p38mapk在肝细胞癌中的研究进展

wcjd@wjgnet.com 世界华人消化杂志 2008年2月18日; 16(5): 503-509 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 文献综述 REVIEW p38MAPK在肝细胞癌中的研究进展 邱建武, 郭 薇, 申丽娟 邱建武, 郭薇, 申丽娟, 昆明医学院基础医学院病理教研室 云南省昆明市 650031 云南省后备人才培养基金资助项目, No. 2004PY01-8 作者贡献分布: 文献检索、资料分析和撰写由邱建武和郭 薇完成, 选题和审校由申丽娟完成. 通讯作者: 申丽娟, 650031, 云南省昆明市人民西路191号, 昆明 医学院基础医学院病理教研室. shenljkm@yahoo.cn 电话: 0871-5338845 收稿日期: 2007-11-07 修回日期: 2008-01-16 Advances in research on p38MAPK-related hepatocellular carcinoma Jian-Wu Qiu, Wei Guo, Li-Juan Shen Jian-Wu Qiu, Wei Guo, Li-Juan Shen, Department of Pathology, College of Basic Medical Sciences, Kunming Medical University, Kunming 650031,Yunnan Province, China Supported by: the Reserved Talent Training Program of Yunnan Province, No. 2004PY01-8 Correspondence to: Li-Juan Shen, Department of Pathol- ogy, College of Basic Medical Sciences, Kunming Medical University, 191 Renmin Western Road, Kunming 650031, Yunnan Province, China. shenljkm@yahoo.cn Received: 2007-11-07 Revised: 2008-01-16 Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers in the world. Studies indicate that the development of HCC is related to signal transduction of Ras-MAPK. P38MAPK, an important member of the family of mitogen-activated protein kinases. P38MAPK participates in cell proliferation, apoptosis and differentiation and plays a key role in cell apoptosis. P38MAPK is closely related with carcinogenesis, rapid generation and infinite growth of liver cancer and plays a role in the occurrence and development of liver cancer induced by organics, HBV and HCV. Drugs exert their anti-tumor effects through p38MAPK which also takes part in the formation of drug resistance to HCC. This paper reviews the advances in studies on p38MAPK-related HCC. Key Words: Hepatocellular carcinoma; Mitogen- activated protein kinases; p38 mitogen-activated protein kinase Qiu JW, Guo W, Shen LJ. Advances in research on p38MAPK-related hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(5): 