大肠癌

null大肠癌治疗 —从外科走向化多学科综合治疗大肠癌治疗 —从外科走向规范化多学科综合治疗 复旦大学 肿瘤医院 蔡三军 2010-5null一、肠癌防治 任重道远全球大肠癌发病状况全球大肠癌发病状况全球2002年结直肠癌 发病 102.3万 死亡 52.9万 现患 280 万 死亡/发病比： 51.8% 发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌 WHO 2002统计资料美国大肠癌发病状况美国大肠癌发病状况美国2008年： 新发病例 148,810 死亡病例 49,960 常见肿瘤第三位 肿瘤致死第三位 死亡/发病比 33.6% 资料来源：Jemal. CA Cancer J Clin. 2008;58:71.诊断分期局部侵犯中国大肠癌发病状况中国大肠癌发病状况中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位 结直肠死亡/发病比 57.5% 每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加 万（人数）年份每年 10 万以上患者死于结直肠癌* 杨玲等. 中国卫生统计，2005；22（4）：218-231上海市恶性肿瘤报告（2006）上海市恶性肿瘤报告（2006）2006年全市恶性肿瘤发病例数47770例 全市恶性肿瘤发病率350.47/10万 结直肠癌男性3231例，第三位， 结直肠癌女性2894位，第二位 全市结直肠癌6125例，列第二位(12.8%)上海CDC：2008上海市恶性肿瘤报告上海市结直肠癌发病率（2006）上海市结直肠癌发病率（2006） 男性粗发病率47.21/10万 女性粗发病率42.64/10万 0－74岁男性累积发病率3.05％ (期望寿命79.6岁） 0－74岁女性累积发病率2.35% （期望寿命83.4岁）上海市常见恶性肿瘤死亡/发病比率上海市常见恶性肿瘤死亡/发病比率———————————————————————— 瘤别 男性比率 女性比率 ———————————————————————— 肺癌 0.93 0.88 肝癌 0.91 0.92 食道癌 0.90 0.85 胃癌 0.75 0.72 结直肠癌 0.49 0.49 乳腺癌 0.25 ___________________________________________ 二、肠癌诊治 差距明显 二、肠癌诊治 差距明显 美国和西欧大肠癌发病分期 2003 (n≈300,000)美国和西欧大肠癌发病分期 2003 (n≈300,000)Stage I 24%Stage II 26%Stage III 29%Stage IV 22%上海大肠癌确诊时Ⅰ期病例（％）上海大肠癌确诊时Ⅰ期病例（％）上海市 CDC 2008中美大肠癌的治疗差距（1）中美大肠癌的治疗差距（1）患者诊断病期差距 国外期肠癌的比例25％ 左右 国内期肠癌一般小于10％ 一期肠癌五年生存率为93－95％ 早期肿瘤诊断率较低的原因： 患者因素－普查、筛查、及时就诊 医生因素－肿瘤意识、知识更新 医疗条件－设备、经济状态 美国不同治疗分期死亡率美国不同治疗分期死亡率上海市大肠癌生存分析 2002上海市大肠癌生存分析 2002上海CDC 2008中美大肠癌的治疗差距（2）中美大肠癌的治疗差距（2） 治疗和手段差距： 手术治疗（规范度） 辅助治疗 （应用率、规范度） 姑息化疗 （应用率、规范度） 综合治疗 （应用、规范） 医生差距：知识理念、知识更新、专业化 患者差距：理解力、经济承受力 医疗条件：放疗设备、昂贵医药、基本医疗 中美大肠癌的治疗差距（3）中美大肠癌的治疗差距（3） 规范治疗---历史的、基础的 综合治疗---现实的、差距明显 个体化治疗---发展中、未来的三、外科治疗 独领风骚 ( 1826 - 1990 )三、外科治疗 独领风骚 ( 1826 - 1990 )大肠癌外科发展史大肠癌外科发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术 Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠 Reydard 1833 第一次执行乙结肠切除 Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术 Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除 Miles 1908 规范经腹会阴切除 Hartmann 1923 Hartmann术 Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术 Dixon 1939 直肠前切除80年代结肠癌手术疗效80年代结肠癌手术疗效80年代直肠癌手术疗效80年代直肠癌手术疗效复旦肿瘤医院直肠癌疗效回顾对照复旦肿瘤医院直肠癌疗效回顾对照 1985-2005 1956-1985 直肠癌（AR） 直肠癌（AR+APR） 844 （859） I期： 94.25 93.99 （ +0.26） II期： 84.46 70.61 （+13.83） III期： 62.90 43.38 （+19.52） 五 年 生 存 75.60 66.60 （ +9.00） 肿瘤外科治疗仍在发展肿瘤外科治疗仍在发展外科发展： 新概念：TME、CRM、 新技术：超声刀、Ligsure、吻合器 新方法：腹腔镜手术、内镜切除、TEM 新认识： DM、肝、肺转移切除 主要价值： 减少创伤，改善生活质量、提高手术安全性 注意：上述改变多数未改变治疗生存结果 国内外研究资料的启示国内外研究资料的启示外科仍然是最重要的肿瘤手段 外科切除的技术和规范是疗效的基础 外科的技术仍然在发展 外科进一步改善生存非常困难 进一步提高生存主要靠综合治疗 四、多学科治疗 势在必行 (1990- )四、多学科治疗 势在必行 (1990- )2007 恶性肿瘤治愈方式2007 恶性肿瘤治愈方式60% are cured by surgery alone 10% are cured by radiotherapy alone 4% are cured by chemotherapy alone 26% are cured by the combination of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy英国恶性肿瘤处理 The Law says 2007英国恶性肿瘤处理 The Law says 2007All patients with possible cancer MUST be seen by a specialist within 2 weeks of presentation to their family doctor (General Practitioner) All diagnostic investigations MUST be completed with 4 weeks All patients with a confirmed diagnosis of cancer MUST be discussed by the appropriate Multi-Disciplinary Team before treatment commences Treatment MUST commence within 31 days of the confirmed diagnosis of cancer治疗设计 -无论怎样强调也不过分治疗方案设计 -无论怎样强调也不过分循证医学依据为基础的临床研究肿瘤状况：定位、定性、定量、定期全身状况：年龄、重要器官功能、组 织结构及变异医院设备、条件医务人员知识及技术能力患者的要求及理解力家属的要求及承受力 费用／效益分析 社会经济价值，损失的生命年个体化治疗融入在基于循证依据的规范治疗中 疗效及治疗成本的卫生经济学评估植根于治疗的总成本在医疗行为的社会舆论及法律环境背景下多学科综合治疗多学科综合治疗 综合治疗是根据患者的身心状态、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，结合细胞、分子生物学改变，有的、合理的应用现有的多学科治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度的改善患者的生活质量和生存时间。 大肠癌综合治疗的几种模式大肠癌综合治疗的几种模式传统模式： 手术治疗 手术治疗－辅助化疗（结肠癌） 手术－放化疗（直肠癌） 放化疗－手术－化疗（直肠癌） 化疗－手术治疗－化疗（肠癌肝转移） 手术＋化疗 ＋生物基因治疗（晚期肠癌） 结肠癌的辅助化疗 外科+内科结肠癌的辅助化疗 外科+内科规范的大肠癌的辅助治疗选择规范的大肠癌的辅助治疗选择结肠癌的辅助治疗 结肠癌的辅助化疗 结肠癌的新辅助化疗？ 结肠癌的辅助放化疗？ 直肠癌辅助治疗 12CM以上直肠癌－辅助化疗 12CM以下直肠癌－辅助治疗 新辅助放化疗 辅助放化疗 肠癌肝转移的姑息性化疗—切除？ 新辅助化疗—切除—辅助化疗？ Ⅰ期结肠癌的辅助化疗Ⅰ期结肠癌的辅助化疗 鉴于： Ⅰ期结肠癌的90－95％的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用以及费用 一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的II期患者辅助治疗：反对意见II期患者辅助治疗：反对意见INT-00351 IMPACT B22 ASCO meta-analysis31. Moertel CG et al. J Clin Oncol 1995;13:2936–43 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999;17:1356–63 3. Benson et al. J Clin Oncol 2004;22:3408–19II期结肠癌辅助治疗: 研究数据II期结肠癌辅助治疗: 研究数据*OS; †high-risk patientsIII期肠癌的辅助化疗III期肠癌的辅助化疗 期别 例数 5年生存率 ———————————————————————— 单纯外科 20110 50% ———————————————————————— 外科+辅助化疗 12505 70% ———————————————————————— Greene F. Ann Surg Assoc. Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0Stage IIStage IIIFollow-up (years)Surgery alone: 66.8%Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%Surgery alone: 42.7%Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0% 0 1 2 3 4 5 6 7 81.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0Sargent et al. JCO 2009 ∆=5.4% p=0.026 0 1 2 3 4 5 6 7 8∆=10.3% p<0.00018-year OS8-year OS辅助化疗方案辅助化疗方案90年代 ------5FU/CF金 X-act研究 ------希罗达 >5FU/CF Mosaic研究 ------Folfox > 5FU/CF No16968研究------Xelox > 5FU/CFNCCN指南辅助化疗推荐NCCN指南辅助化疗推荐Ⅱ期 T3N0M0 （低危） 5FU/CF 希乐达单药 临床试验 或观察 Ⅱ期T3N0M0（高危） +T4N0M0 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX 临床试验 或观察 Ⅲ期 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX直肠癌的辅助治疗 辅助化疗 新辅助放化疗 辅助放化疗直肠癌的辅助治疗 辅助化疗 新辅助放化疗 辅助放化疗直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗 12CM以上的直肠癌 辅助治疗同结肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗NCCTG 79-47-51比较 术后放疗（45Gy-50.4Gy）与 术后放化疗（放疗联合5-Fu+MeCCNU）的疗效. 研究进一步证实了GITSG的结果： 放化疗联合较单纯放疗 明显提高了无病生存率（58%与38%， p=0.0016） 明显提高了局控率（86%与75%，p=0.036）。 辅助放化疗的预后 辅助放化疗的预后 直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗美国国立癌症中心（NCI）1990年治疗会议达成的共识是，T3和/或N1-2患者，术后标准的辅助治疗是放化疗的综合治疗 NCCN指南指出：12CM以下直肠癌T3、4N+患者需要术后辅助放化疗+化疗（半年）术前放疗的疗效(80s)术前放疗的疗效(80s) 多项大宗研究： 8项认为显著降低复发率 2项降低复发，显著提高生存率术前放疗的疗效术前放疗的疗效Camma的14项术前放疗荟萃分析: 术前放疗显著降低局部复发率 OR=0.49; CI 0.38-0.62;P<0.001 显著降低总死亡率 OR=0.84；CI 0.72-0.98；P<0.03 显著降低癌症相关死亡率 OR=0.71; CI;0.61-0.82; P<0.001CAO/ARO/AIO 94(德国研究)CAO/ARO/AIO 94(德国研究) 50.4 Gy CI 5-Fu Surg 5-Fu x 4 T3 50.4 Gy Surg CI 5-Fu 5-Fu x 4 NEJM，351：1731-1740，2004CAO/ARO/AIO 94 (德国研究)CAO/ARO/AIO 94 (德国研究)新辅助放化疗治疗结果新辅助放化疗治疗结果Lisa M ASCO 2005直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗 12CM以下的直肠癌 新辅助放化疗是T3、4，N+ 直肠癌治疗的金标准肛管鳞癌的治疗 放化疗+外科肛管鳞癌的治疗 放化疗+外科肛管癌的外科治疗肛管癌的外科治疗1980年以前： 局部切除 直肠癌根治术+腹股沟淋巴结清扫术 是肛管鳞癌的标准治疗 5年生存率20-70% 局部复发率50-70% 肛管癌的放化疗治疗肛管癌的放化疗治疗1980年后： 放射治疗+5FU/MMC 放射治疗+5FU/DDP 无淋巴结转移 -5yrs 85% 伴淋巴结转移-5yrs 58% 外科治疗：放化疗后的局部切除 放化疗失败后的挽救性切除大肠癌肝、肺转移的治疗 外科+化疗 肿瘤外科+肝外科+化疗科 肿瘤外科+胸外科+化疗科大肠癌肝、肺转移的治疗 外科+化疗 肿瘤外科+肝外科+化疗科 肿瘤外科+胸外科+化疗科欧洲结直肠治疗组建议： 结直肠患者新疾病分期系统提案欧洲结直肠治疗组建议： 结直肠患者新疾病分期系统提案 M0 - 没有发现转移灶 M1a-转移灶可切除患者（不考虑部位） M1b-转移灶可能被切除（化疗后可能） M1c-转移灶不大可能被切除（基本不可能）null可切除的边缘可切除的数目Size不可切除的手术化疗 + 手术 化疗 …如何增加肝转移治愈性切除的可能性?如何增加肝转移治愈性切除的可能性?经典切除： <10%? 改变切除观点: 增加切除10%？ 新辅助化疗后切除： 增加切除10-15%？ 新辅助化+靶像： 增加切除5%？ 