向衰老开战

皮 肤 护 理 屏 障 功 能 皮 肤干燥、冬季干燥病、甚至 鱼鳞病都是人们很普遍发生 的皮肤病，经常可使皮肤产生鳞 屑、红色丘疹和搔痒，在情况严重 时还会造成皮肤出血。长期 El晒所 引致的光照性损伤可使皮肤表面产 生皱纹和细纹 。另一些很经常 出现 的损伤是色斑 或老年斑，以及色素 沉着块。在最坏的情况下，还可能 罹患皮肤癌如鳞状细胞癌和黑色 素瘤 。 随着岁月的流逝，人的皮肤发 生 了很多改变，也对皮肤的机能产 生 了极 大的影响。主要表现在弹性 减弱和皮肤保护功能减退。衰老对 皮肤机能的影响并不仅只限于老年 人 ，3O岁以前的青年也会出现这种 现象。其变化的情况在很大程度上 是取决于 日晒的程度 。 衰老可使表皮突起消失(沿着 表皮与真皮结合处的波浪形)、变 得扁平、柔韧性下降，这样在剃胡 治 疗 干 燥 、 老 化 皮 肤 最 常 用 的 策 略 是 大 力 使 用 保湿 剂 。 L i nda D Rhe i n研 究 了 用 于 增 强 老 化 皮 肤 屏 障 功 能 的 种 种 策 略 。 向 衰 老 开 战 须时就易造成刮伤。在基底膜上 以 及在真皮和表皮之间，胶原 IV和层 粘连蛋白所在的致密层增厚并重叠。 科学 家花了很多力气从表皮基底层 分离干细胞 (产生角质细胞的起始 种子细胞 )。现在 并不知道这里的干 细胞是否会减少，但是我们假设干 细胞是减少了，因为它是位于表皮 突起的顶端。 表皮角质细胞生长、增殖和分 化 (控制细胞死亡)速度也随岁月 的流逝而下降，致使角质层细胞死 亡和更新周期的失衡，这将影响皮 肤愈合和修复的能力。同时真皮变 薄，其蛋白质纤维结构发生改变，皮 肤弹性下降，使皮肤更易受到外伤 及uV辐射的损伤。随着年岁的增大， 皮肤内血管和神经的数量也有所减 少，由于血管数量减少，皮肤的热 调节功能出现衰退。神经数量减少 也导致对外部刺激所产生的疼痛和 14 2003年4月 SPC China 损伤的敏感性降低 。衰老也使皮肤 附属物发生改变，其中包括头发变 得灰 白、脱 发、发梢分又、甲板异 常和腺体减少。 随着年岁的增大 ，皮肤 发生 的种种改变 已经对其功能 和外观 产生了极其深远的影响。Sai rlt Leger报道 了一项年 龄对 皮肤干 燥、起鳞屑以及角质层细胞空隙脂 类影响的研 究。结果表明，皮肤干 燥和起鳞 屑的程度 随年龄的增加 而加剧。当脂类百分比保持十分恒 定时，脂类，即甾醇酯和甘油三酸 酯的水平降低。甾醇减少可能反映 出老化皮肤的角化速率下降，而甘 油三酸酯的减少则反映出皮脂分 泌的下降 。 早期的研究并未严格地区分环 境 (外部因素)和 自然衰老 (内部 因素 )的影响。虽然这两种影响是 交叉重叠的，但最近的研究则试图 将他们区分开来。自然衰老 (年龄 ) 和外部环境因素，特别是uV辐射损 伤(光致老化 )所造成的皮肤改变见 表 1。 光致损伤皮肤和慢性老化皮肤 两者弹性纤维上的超细胞基质成分 都有明显的改变，如弹性蛋白纤维 (弹性组织变性)受到破坏、退化细 胞器的沉积和胶原束的瓦解和(或 ) 减少。 