mpr(Jve。ghco解tule二ceand岬senes 强GJP—l的生理学作用，其作用仅在餐后GLP一1从消化道L— isletfunctioninmice[J]Eur，Endocrinol，2002．146：717—727 细胞分泌以后爿显现出来。使得GLP．1的浓度在生理范围 14 翟霉151ucJA，MA‘m?1，Do_T∥aL．Dip．ep．tidylpeptlda88 之内，而来到注射外源性GIJ'一1所能达到的曲理浓度。因 i。n咒阱。：m。⋯iind⋯dliabelic州。JJ皿nbetes．2003，52： 此，没有注射外源性GI．P一1治疗糖尿病所观察到的副作用， 741-750 也没有低血糖的危险‘川：此外，DPP．IVNNNg是口服牛‘153：∽?““!_，K删擘5等5：juN。EFo!DJK,et巩．．Effec2村 物利用度高的药物，与注射剂相比大大增加了患者的依从审啊。m‘ijcon。tr01lj。pafi。。l。Ⅵlht卵。j‘di。I)。les【JD／‘a㈨ 性。J问为DPP—IV-抑制剂使内源性GLP-1和其他促胰岛素激Care，2006，29：2632-2637 素保持在生理水甲，所以这类药物非常适合2刊糖尿病早期 n61嚣鬻叫．W¨UM，,篡譬E。㈣ZM,e⋯tal。．。盖：：舞淼=： 治}，”1。 verl2‘weeksinl；atienIswithtype2diabet％『J]．JClinPracE， I)PP一1V抑制剂对糖尿痫病人口细胞的保护作用具有根 2007，61(1)：171—180 大的治疗价值，能很大稃度卜修复受损细胞胰岛素的分泌。 阻73嚣：：蒜篙：：：Z。,hXitKl协L，,e。ti。。a曲I．mEi⋯fficae羔：毒警：兰 由于2型糖尿病病人体内GLP-1水平低于正常人，而用DPP—tie㈣twithtype2dial)㈣teeIlitus『J]DiⅡbetologia，2006，49： Ⅳ抑制剂治疗可使GLP-1水平恢复正常，州此能取得良好的 2564-2卯1 治疗效果。}乏期应用DPP一Ⅳ抑制剂还能增加芦细胞的数量， H8‘：骂慧：譬=：：孟F!墨：：’嚣盘。Imdippm印v。啊；dyllme，a印l-r。e。dla—ted 能很好的预防2型糖尿病的进行性发展，甚至完全治愈糖尿 IVinhibitorvihtaglipli⋯i¨etfomniⅡ．treatedpatientswithtype2 病。因此，DPP一Ⅳ抑制剂在治疗糖尿病方面的作用将会有更 ， 、出0坩№㈣roneyear[1]-眈06dac帆，删--8：19，36-1940 广泛和深入的研究。我们也期待更多DPP一Ⅳ抑制剂类抗糖n”=：’：三三：蠹未LB譬嚣三i等：。‰盘t。i：。Tw。⋯elve。- 球病药物早R上市，为糖尿病患者带来希望和福葺。 glycemiccontrolinsubjectswithtype2 diabetes[JlHolmMetab REFERENCES ． R∞，2006，38(6)：423428 『1] REUSCHJ，GADSBYR1'hi㈣olididionetherapy：thebenefits[20]BOSIE，CAMISASCARP，COI-【一oBERc，“a1．Ef行ec‘8of7iIda_ 。fagw⋯i㈣ndarlyI⋯iltyp82diabetes[J]Diabetes7矾* gnP“⋯glu⋯⋯H⋯“4””““9a乜。n．ts“”yp。2d1。 olTher．2003．5(4)：685，693 ab“⋯nadequalelv⋯咖I-ed”1‘bm。‘t㈣【JJ DⅥ她姗L“”， 『2]HOISTJ．I)EACONCF Ghc《o㈣likpepride—lmelim∞the 2007，30：890_895 。。Iherape¨tlca(=tl—ofDPP一ⅣinbiltorsfJj．D／a6mf”，f‘Ⅱ．2005，[21J lANKASGR，LEITINGB，ROYRS,efalDipeptidylpept⋯d 48．612_6】5 IVinhibitionforthetrealdnent。ftype2 diabetespore⋯tialpor- ⋯ KiuDsENLB．G1ucamn，likePeptide．1：theha．st㈣ofⅢclas8 toneeofselectivityoverdlpeptidylpept；dases8and9[J]Diabe- 。。甜tremmemfort"c2diabetes[J]，MedChem，20(14，47(17)：。∞，2005，54：2988 2994 41284134 [22]?”“!B'BRo?K，B,’：“⋯一t⋯aL擘⋯?““臀”“iin- 『4] VILSBOLLT．KRARUPT，MADSBAI)S．“nLN㈣㈣tihypo． i“虬蛐oi。xe“mld。(8Y”【lle‘叭删1“1“珥J㈣gluc8。一o。P。nd。m glyeaemiaiut”e2diabeticp㈣tiet⋯ftel㈣hcuteou9adminisf 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