503-509 摘要 肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一, 研 究表明肝细胞癌的发生与Ras-MAPK信号转 导有关. p38分裂原激活蛋白激酶(p38MAPK) 是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家簇中重要 的一员, 他参与细胞增殖、凋亡和分化, 在细 胞凋亡过程中起重要作用. p38MAP K与肝癌 的发生发展、快速增殖、无限生长和转移密 切相关, 其还参与乙型肝炎病毒、丙型肝炎 病毒和一些有机物致肝癌的过程. 某些抗肿 瘤药物通过p38MAPK发挥抗肿瘤效应. 此外, p38MAPK还参与肝癌耐药形成. 本文就近年 来肝细胞癌在有关p38MAPK方面的研究进展 作一综述. 关键词: 肝细胞癌; 丝裂原活化蛋白激酶; p38分裂 原激活蛋白激酶 邱建武, 郭薇, 申丽娟. p38MAPK在肝细胞癌中的研究进展. 世 界华人消化杂志 2008; 16(5): 503-509 http://www.wjgnet.com/1009-3079/16/503.asp 0 引言 肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最 常见的恶性肿瘤之一, 全球50%以上肝癌发生在 我国, 我国肝癌死亡率占全部恶性肿瘤死亡的 18.8%, 患者主要集中在大陆[1-3]. 研究发现, 肝癌 的发生与其Ras-MAPK信号转导有关, 而有关 p38分裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)在肝癌中作用的研究 目前报道不多. 与所有肿瘤的发生一样, HCC的发生是多 步骤过程, 宿主因素先有肝细胞的增生, 随后恶 性化. 信号分子在信号转导过程中起到不可缺 少的作用, 常成为外源性蛋白的靶作用目标, 引 起细胞正常生理活动的改变. 丝裂原活化蛋白 www.wjgnet.com ® ■背景资料 肝细胞癌(HCC)是 世界上最常见的 恶性肿瘤之一, 对 HCC的信号转导 通路的研究显示 有多条通路的参 与了HCC的发生 发展. p38MAPK 是丝裂原活化蛋 白激酶(MAPKs) 家簇中重要的一 员, 他在肝细胞癌 发生、发展、转 移和耐药等过程 中起着重要作用. ■同行评议者 党双锁 , 副教授 , 西安交通大学第 二医院感染科 激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs) 是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶. 研究 证实, MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞 内, 在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内, 并引起细胞增殖、分化、转化及凋亡等细胞生 物学反应, MAPKs在这过程中具有至关重要的 作用. 目前所知M A P K s超家族至少包含四条 平行的M A P K通路: (1)细胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK)信号 通路; (2)JNK/SAPK通路: c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)又被称为应激活化 蛋白激酶(stress-activated protein kinase, SAPK); (3)p38MAPK通路; (4)ERK5/BMK1通路: 细胞外 信号调节蛋白激酶5(extracellular-signal regulated protein kinase 5, ERK5), 也叫大丝裂素活化蛋 白激酶1(big mitogen-activated protein kinase 1, BMK1), 这是近年来新克隆出的一条通路, 这条 通路可以被高渗刺激激活[4]. MAPKs信号转导通 路在细胞内具有生物进化的高度保守性, 以三 级激酶级联的形式(MAPKKK-MAPKK-MAPK) 转导信号[5]. 他们拥有各自的底物和调节蛋白激 酶, 接受不同的信号刺激引起特异的细胞效应, 这些信息流之间的“交流”构成信号转导网. 