氯氟烃的选择性还原及其在合成含氟麻醉剂中的应用

稚 ． t ， 荆 有机化学 YOUJI HUAXUE，1994，14，44~48 研究简报 氯氟烃的选择性还原及其在合成含氟麻醉剂中的应用 、 涂明虎 ． (中国科学院上海有机化学研究所，上海，200032) Selective Reduction of Chlorofluorocarbons and Its Appfication in the Syn- thesis of Fluorine-containing Inhalation Anaesthetics HU Chang-M ing YU Zhang-Hua、TU M ing-Hu (ShanghaiInstitute ofOrganicChemistry，AcademiaSinica．200032Shanghai) Abstract：The selective reckuction of CF2C1CFC1CF2CFC12(1)by(NH4)2S2q ／HCOONH4 and (NH4)2S2O8／NaH2PO2 H2O was described．Application of such selective reduction to the syn- thesis of fluorine-contaimng inhalation anaesthctics-CHF2OCF2CHC1F (Enflurane) and CH OCHC~F3(Isoflurane)was reported． Key words：Selective reduction，Enflurane，Isoflurane，(NH4)2S2O8／HCOONH4，(NH S2O8／ Na,H2PO2’H2O ． 近几年来，由于氯氟烃(CFC)对臭氧层的破坏作用，因此，作为_种， ．将氯氟烃选择性 地还原成氢氯氟烃(HCFC)日益受到重视 此外，在含氟麻醉剂的合成中，也潍及到选择性地将 碳一氯键还原成碳一氢键的过程。Paleta等人曾报道，在光照下，异丙醇能将含氟化合物分子中 的碳一氯键选择性地还原成碳一氢键【l】 我们在玉作中发现由氧化一还原体系 H4)2s2 ／ HCOONa生成的 CO2’，在氧气存在下可引发氯氟烃的氧化反应[2】，而在烯烃的存在下则 可引发氯氟烃对烯烃的加成反应【3]，在甲酸壤的存在下 C 可引发甲酸铵鼬氯氟烃的还原反 应[4]。为了研究该还原体系的选择性还原能力，我们用 1，1 3 4-,四氯全氟丁娩(1)作为研究对 象，因 1中含有三种不同状态的氯原子。1在氧化一还原体系(NH4)2S20B／HCOONH4引发下被 甲酸铵选择性还原的结果如下： ． 由 F NMR估算产品中 1：2：3：4=2O．0：52．6：16．1：11_3，若还原剂再适当过量，贝 可 得纯 1，4一二氯一1，1，2，3，3，4-六氟丁烷【4)。 CF 2CICFCICF2CFC12 (NH。) S 2O 8【o 2 ) HCOONH．(3．4) 40℃ ，Bh CF 2C1CFCICF2CHC1F f +cF2C!CHFCF：CFC12 +cF2CICHFC CHCIF 2 3 4 指相对于 1的摩尔比 为了使 4还原成 卜氯一1，2，2，3，4，4-六氟丁烷(5)，则还原剂还得过量，并要相应提高反应温 1992年 3月30日收稿，1992年5月 18日修回。 够7 一 蜉 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 氰氟烃的选择性还原及其在合成含氟麻醉剂中的应用 45 度。 4 (NH )：S：O (1 0) HCOONH (6．0) 50℃ ，lOh CHF2CHFCF2CHCIF 5 很明显，在(NH4)2S208／HCOONH4氧化一还原体系引发下，HCOONH4对氯氟烃的还原 具有很好的选择性，且其困难程度为 CHCIF’>CF2ci>CFC1--CFC12。 当用次磷酸钠代替甲酸铵时，得到相似的结果 l — ! ： 】+ 2+3+4 NaII zPO H 20(1·4) ’ 6 ％。1’6％ 40'C，6h l — N aH，PO H o(3．