LEBER遗传性视神经病变的遗传学研究及治疗进展

综述 2010年11月 第4卷 第11期 健康 天地 LEBER遗传性视神经病变的遗传学研究及治疗进展 李翔骥 王薇 刘军奇 【摘要】探讨L e b e r遗传性视神经病变患者的线粒体D N A突变类型及特点。本文对L H 0 N发病机制及分子生物学遗传基础进行 综述，线粒体功能受损的机制以及与之相关的研究进展 ，进一步强调对本病进行临床分子遗传学诊断与研究的必要性。 【关键词】Leb e r遗传性视神经病 线粒体病 母系遗传 点突变 mtDNA 【中图分类号】R 7 7 4 【文献标识码】A 【文章编号】1 002—431 x(g01 0)1 1—01 40～01 Leber遗传性视神经病变(Leber’S hereditary op ticneuropathy， LHON)是一种主要累及青年人的常见的遗传性致盲性眼病，Leber病致 盲率较高，造成患者生活质量严重下降，具有母系遗传和倾向于男性发 病的特点 1。国外有关报道显示，多数LHON母系成员均携带纯合点 突变的mtD N A，即个体的每个细胞的线粒体的基因都是突变的，约 1 5％的LH0N家系携带异质线粒体突变，即只有部分细胞的线粒体发 生突变 。 1病理生理基础 线粒体基因组编码氧化磷酸化系统的37个基因和13个蛋白亚单 位。由于多数细胞的 ATP 产生于该系统，mtDNA 突变归因于氧化 磷酸化系统的基本缺损。视神经、视网膜及眼外肌主要依赖ATP供 能，故在眼组织中最易受侵犯。线粒体酶复合物 I位于线粒体内膜 ，是 电子传递链上最大的一个酶复合物，主要是NADH脱氢酶。已发现的 LHON三个原发性mtDNA点突变均可引起编码该酶复合物蛋白亚基 结构的改变，削弱复合物I与辅酶Q之间的相互作用，从而影响电子从 复合物I向辅酶Q传递，线粒体的功能和活性下降。Malik等人发现 LHON患者体内的铁氰化合物还原酶下降2— 3倍，NADH脱氢酶活 性低于正常，这进一步证实了mtDNA点突变影响线粒体酶复合物I的 功能 』。线粒体酶复合物I受损能够影响依赖该酶系的ATP合成，导 致线粒体产能功能下降，自由基的产生增加；年龄的增长以及烟酒等外 在因素的影响均可引起体内自由基渐进性增多，线粒体内膜中自由基大 量蓄积，必然损伤线粒体内的DNA、蛋白质和脂质，成为mtDNA受损 的主要原因；此外，超氧离子化合物对线粒体 DNA、蛋白质和脂质同样 有毒性作用，亦可引发细胞损伤 引。目前一致认为细胞，尤其是对外 界环境敏感的神经细胞毒性损伤是 LHON发病的生化机制。然而，线 粒体酶复合物I功能下降的具体过程以及特异性视神经受累的确切原 因目前尚不清楚。 2分子遗传学 LHON 的三个原发性位点突变占本病患者的 95％，l1778，14484 和 3460 位点突变分别占69％，14％和 1 3％。其他少见原发突变包括 Tl4596A、C14498T、G1373OA，G14459A 等。继发性突变在对照 人群中有较低的流行性，可以表现为多态性，且继发位点突变常和原发 位点突变或其他继发突变伴随发生，其发病机制尚待澄清。笔者统计 的 215例 LHON 中，l1778、14484及 3460位点突变分别占77％， l1％和2％，继发位点突变或继发加原发的混合性突变仅占10％。 3治疗 3．1基因治疗 Chrzanowska提出了三种线粒体病的基因治疗途径：第一是将克 隆有正常线粒体 DNA的表达载体导入到核染色体内，在细胞质表达蛋 白质产物，然后定向进入线粒体”，胞质蛋白进入线粒体的一个必须条件 是其N末端必须连接有前导序列，引导蛋白质进入线粒体，然后被蛋白 酶切除。由于线粒体 D NA与核基因组的遗传密码不同，应通过定点 诱变技术改造目的基因的遗传密码，使之能被核基因表达系统所接受。 第二种基因治疗途径是转野生型 DNA或RNA进入线粒体，造成顺式 或反式调控作用 I。所谓反式互补是导人的核酸特异地与突变型线粒 体 DNA重组，成为野生型线粒体 DNA。顺式互补是将外源基因通过 表达载体系统导入线粒体，使之表达野生型的基困产物 ，以弥补其不 足 。 