其中p38MAPK信号途径是MAPKs家族中的重 要组成部分, 经外界刺激而激活, 引起细胞内蛋 白激酶的连锁反应, 作用于细胞周期的各个检 验点, 参与调控细胞的增殖、凋亡和分化. 细胞 信号转导异常, 可导致恶性肿瘤快速增殖, 无限 生长. 1 p38MAPK通路的构成 1.1 p38MAPK的发现 p38MAPK是1993年发现 的一条MAPKs通路. Han et al [6]用高渗和内毒素 刺激小鼠肝脏细胞, 分离纯化出分子质量为38 kDa的酪氨酸磷酸化蛋白激酶-p38MAPK, 并从 肝细胞cDNA文库中筛选到编码p38MAPK的克 隆. 系列分析显示, p38MAPK与酿酒酵母HOG1 基因编码的MAPK分子有52.3%的同源性. 功能 研究表明, 哺乳动物p38MAPK与酵母HOG1系 统功能十分相似. 目前发现有4个异构体, 分别 为p38α(p38)、p38β、p38γ和p38δ[7]. 不同亚型 其分布具有不同的组织特异性: p38α在各种组 织细胞中广泛存在, p38β在脑组织中表达最高, p38γ仅在骨骼肌细胞中存在, 而p38δ主要存在于 腺体组织, 肝组织中p38α有较高的表达. 不同亚 504 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2008年2月18日 第16卷 第5期 型氨基酸个数不同, 但同源性超过50%. 1.2 p38MAPK信号传导通路 p38信号通路也 由三级激酶链组成 , 一些促炎因子、应激刺 激、脂多糖和革兰氏阳性细菌细胞壁成分可 通过激活p38MAPK, 把细胞外信号向细胞内 传递. 首先, MAPKKK磷酸化激活MAPKK, 再 由MAPKK对MAPK双位点磷酸化, 从而激活 p38MAPK[8]. 其上游激活物为MKK3、MKK4 及M K K6, 而M K K3、M K K6仅特异性激活 p38MAPK, 以及MAPKK类的TAK, MIK和 ASK也可激活p38MAPK, 其再作用于多种转 录因子, 如ATF2, Elk-1, PRAK等发挥生理作 用[9-11]. p38MAPK激活导致的细胞生物学效应 多种多样, 具有细胞类型依赖性和刺激类型依 赖性. 2 p38MAPK的生物学功能 主要参与细胞应激反应和炎症反应 , 还参与 细胞增殖、凋亡和分化 [ 1 2 ] . 近期研究发现 , p38MAPK在细胞凋亡过程中起重要作用. 研 究发现不同细胞在受到不同刺激影响时 , p38MAPK所扮演的角色是完全不同的[13]. 多种 细胞株内p38MAPK均可以通过G1/S检验点阻 滞细胞分裂, 抑制细胞增殖, 认为可能是下调了 cyclinD1 的表达[14]. G1/S检验点的另一个重要的 调控因子是P53, 体内外都有实验证明p38MAPK 可以通过P53发挥效应[15-16]. p38MAPK也可能通 过影响cdc25B和cdc25C的磷酸化而影响G2/M 检验点[17], 但p38MAPK引导的cdc25B磷酸酯 酶的磷酸化依赖的失活机制目前还不是很清 楚. p38MAPK参与细胞凋亡过程, 与激活c-jun 和c-fos [18-20]; 诱导bax转位[21]; 介导caspases的活 化[22]; 增强c-myc表达[23]; p53磷酸化[24]; 增强 TNF-α的表达[25]及参与Fas/FasL介导的凋亡[26] 有关. 但也有研究表明, p38MAPK信号通路也 通过抑制前凋亡信号的产生, 参与介导细胞存 活信号通路而抑制细胞凋亡[27]. 3 p38MAPK在肝癌中的作用 3.1 p38MAPK在肝癌中的表达 与正常非肿瘤 组织相比较, p38MAPK在许多人类肿瘤, 如结 肠癌[28], 食管癌[29], 乳腺癌[30]等呈普遍持续的激 活表达. Iyoda et al [31]研究肝癌患者标本时发现, p38MAPK和MKK6的活性, 大病灶组(>20 mm) 相对于小病灶组来说显示出低水平活性, 瘤体 组织(T)组p38MAPK和MKK6活性明显低于非 www.wjgnet.com ■研发前沿 p38MAPK是近年 来肿瘤研究中的 一个热点, 有关肝 细胞癌的研究报 道也日益增多. 抗 肿瘤药物可通过 p38MAPK发挥抗 瘤效应. 邱建武, 等. p38MAPK在肝细胞癌中的研究进展 505 www.wjgnet.com 瘤体组织(NT)组. 说明降低p38MAPK和MKK6 的活性, 从某种意义上来说可以抑制凋亡, 导致 肝癌细胞的无限生长. 