尽管自然老化皮肤表皮和真皮 的间隔变窄，而光致老 化皮肤 却看 起来较厚 ，其部分原因在于异常弹 性组织的积累。这些异常弹性组织 取代了正常的胶原。通常的假设是 弹性蛋 白和胶原柬异常导致 了皮肤 出现皱纹和弹性降低。其机制为修 复机能不全，与慢性伤口愈合的机 制相似。最近的研究强调，接受uV 辐射后，炎症细胞因子和能降解受 损细胞基质的金属基质蛋白酶的分 维普资讯 http://www.cqvip.com 量 增加。 老化皮肤的另—特点是细胞结 『全面丧失，如角质化细胞数量越 或表现异常，其黑色素细胞和成 ‘维细胞、朗格罕氏细胞和肥大细 ．就越少。自然老化细胞缺乏黑色 ， 而光致老化皮肤却显示 出色素 ：着减退或出现色斑 。 自然老化和光致老化现象都与 疫功能下降有关。现已知道uV辐 『能产生免疫抑制作用。 试验结果表明，uV辐射诱导的 I疫抑制是产生皮肤癌的一个危险 I子。越来越多的文献指出，uV辐 阿 诱导某些细胞因子的产生并改 粘附分子的表达。其中认定肿瘤 ：死 因子 o【和 白细胞介素 10为免 抑制的关键因子。 所有这些改变都导致了皮肤的 许多功能失调，如屏障功能、免疫 应答性、血管反应性、温度调节、损 伤反应 、化学物清除、感觉、汗和 皮脂的分泌以及维生素D的合成等 等 。 有人假设，反应氧类的生成是 由于uV辐射的结果，但是现已提出 另外一些机制，且这些机制是以细 胞表面生长 因子 、细胞因子 、细胞 因子受体的活动为基础的。最近的 研究表明，自由基还可能来 自除太 阳光 以外 的其他 因素 (如环境 污 染、香烟烟雾)，也可能是香烟烟雾 和阳光的协同作用。 为提高和修复老化皮肤的屏障 功能，主要有三种策略 ：修饰脂类 和蛋 白质的结构 、代谢策略和调节 屏 障 功 能 皮 肤 护 理 基因表达。 脂类和蛋白质结构的修饰 润肤现已广泛用于治疗老化干 燥皮肤，减少皮肤鳞屑的生成和减 少细纹。也使皮肤的屏障功能不易 受到摧毁。用以下几种可以达 到润肤的效果： ● 使用润肤剂 ● 吸留制剂 · 皮肤保护制品 ● 吸湿剂 ● 加强屑的去除 ● 脂类流化剂 ● 加强屏障修复功能 仅仅在皮肤上使用轻质润肤剂 就能够看见鳞屑被除去。最终的结 果是皮肤看起来很柔软、光滑 。这 是湿润皮肤表面所得到的效果。能 作为这种润肤剂的有 矿油类的合 成碳氢化合物 、硬脂醇类 的脂肪 醇 、肉豆蔻酸异丙 酯类的传统酯 、 霍霍 巴油类的蜡 、羊毛脂衍生物等 等。然而这类润肤剂仅仅能提供短 期的效果。 吸留制剂和皮肤保护制品，通 过保护屏障来保持皮肤中的水分。 现已知道二甲硅油和凡士林具有吸 留保护功能。 亲水润肤剂具有更大的作用。 这些是乙烯和丙二醇的聚合物，例 如 ：丙三醇 、丙二醇和聚乙二醇，已 知它们具有吸湿和保湿作用，这是 由于羟基 中的氢与水和蛋 白质结合 的缘故 。 另一些水合制剂可与氢结合使 皮肤保持水分，这些小分子为尿素 和乳酸类的 a含氧酸，它们能改变 皮肤蛋白质的氢结合特性，导致流 变性和皮肤弹性 发生改变 。这种作 用一般是长期的，事实上，如每 日 使用a含氧酸可改善皮肤的皱纹和 细纹。经确定乳酸盐、吡咯烷酮羧 酸以及尿素是角质层中的部分天然 增湿因子，被认为是角质层水溶性 部分 中最吸湿的成分 。