4J 。 40=C，6h (NH )，S，O (I．O) — 商隶 ．． 50'C，10h 这两个还原体系对碳一氯键的还原可能分别经过如下两个过程『41： s 2o： SO4 + HCOO CO2 + RfX R．X HSO4 + CO 2 R rX + CO 2 R．+ X Rf+HCOO — — — —十 RfH +CO 2 机理 1 s2o SO { + H 2PO 2 HPO 2 十 RfX 十H 20 R X Rf + H2PO2 R + X Hso +}|帅 R rX +H 3PO， RfH + HPO2 机理 2 鉴于这两个还原体系对氯氟痉分子中氯原子的还原具有很好的选择性：我们进一步用亡来改 进目前广泛应用的商种含氟麻醉剂的生产工艺。 2—氯一l，l，2_三氟乙基二氯甲基醚(6)是生产含氟麻醉剂 2_氯一l，l，2一三氟乙基二氟甲基醚(7) (商品名Enflurane)的中问产物，而6是由2一氯一l，l，2_三氟乙基甲基醚(8)氯化而得(方程式 1)_ 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 1994年 CF = CFC1+ M eOH CHC12OCF 2CHCIF M eONa CH 3OCF2CHC1F S CHF2OCF 2CHCIF CI ，hv 6 7 (1) 但是在氯化时不可避免地要得到 2，2一二氯一1，1，2一三氟乙基三氯 甲基醚(9)，2,2，一二氯一1，1，2 一 三氟乙基二氯甲基醚(10)和 2一氯一1，1，2一三氟乙基三氯甲基醚(11)等多种副产物[5】(方程式 2)。 CH．0CF CHC1F S CI 2，hV CHC12OCF2CHC1F + CCI 3OCF2CFCI 2 6 9 +CHCI2OCF 2CFCI 2+CCI 3OCF2CHC1F 。 10 11 (2) 利用(NH4)2S2O8／HCOONH4这一选择性还原体系，可将 9还原成 l0，将 l0及 1l还原成 6。 为此 ，我们将含 9(50％)，l0(8％)，11(32％)，6(10％)的混和物 用(NH4)2S2o8(0．40)， HCOONH4(2．2)在 40C反应 8h，产品用 GC鉴定为纯品， F NMR证 明为纯 6。 另一广泛应用的含氟麻醉剂 lJ-氯—2，2，2．三氟乙基二氟甲基醚(12)(商品名Isoflurane)?~ 00 间产物 卜氯一2，2，2一三氟乙基二氯 甲基醚(13)是 由 2，2，2一三氟乙基甲基醚(14)氯化而得(方程式 3)。 CF 3CH 2OH CF 3CH 2OCH 3 14 CF 3CHCIOCHCI C1 2’hV CF 3CHC1OCHF 2 l3 l2 (3) 而 14在氯化时同样会得到一个混和物[6L 实验证明通过对氯化过头产物 1一氯一2，2，2-三氟 乙基三氯甲基(15)进行选择性还原也可得到所需的中间产物 13 实 验 温度计未经校正。 H NMR用 Varian EM-B6OA(O0MHz)棱磷共振仪测定。 F NMR用 Varian EM一360L(56．4 MHz)型核磁共振仪测定，以三氟乙酸作为外标，高场为正。质谱用 Finnigan MAT 4021型质 谱仪测 定。GC 用上海仪 器厂 102G 型气 相色谱 仪，固定相 为 15％全氟三嗪。 用【NH4)2s2os／HCOON~ 还原 1 称取 12．3g1(40．5mmo1)， 放人 装有 冷凝 器 和温 度计 的三 日瓶 中 ，加人过 硫 酸 铵 1．8g (7．9mmo1)， 甲酸铵 3．6g(57．1mmo1)，再 加人 20mL DMF，在 40C 反应 5h，反 应液 经 F NMR鉴定后倒人冰水中，析出的油状物用分液漏斗分出，用 50mL水洗涤三次得油状物 9g， 由 F NMR得出 1：2：3：4=20．0：52．6：16．1：11．3，GC鉴定也有四个组分，其 中之一为原 料 l，用制备型色谱将各个组分一一分出。 2，C4HC1lF6，计算 值 ：c，17．83；H，0．37；C1，39．48；F，42．32 实测 值：c，17．