国内研究发现, p38MAPK 在肝癌组织中表达较癌旁组织中明显增高, 而 J N K的表达在癌旁组织中较肝癌组织中高 , p38MAPK与JNK结果相反, 说明在肝癌组织中 至少通过两种途径使得MKK3、MKK4激活不 平衡, 使得JNK和p38MAPK表达不同[32-33]. 陈茂 伟 et al [34]用多重逆转录聚合酶链式反应(Multi RT-PCR)的方法对22例肝癌组织检测, 结果表明 在肝癌组织中ERK1、JNK1、p38mRNA阳性率 分别为95.83%、100%、100%, 且在表达丰度上 有明显的变化. 3.2 p38MAPK在HBX致肝癌中的作用 乙型肝 炎病毒(hepatitis B virus, HBV)X蛋白(HBX)与 肝癌的发生具有密切的关系, 两者相关率高达 80%[35]. 目前p38MAPK在HBX致肝癌中发挥的 作用不是很明确. 有研究表明, HBX可能激活 MAPK通路[36], Tarn et al [37]观察到HBX激活已分 化肝细胞有丝分裂Ras/Raf/MAPK通路, 去分化 的肝细胞则发现JNK通路被激活. MAPK通路 与肝细胞的增殖、恶性转化有关, 也是肝炎病 毒蛋白作用的重要靶位. 肝癌发生过程中, p16, p21(Cip-1/WAF1/MDA6)和p27的表达下降, 可增 加MAPK信号系统和HBx蛋白的表达能力, 导致 肝细胞增生[38-40], MAPKs是肝细胞生存和增生 中极其重要的分子, 起着整合细胞内信号诱导 通路的信息, 并将胞质信号与基因表达程序偶 联在一起的作用. MAPKs对肝细胞的作用有加 快肝细胞进入S期, 促进肝细胞转化肝癌细胞的 转移, 提高缺氧诱导因子(HIF-1a)的转录活性[41], 诱导一些血管生成因子的生成. 3.3 p38MAPK在HCV致肝癌中的作用 有人证 明[42-43]核心蛋白激活MAPK/ERK及血清反应 元件从而增强生长因子功能, 对细胞生长有刺 激作用, 同时核心蛋白通过抑制p38MAPK的 活化而抑制血清饥饿诱导的细胞凋亡. 但也有 人[44]认为丙型肝炎病毒核心蛋白的表达可激活 p38MAPK通路, 增强cyclin B1-Cdk1复合物的 活性, 导致细胞异常增殖而形成肝细胞癌. 李波 et al [45]发现HCV核心蛋白可抑制MAPK通路激 酶的激活, 降低NF-κB, AP-1等转录因子的活性, 使caspase-3蛋白表达明显降低, 是抑制细胞增殖 和凋亡的重要机制. 3.4 p38M A P K与有机物致肝癌机制 二恶英 (TCDD)是一种很强的多位点致癌物. 可引起人 类的肝损伤、卟啉病、氯痤疮、生殖发育和智 力影响及致癌、致畸、致突变等. 因为TCDD的 毒性作用机制还不完全清楚, 他产生作用不是 通过直接损伤, 而主要是通过芳香烃受体诱导 基因表达、诱导酶活性、改变蛋白质功能等起 作用. 刘燕群 et al [46]研究TCDD对人肝癌细胞株 (HepG2)和肺腺癌细胞株(SPC2A1)中p53基因和 p38MAPK基因表达的影响, 发现p38MAPK基 因在2株细胞都有表达. 在HepG2中, p38MAPK 基因表达随TCDD浓度增加表现为先抑制再升 高再降低, 呈先抑后扬再修复. 多环芳烃类化合 物广泛存于环境中, 能引起哺乳动物致癌. Kim et al [47]研究多环芳烃类物质诱导凋亡时发现: 用 苯并芘处理过的肝癌细胞Hepalclc7中p53介导 的凋亡作用可以被p38MAPK的抑制剂所抑制. 说明苯并芘介导的凋亡受p53活化信号调节, 而 这种活化信号又受p38MAPK的调节. 脂肪酸- 辅酶A连接酶4(FACL4)是一种对花生四烯酸酯 有亲和力的酶, Liang et al [48]发现他在人肝癌的 发生过程中起重要作用, p38在FACL4所致肝癌 的过程中起着促进作用, 用p38抑制剂作用后 FACL4的表达显著降低. Parekh et al [49]在二乙基 亚硝胺致肝癌形成模型中发现, ERK1/2, p38和 JNK表达量和活性增高, p38MAPK能上调cyclin D1的表达, 干扰G1/S调节点, 导致细胞异常增 殖. 此外, p38MAPK在酒精致肝癌中也起重要作 用[50]. 3.5 p38MAPK在肝癌转移中的作用 肝癌的转移 率高与许多因素有关, 血管内皮细胞生长因子 是其中重要因素之一. 毛华 et al [51-53]研究发现血 管内皮细胞生长因子(VEGF)可通过p38MAPK 信号传导通路诱导的肝癌细胞转移 , 阻断 p38MAPK信号传导通路可以抑制VEGF诱导肝 癌细胞转移, 他们还发现VEGF可使肝癌细胞穿 过基底膜胶原纤维向下室浸润能力增加10倍以 上, 而预先使用p38MAPK信号传导通路特异性 阻断剂SB203580, 可抑制95%向下室浸润能力, 也可减少87% VEGF诱导肝癌细胞浸润膜能力. 