据认为 ，它 们是从角质层蛋白质，大概是微丝 蛋白断裂衍生而来的，该蛋白在角 蛋白纤维堆积后降解 。表 2描述了 羟基酸的长期作用。 治疗老化皮肤的另一策略是改 变表皮细胞膜脂类的大分子结构， 使 老 化 干 燥 皮 肤 获 得 改 善 。 SPCChina 2003年4月 15 维普资讯 http://www.cqvip.com 皮 肤 护 理 屏 障 功 能 Friberg发现，在体内含32％水的角 质层脂类混合物中存在着一种凝胶 或液状晶体结构。这种结构是在脂 类混合物的 pH被调整到4．5时 (如 皮肤表面 )形成的 。表明脂肪酸皂 在支配皮肤脂类的生物物理结构上 起着至关重要作用。 Friberg和 DownJng及其同 事在X线衍射和显微镜研 究的基础 上得出结论 皮肤脂类是以多层结 构的形式存在。许多研究都支持这 样一种观点，即神经酰胺和脂肪酸 皂结合进入链区，极性头部基与水 层相连，在疏水 甲基层中找到 了疏 水脂类。也发现这种结构对脱水非 常敏感，并且在水丢失时，脂类的 自我重新排列 中呈现动态 。 体内的皮肤脂类似乎是以固态 晶体 (正交晶的 )和液态晶体或凝 障的破坏造成 了下面 表皮 中胆 固 醇、脂肪酸和神经酰胺合成的增 加。脂类合成的增加表明，羟 甲基 戊二酰辅酶 A (HMG-CoA)还原酶 、 乙酰辅酶 A羧化酶 以及脂肪酸合成 酶、丝氨酸软脂酰转移酶的活性有 所提高，而所有这些酶都分别是胆 固醇、脂肪酸和神经酰胺合成的关 键酶。 现已确定，在屏障恢复期，这 三类脂肪合成所需关键酶的 mRNA 水平也同时增加。应用北方吸印技 术，发现通过丙酮和皮肤吸水技术 破坏屏障后，HMG-CoA还原酶、HMG- CoA合成酶 、金合欢焦磷酸盐合成 酶和角鲨烯合成酶 、胆 固醇合成酶 的关键酶，其稳态mRNA水平都显著 提高。另外，脂肪酸合成所需乙酰 辅酶 A羧化酶、脂肪酸合成酶和丝 胶 (六边形的)结构的平衡状态存 在，但也要受以下因素的影响 ：相 对湿度 、与某些制剂接触、皮肤温 度 、角质层的深度等。在相对湿度 较低 、比较干燥的情况下，脂类的 物相几乎只有固态晶体。这使双分 子层产生了一些缺陷，导致能允许 水分穿过角质层的屏障减弱。在相 对湿度较低的情况下，应用含有脂 类液化制剂如含丙三醇的配方，就 能减缓其物相从液态转变成固态晶 体的速度。将使表皮脂类保持更多 的液体凝胶或液态晶体。 由于下面液体太多，其屏障缺 乏刚性，提高了液体对外层物质的 穿透能力。在设计屏 障性质的过程 中，磷脂几乎完全受到限制 ，这大 概是因为液体太多的缘故。较多液 态六边形畴和有序的正交晶畴的适 当平衡对于最佳屏障功能是需要 的。 代谢 策略 修复和提高屏障功能的一个更 现代的策略是利用它们介质的潘 眭 控制屏障脂类合成酶的活性。角质 层细胞外的脂类主要为胆固醇 、脂 肪酸和神经酰胺，它们对于表皮渗 透屏障功能是必需的。但是渗透屏 16 2003年4月 SPC China 氨酸软脂酰转移酶以及新生神经酰 胺合成所需限速酶 的稳态 mRNA水 平也有所增加。 