41；H，0 27；C1， 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 氯氟烃的选择性还原及其在合成含氟麻醉剂中的应用 47 39．53；F，41．48． t，F：一l 3．0(2F，CF，C1)；36．7，44．1(AB，．，=282．0Hz)，37．6，47．4(AB，J=282．OHz) (CF2，差 向 异 构 体 )．56．3(iF，CFC1)；75 0(1F，d，．，=48．0Hz，CHC1F)ppm． tH；6．80(1H，dm，．，= 48．0Hz)ppm．m／z：233(M十一c1)|15 l(c2C12F；)．85(CF 2C1 )．67(cHC1F )。 3，C4HC13F6，计 算 值 ：C，l7．83；H，0．37；C1，39．48；F，42．32．实 测 值 ：c，17．57；H，0．36；C1， 40．09；F，42．84 F：一l2．5，-9．2(2F，AB，．，=l75．0Hz，CF，c1)；-3．O(1F，CFC1，)；37．6，46．3(2F， AB，J=259．0Hz，CF2 122．1(1F，d．．，=43．0Hz，CHF)ppm．dtH：5 33(IH，dm，．，=43．0Hz)ppm． ,9／／z：232(M十一HC1)~l5l【C2C12F；)．10l(CF2clt)．85(cF2C1 )。 4，C4H2Cl2F6，计算 值 ：C，20．45；H，0．86；C1，30．1 7；F，48．52．实 测 值 ：c，20．09；H，0．73；C1， 29．96；F,48．79． F：--1 2．5(2F，CF zC1)．48．1(2F，CF，)|78．2(d，．，=48．OHz)，85．4(d =48．0Hz)(1 F， CHC1F，差 向异构 体)．128．6(1F，d,J=43：0Hz，CHF)ppm． tH：6．38(1H，dm =48．0Hz，CHC1F)， 5．19(1H，dm，J=43．0Hz，CHF)ppm．m／ 199(M一一c1)；167(M 一CHC1F)；85(CF2Cl )．67 (CFC1+)。 用(NH‘)2S2O8，HCOONH4还原 1制 4 操 作 同 上 。 5．091(16．5mmo1)与 ．过 硫 酸 铵 2．6g(1 1．4mmo1)， 甲 酸 铵 3．5g(55．6mmo1)在 10mL DMF中，4o℃反应 8h，处理得 2．6g4，产率 67％。 用(NIL)zS208，HCOONH4由 4制 5： 操 作 同 上 。 1．5gg【6．4mmo1)与过 硫 酸铵 1．45g(6．4mmo1)． 甲酸 铵 2．4g(38．0mmo1)在 200mL DMF中 50℃反应 10h，同上处理得 0．8g5，产率 63％。 5，c4H3C1F6，计算值：C，23．96；H，1．5l；F，56．86；实测值：C，23．95；H，1．4o；F，57．33． t F： 49．0(2F，CF，)．54．7(2F，d，．，=52．0Hz，CHF，)． 79．0(d，．，=48．0Hz)，84．5(d，．，=48．OHz)(1F，CHC1F， 差 向异构体 )．143．0(1F，d，．，=44．0Hz，CHF)ppm． tH：7．28(1H，dm，J=48．0Hz，CHC1 F)，6．68 (1H，dm，J=52．0Hz，CHF2)，5．77(1H，dm，．，=44．0Hz，CHF)ppm．m／z：165(Mr-C1)；l17 【C2HC1日 82(C2HF；)；67(CHC1F*)；5I(CHF~)。 用(NH4)zS2O8，NaH2PO2‘HzO还原 1 · 操作 同上。按克分子 比 l：(NH4)zS2O8：NaH2POzH2O=l：0．2：1．4，取 3．7g1(12．1mmo1) 在 40℃反应 6h，还原产物 2．0g，用 F NMR进行估算 l：2：3：4=26：44：14：16。 用(NH4)2s2o8，NaHzPOzH20还原 1制备 4 操作同上。按克分子比 l：(NH4)2s2 ：NaHzPO2H2O=l：O．7：3．4，在 4o℃反应 6h进行 还原，如此，由 5．