他们还发现[54]VEGF可通过p38MAPK信号传导 通路增加肝癌细胞异质性黏附作用, 以及降低 肝癌细胞同质性黏附作用, 促进肝癌细胞的侵 袭与转移. 环氧化酶2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)的 合成与细胞迁移、金属蛋白酶(MMPs)分泌、肝 癌细胞黏附有关, 在这过程中有多条传导途径 参与, 其中就有p38MAPK途径[55]. ■创新盘点 本文整理了近年 来 p 3 8 M A P K 在 肝细胞癌中的研 究 成 果 , 阐 述 了 p 3 8 M A P K 在 肝 细胞癌的发生发 展、转移和治疗 中的作用, 希望能 为更深入的研究 肝癌发生机制及 治疗提供参考依 据. www.wjgnet.com 506 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2008年2月18日 第16卷 第5期 3.6 肝癌治疗中p38MAPK的作用 3.6.1 p38M A P K与肝癌的基因治疗: 宋霆婷 et al [56]用脂质体转染法将MAPK反义寡核苷酸 (antisense oligodeoxynucleotide, ASO)导入肝癌 细胞系SMMC-7721细胞中, 对细胞恶性表型起 逆转作用, 阻断MAPK信号转导就有可能阻止 肝癌的发生. 陈涛 et al [57]也证明了封闭survivin 表达可引起p38MAPK的活化, 其介导的活化功 能与其作用浓度有关, 呈剂量依赖性, 他们还 发现[58]转染survivin的细胞出现G2/M期阻滞, 细 胞内微丝形态结构破坏 . 从另一方面也说明 , survivin基因阻止肝癌细胞凋亡可能是通过抑 制p38MAPK活性来实现的. 这一结果也提示 p38MAPK有可能成为治疗肝癌的新靶标, 即通 过调节p38MAPK的活性达到治疗肝癌的目的. 3.6.2 p38MAPK与肝癌的化学药物治疗: 许多抗 肿瘤药物都是通过诱导癌细胞凋亡而发挥抗癌 效应的, 抗癌效应的发挥往往不是通过单一途 径诱导肿瘤细胞发生凋亡, 而是多条信号传导 通路共同完成, p38MAPK途径就是其中的一条. 不同的药物在不同的肝癌细胞中p38MAPK所 起的作用可能不同. 大多数文献报道p38MAPK 诱导肝癌细胞凋亡, 也有报道p38MAPK可抑制 细胞凋亡. 郑壬鸿 et al [59]体外用顺铂诱导肝癌 SMMC-7721细胞凋亡, 发现细胞质和细胞核中 MAPKs(JNK/SAPK, p38MAPK, ERK)及转录 因子(JUN, CREB)均有明显表达, 在实验中发 现JNK/SAPK、p38MAPK和ERK三条途径均 诱导促进肝癌SMMC-7721细胞的凋亡并且顺 铂诱导肝癌细胞凋亡存在明显的量效和时效关 系. Sutter et al [60]用他汀类药抑制肝癌细胞的增 殖, 发现用他汀类药可诱导人肝癌细胞凋亡, 并 有特征性形态变化, 而且还发现ERK1/2活性下 调时p38MAPK仍保持活性状态, 说明他汀类药 物通过p38MAPK介导肝癌细胞发生凋亡. Lin et al [61]发现灵芝提取物三萜类物质WEES-G6可 以抑制人肝癌Huh-7细胞的生长, 但对张氏肝细 胞(正常人肝细胞株)无抑制作用, 经WEES-G6 处理后的肝癌细胞可引起细胞生长调节蛋白、 PKC、JNK和p38MAPK急剧下降, 这种变化导 致细胞周期延长和强烈生长抑制, 但对正常肝 细胞似乎没影响. Tong et al [62]用合欢酸(EA)在人 肝癌细胞HepG2中诱导bid和bcl-2蛋白的减少, 还引起线粒体膜的缺损和细胞色素C的释放, 用 JNK和p38MAPK特异性抑制剂可阻止bid的平 截、bcl-2的减少、细胞色素C释放、capase激 活、DNA片段化等一系列细胞内反应. 说明EA 诱导的肝癌细胞凋亡是通过JNK和p38MAPK路 径介导的线粒体方式. Yeh et al [63]研究莱菔硫烷 (sulforaphane)在肝癌细胞株HepG2中诱导金属 硫蛋白(MT)的分子机制和抗增殖机制时发现低 浓度时莱菔硫烷激活MAPKs通路, 导致金属硫 蛋白的表达, 高浓度通过bcl-2家族和ICE/Ced- 3(capase-3)级联反应引起凋亡. 使用p38MAPK 和ERK的抑制剂可阻断莱菔硫烷诱导的金属硫 蛋白表达. 