这些酶的活性抑制剂还能延迟 屏障修复，所以调节这些酶的合成 及活性是老年干燥皮肤屏障修复的 一 个必要组成部分。 基因表达的调节 根据上述的发现，可以认为， 控制调节所有基础屏障修复体如 酶 、细胞因子和化学因子的基因表 达是未来修复屏障损伤最具前途的 方法，细胞因子和化学因子可以改 变基因表达。核激素受体是调节包 括细胞调节和增殖在 内的许多细胞 功能的转录因子。正是 由于在这两 种功能之间保持了适当的平衡，才 可能维持屏障的健康。用药物调节 这种平衡是为治疗老化皮肤疾病所 提出的策略。一些公司如强生应用 维生素A酸，百时施贵宝应用维生 素 D类似物 。应用维 甲酸 X受体 (RXR)如象维生素 A酸受体和维生 素D受体异源二聚化的核激素受体 具有调节角质细胞增殖和分化的作 用。糖皮质激素受体不但未被 RXR 异源二聚化，而且还具有调节细胞 生长的作用。 维生素 A酸是美国 FDA批准的 第一个用于治疗老化皮肤问的药 物，特 别能解决皮肤出现皱纹和细 纹 、色斑 以及看起来粗糙的问题。试 验结果表明也可以治疗粉刺 。它是 一 种核激素受体促效剂，能上调DNA 某一区域的转录，并最终翻译 RXA， 表达能诱导角质细胞增殖的特异蛋 白。另一些核激素活化剂，如维生素 D3(钙泊三醇 )可活化维生索D受体， 对皮肤的作用略有不同。 最新的一类核激素受体是过氧 化物酶体增殖活化受体(PPARs)，其 PPAR G【型在皮肤中也已有发现，并 且能被 RXR异源二聚化。PPAR G【可 由很多化学物 质，如必需脂肪酸亚 油酸和降脂药物安妥明，以及许多 其他制剂激活。结果表明，PPAR G【 活化剂能刺激皮肤外植块和体内皮 肤表皮的屏障构建以及增加角质细 胞的分化。例如 ，p一葡糖脑甙脂酶 和 甾类硫酸酯酶的活性增加 ，这2种 酶对于形成正常的角质层屏障是必 需的 (分化作用)，增加前微丝蛋白 和兜 甲蛋 白分化标记物 ，这2种蛋 白 质对于 角质细胞 的形成是必要的 。 另外 ，在培养的角质细胞中 ，PPAR G【 活化剂使角化外层增加3倍 ，分化标 记物 ，如内皮蛋白和转谷氨酶蛋 白 及其mRNA水平的表达也增加 了2—10 倍并且抑制了DNA的合成。 体内正常健康的表皮用PPAR G【 处理后，通过分化标记物进行， 发现表皮分化上调。这表明PPAR G【 的活性可促进了角质细胞的基因表 达，提高成年未受损皮肤的表皮分 化和增殖抑制。 在体 内试验 中，应用皮肤吸水 技术、丙酮冲洗或诱导必需脂肪酸 缺乏等方法诱导细胞过度增殖，而 PPAR G【活化剂可成功地减缓了这一 状况，将皮肤转变为分化状态，使表 皮的病理现象得以纠正。 经安妥明治疗后，细胞中的这 些蛋 白质及其对应的mRNA染色趋 向 正常水平。上述研究证明，PPAR G【 活化剂对两种皮肤增殖障碍模式的 基因表达具有极其重要的作用。用 PPAR G【活化剂进行治疗 ，可抑 制细 胞的增殖并促进表皮的分化，使其 病理现象得到纠正 。这些研究证实 和支持了PPAR a活化剂能作为干 燥、衰老皮肤新一类有潜力的治疗 药物 。 维普资讯 http://www.cqvip.com