外源核酸进入线粒体也需要前导肽的引导 ，第三种基因治疗途径是 除去突变的线粒体DNA，在线粒体DNA复制时单链形成期，将反义的 序列特异的寡核苷酸与之结合，可抑制突变型的复制。 3．2 其他对症治疗 饮食治疗能减少内源性毒性代谢产物的产生。高碳水化合物饮食 能代偿受损的糖异生，减少脂肪分解。对于肉毒碱缺陷的患者 ，应限制 脂肪摄入。生酮饮食有利于丙酮酸脱氢酶缺失的患者。对于丙酮酸羧 化酶缺失的患者，则推荐高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食。 4结语 如leber遗传性视神经病等线粒体遗传病，分子发病机制还有待研 究，mtDNA突变还有很多机制未阐明，而对该病的产前诊断处于摸索 状态，关键问是产前诊断的可信性和有效性尚不明确，还需要长期深 入的研究。随着分子遗传学的发展，大量新兴的技术将应用于线粒体病 的诊断，对线粒体病的机制、诊断、治疗起很大的帮助。 参考文献 [1] 栗印兰，李静敏．Leber家族遗传性视神经病一家系及基因突 变特点⋯ ．中国实用眼科杂志 ，2006，24(2) ：220 — 221． 【2] Huoponen K，Vilkki J，Aula P，et a1．A new mtDNA mutation associated with Leber hereditary op tic neur0retinopathy [J】．Am J Hum Genet，1991，48(6) ： l147-1153． [3】 MaEk SG。Vaillant F。L I A． P~sma membrane NADH— oxi-——doreductasein cells canyingmitodmnddalDNAGI1778A mutt Oil and in cells devoid 0fmitochondrial DNA(p0)． BioFactors。2004，20：189— 198． [4]4 FlomsniM ，N印 E，Martil A。eta1．Antioxidant dencesin cybrlds harboring mtDNA mutt ons associated with Leberb hereditary optm nemop athy．FEBS J，20O5，272 ：1124 一 l135． [5】 Mien J F·Tlhe ftmc~on of genomes in bioenergetie organelles． PhHos TransRSoc Lond B Biol Sci，2003，358：19． 作者单位：第三军医大学第三附属医院眼科专科医院 400042 24(4)：464． [13】王红兵．自拟加味痛泻要方治疗4,JL秋季腹泻．中国乡村医药杂 志．2006，8(13)：45． [14]吉训超，刘艳霞，黄仕营．四苓汤加减治疗婴幼儿秋季腹泻51例疗 效观察．新中医．2004，360(6)：27． [15】王广民，侯桃红．五苓散加味治疗婴幼儿秋季腹泻 67例．河南中 医，2007，27(7)：l1． 【l6]李辛夷．泻停散治疗小儿秋季腹泻 6O例．陕西中医．2005，26(10)： 1045． [17】周伟，兰天明，李国立．中西医结合治疗婴幼儿秋季腹泻 260例临 床观察．实用预防医学 ．2006，13(2)：426． [18】张朝霞．中西医结合治疗小儿秋季腹泻 35例．现代中西医结合杂 志．2008，17(4)：500． 140 【l9]傅英莉．中西医配合治疗婴幼儿秋季腹泻 1 l2例．陕西中医．2007， 28(3)：267． [2O】刘永生 ，费炳红，刘广梅．综合治疗A,JL夏秋季腹污的应用研究 ．中 医中药2007，4(31)：86． [21】刘美华．中西医结合治疗婴幼儿秋季腹泻 i56例疗效观察．医学信 息．2007，20(6)：1087． 【22]吴建荣，王荣茂．针灸加思密达治疗婴幼儿秋季腹泻54例．江苏中 医药．2006，27(3)：49． 【23]腾慧娟，金海燕．中药经皮给药治疗4"dL秋季腹泻的疗效观察和护 理．现代中西医结合杂志．2006，15(10)：1390． 作者单位：1．山东中医药大学 250014 2．威 海市 中医院 264200