而p38MAPK抑制肝癌细胞凋亡的文献很 少, Wen et al [64]在人肝癌细胞HepG2细胞中蒜 臭素(DADS)可影响细胞增殖和活力以及引起 典型的细胞凋亡形态学改变. 用DADS处理过 的肝癌细胞磷酸化的p38MAPK和p42/44MAPK 活性暂时性增高, 存在时间和浓度依赖性, 结果 表明, DADS和MAPK特异性抑制剂可以诱导 HepG2细胞的凋亡, 说明在HepG2细胞的凋亡 的过程中, 至少存在内源性活化的p38MAPK和 P42/44MAPK起着细胞保护作用. MAPK抑制剂 可加强蒜臭素处理过的HepG2细胞的凋亡效果. 3.6.3 p38MAPK与肝癌的生物治疗: Zauberman et a l [65]发现在人肝癌细胞HepG2中, IL-6介导 C-反应蛋白的分泌, p38MAPK起关键作用, 并 认为在此过程中MAPKs路径和STAT路径可能 有“交谈”作用. Kim et al [66]在FaO鼠肝癌细 胞和人肝癌细胞Hep3B中, 发现用TGF-β1处理 后可致MLK3活性增加, MLK3过表达的细胞, ERK、JNKs和p38MAPK都随着TGF-β1活性增 加进一步增加. 他们还发现只有用p38MAPK 抑制剂能抑制T G F-β1诱导的细胞凋亡, 可以 说, 在TGF-β1诱导肝癌细胞凋亡过程中MLKs 激活p38MAPK发挥效应. Bianchiet et al [67]发现 在人肝癌细胞HepG2中, 花生四烯酸(AA)代谢 产物产生活性氧(ROS), 活性氧激活p38MAPK 和还原氧化敏感转化因子AP-1和NF-κB, 再通 过这些因子发挥生物学效应, AA通过氧化应激 的方式可以抑制HepG2细胞的生长. 肿瘤坏死 因子(TNF)-α是最强的信号诱导剂之一, 李湘竑 et al [68]发现在肝癌细胞Hepa 1-6中过表达丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶(HIPK1)时, 可以增加TNF-α 所诱导的JNK/p38的激活, TNF-α所诱导肝癌 细胞凋亡有p38的激活. Smad通路是TGF-β信 号转导的主要通路. Yang et al [69]发现Smad3可 以促进肝癌细胞凋亡, 这个过程中要有TGF-β1 信号的参与和p38的激活. 热休克蛋白(HSP)27 ■应用要点 p38MAPK有促进 肝细胞癌凋亡的 作用, 有望成为治 疗肝癌的一个新 靶点. www.wjgnet.com 邱建武, 等. p38MAPK在肝细胞癌中的研究进展 507 磷酸化水平和肝癌相关, 蛋白激酶C(PKC)可通 过p38MAPK参与热休克蛋白(HSP)27磷酸化过 程[70]. 也有一些生物因子诱导肝癌细胞凋亡过 程中没有p38MPAK的参与, 任正刚 e t a l [71]发 现一氧化氮(NO)的供体JSK可以激活MAPKs 通路引起肝癌细胞凋亡, 但在这过程中并没有 p38MPAK的参与. 3.7 p38MAPK与肝癌耐药性 Zhang et al [72]用肝 癌细胞株HepG2、Huh7和HLE转染且过表达整 合素B1后, 其抗化疗药物诱导凋亡作用均加强, 而当采用ERK或p38MAPK抑制剂时, 癌细胞可 以消除这种整合素B1的保护作用. 由此认为肝 癌细胞中过表达的整合素B1通过MAPK信号传 导通路起抗凋亡作用. 4 结论 p38MAPK在肝癌发生过程中是如何调控细胞增 殖和凋亡的, 目前尚不完全清楚. 不同细胞因子 作用于肝癌细胞, 激活p38MAPK具体机制以及 p38MAPK通路与其他胞内信号通路是否存在 “交谈”等问题, 还有待进一步研究的阐明. 研 究p38MAPK通路在肝癌发生过程中的作用和机 制, 探讨肝癌发生机制, 可为早期诊断和预防治 疗肝癌提供实验依据和技术手段, 为临床治疗 肝癌提供新的思路. 5 参考文献 1 钦伦秀, 孙惠川, 汤钊猷. 原发性肝癌研究进展-2006 沪港国际肝病大会纪要. 中华外科杂志 2006 ; 44 : 1070-1074 2 莫妮, 许培扬, 张玢, 王汝宽. 肝癌研究进展. 医学研究 通讯 2003; 32: 47-48 3 Hall AJ, Wild CP. Liver cancer in low and middle income countries. BMJ 2003; 326: 994-995 4 Abe J, Kusuhara M, Ulevitch RJ, Berk BC, Lee JD. 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