0gl制得 2．5g4，产率 65％。 用(NH,hS2Os，HCOONH4还原9制备l0 操作同上。由 1．9g9(6．6mmo1)与过硫酸铵 0．4g(1．8mmo1)，甲酸铵 O．65g(10．3mmo1)在 6mL DMF中于 4o℃反应 8h，得 1．35g10，产率 8O％。 t，F：一1．5(1F，CFC12)．1 1．2(2F，CF2)ppm． tH：7．68(1H，s，CHC12)ppm ／ 215(M ：1)．15I(C2C12Fj)；l0I(CFCI~),83(CHC1~-)。 用(NH‘)2S2O8，HCOONI~还原 lO制备 6 2．5g10(9．9mmo1)和过硫酸铵 O．58g(2．5mmo1)，甲酸铵 1．0g(16mmo1)在 8mL DMF中于 40℃ 反应 8h，得 l 7g 6，产率 79％。加F：l1．5(2F，CF2)；7l 5(1F，d，．，=48．0Hz，CHC1F)ppm． tH： 6．40(1F，dm，．，=48．0Hz，CHClF)；6 23(1H，s，CHC12)ppm．m／z：l8l(M —C1)；l 33(M 一CHC1 )； l 17(C，HC1F~-)；83(CHC1；)~67(CHC1F )。 用(NH4) 2o8，HCOONH4还原 9制备 6 维普资讯 http://www.cqvip.com 48 有 机 化 学 1994年 5．099(17．5mmo1)和 2．1g过硫酸镀(9．2mmo1)， 甲酸铵 3．4g(54mmo1)在 15mL DMF中于 4o ℃反应 8h，按上述操作得 2．5g6，产率 66％。 8的氯化I5I 将 40gCH3OCF2CHCIF加入装有干球冷凝器的石英管中，在 500W 高压汞灯照射下通氯并 用 GC跟踪反应，当混合物中不含 CH2CIOCF2CHCIF时，停止通氯。混合物依次用稀 NaHSO 水溶液和饱和NaCI水溶液洗涤，然后用无水 Na2SO4干燥。蒸馏，收集混合物。GC鉴定混合 物含有四种物质，其含量分别为 5O％9，8％10，32％11，l0％6。 将含9，10，11，6的混合物选择性还原成 6 将含 50％9，8％10，32％11，10％6的混合物 3．76g与过硫酸铵 1．90g(8．3mmo1)，甲酸铵 2．72g(43．2ramo1)在 10mL DMF中于 4o℃反应 8h，产物按前述操作得 2．3g纯 6。 l5的制备I6l l5由 CH3OC} CF3通 氯 制 备 ， ， F：2．7(3F，d，l，=36．0Hz，CF3)ppm． H：6．09(1H，q =36．0Hz，CHC1)ppm．m／z：215(M---CI)，l17(CF3CHCV及eta；)，69(eF；)'63(c2HF十)。 将 l5选择性还原成化台物 l3 操 作 同 上 。 2．Ig15(8．3mmo1)与 过 硫 酸 铵 O．55(2．4mmo1)， 甲 酸 铵 0．82g(13．0retoo1)在 5mL DMF中于 4o℃ 反应 8h，产 品 l3重 1．3g，产率 72％，得化合 物 l3， t F：2．5(3F，d， l，：36．0Hz，CF3)ppm．扣H：7．53(1H，s，CHCI2)，6．41(1H,q，‘，=36．0Hz,CHC1)ppm。 参 考 文 献 · [1](a)Paleta,O Bard，v，CzechCS,144073，1971，CA．78，l5485w； (b)Paleta，0．， F／uon'neChem．，1991，54，97． 【2]Hu，C．M．；Qing，F L；Zhang，H．G．， Fhtor~eChem．，1990，49，275． [3]3 (a)Hu,C．M．；Qiu，Y L；Qing，F L．． FluorineChem．，1991；51，295；(b)Hu,C M，；Q 晷F．L，Tetrahedron Lett，1990，31，1307；(c)Hu，C M ；Qing，F．L．， Org．(：hem 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