大肠癌肝转移手术切除率从 10-％增加到 30-40%？， 治愈率从 3％上升到 ＞10％？ null肝转移治疗现状及展望Triplet therapy Doublet + biologic?大肠癌肝转移治疗原则大肠癌肝转移治疗原则能切除的积极切除 切除后如肝内复发,可切除的争取再切除 不能切除的争取化疗后切除 潜在可切除者争取最积极新辅助化疗 化疗至肿瘤可切除时就切除大肠癌肺转移大肠癌肺转移 直肠癌肺转移占复发转移患者33% 大肠癌肺转移治疗原则同肝转移 肺转移切除后的5年生存率20-40%晚期大肠癌的治疗 化疗+靶像治疗晚期大肠癌的治疗 化疗+靶像治疗晚期大肠癌的内科治疗晚期大肠癌的内科治疗治疗/药物 中位生存 -------------------------------------------------------------- 最佳支持治疗 6月 5FU/CF 12月 希乐达 12月 FOLFOX 16-18月 FOLFIRI 16-18月 FOLFOX-FOLFIRI (续贯) 20月 FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗 24-30月 FOLFOX/FOLFIRI +贝伐单抗 24-30月 大肠癌多学科综合治疗大肠癌多学科综合治疗 多学科发展 多学科恰当结合 意识认识 多学科 组织结构 多学科 程序保证 多学科多学科队伍的组成多学科队伍的组成放疗科大肠外科化疗科病理科内镜中心放射诊断多学科 综合治疗超声科核医学科null大肠癌专科门诊 疑难病例讨论（每周1次） 学术讲座（每周1次） 大肠癌研究工作会议（每月1次） 大肠癌中心学术会议（每3月1次） 多学科讨论网络系统 大肠癌网站：SHCRC 制定和修订医院大肠癌多学科诊治指南 大肠癌多学科协作组相关制度　　五、综合治疗 需要规范五、综合治疗 需要规范规范化诊断治疗 在综合多种因素情况下，基于循证医学的 治疗 原则，各相关 科室医师通力协作，病人及家属的配合下，规范设计治疗方案、规范 执行 方案，包括预防、诊断、治疗、规范随访的全过程，以达到治疗的最佳效果。 规范化诊断治疗规范化治疗方案设计规范化治疗方案设计治疗计划设计规范化（多学科讨论） 规范化治疗方案的现实标准是参考治疗指南 治疗指南是专家经验和循证医学的结晶 治疗指南是不断修正的 各大肿瘤中心均有治疗指南 世界较著名治疗指南是：NCCN指南 NCCN已经有了结直肠癌中国版 方案的设计受医生水平、医疗条件、经济条件影响 术前诊断分期规范术前诊断分期规范全大肠纤维肠镜检查 病理检查 腹部、胸部、盆腔CT检查 CEA、CA199检查 直肠癌超声内镜、MRI分期 PET检查（可切除转移或VIP）术后病理分期规范术后病理分期规范细胞类型、分化程度 TNM情况 临床分期 肿瘤的上切缘、下切缘、环形切缘 血管、淋巴管侵犯、神经侵犯 淋巴结检测情况（阳性数/检测数） 全面正确地诊断是治疗方案设计的基础治疗方案执行的规范化治疗方案执行的规范化外科治疗术前-术中-术后 术前准备-术中-消毒-铺巾-切口选择-探察（次序-内容）-手术程序-切除规范（切除范围-清扫范围）-无瘤操作-腹腔化疗-关腹-术后处理 辅助化疗 适应症-化疗方案-剂量强度-治疗疗程-剂量调整-方案调整 执行的规范化更主要的，好的方案需要正确的执行GICC希罗达患者TNM分期GICC希罗达患者TNM分期患者比例 %GICC 患者用药剂量情况分析 GICC 患者用药剂量情况分析 单位：mg/日规范治疗背景下乐沙定®循证医学证据 足剂量足疗程治疗规范治疗背景下乐沙定®循证医学证据 足剂量足疗程治疗新辅助辅助化疗一线、二线化疗治疗周期：标准12个周期，6个月打打停停、维持治疗1234结直肠癌疾病进程1234治疗标准及现状市场调查研究 以辅助化疗为例：NCCN指南1类推荐的FOLFOX方案，其支持性临床MOSAIC研究中，中位化疗12个周期，74.7%患者完成全部12周期FOLFOX治疗。治疗周期的不足，将影响化疗效果。治疗2～4个周期 8910111256756规范化重点规范化重点大肠癌术前诊断 直肠术前分期<10% 手术切除的规范性和无瘤操作(?) 直肠新辅助放化疗<5% 直肠辅助放化疗<20% 辅助化疗规范性(?<50%) 六、个体化 更高的标准六、个体化 更高的标准肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗 个体化治疗是根据患者个人的上述各方面情况， 而设计的治疗方案，它具有量体裁衣的优点，最大 化的适应该患者的情况，是肿瘤治疗的发展方向。 肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗机体的个体化 机体状态 机体基因表达谱 肿瘤的个体化 肿瘤状态 肿瘤基因表达谱 个体化体现在诊治的外科、内科、放疗科 的各个方面，而不是仅仅在药物治疗 肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗 个体化治疗是肿瘤治疗的最高境界 个体化治疗需要更多的理论学习和经验 个体化不是自由化 个体化治疗是发展方向肿瘤的治疗的转化肿瘤的治疗的转化 非专科治疗向专科治疗转化 外科为主的治疗向综合治疗转化我们的目标 个体化规范性多学科综合治疗我们的目标 个体化规范性多学科综合治疗谢谢谢谢