2—哌嗪羧酸的合成

f ll 工艺-试验(Technology＆Testing) 1999 J~4期■圈 2一哌嗪羧酸的合成 、一 ， 一 广 2～25002 大 5002 一 ＼一 ／ (扬州广播电视大学． ) (扬州大学理学院 ) ! b)、 f 、 [、y 摘要 设计丁一套从基本化工厚料．台成一种可能具有抗肿瘤作H；的基团栽体物质的路线，通过实验得到标题化台 物，证明本方案合理、可行。 关键词2～ 匠嗪羧酸台成抗癌。』’I ff ’ ’一 ／ I、， 据文献报导，一些哌嗪衍生物具有明显的抗癌活 性 ，可将哌嗪型物质作为具有抗癌作用基团的载 体 哌嗪母核上未引入羧基．困其溶解性较差．毒性 较高．因而应用会受到一定的限制 若在哌嗪母桉上 引_^一个羧基．成为 ：一哌嗪羧酸．就可以作为若干 有抗癌作用基团的载体。这样所获得的化合物将具 有较好的溶解性能；另一方面 ，引入一个羧基后也可 以使化合物的毒性降低 据报导，2．哌嗪羧酸还可以 作为一些高尖端医学研究 中新型药物的中间体 本文参照一些文献资料 设计了台成方法并成功 地合成了 2一哌嗪羧酸 Ⅱ 盒 盛 2一哌嗪羧酸的台成方法见下述反应式 CHzNH 厂=＼ e Hs c 一 H H “’ 目 塞 堕 cH 一cHcO0c ——c H’cHc()oc (2) + CH~QH 一 1 一 -4 s， 弱减性匪岛于空按树括 H H ：HCl f4 2 1 药品和仪器 苯磺酰氯(cP)，无水乙二胺(AR)，苯(AR)．雨烯 酸甲酯(CP)，液溴(AR)，二氯甲烷(AIR)．无水碳酸钠 (CP)，甲醇(cP)，浓盐酸(AR)，丙酮(AFt)= DL显微熔点测定仪，阿贝折光仪。 2 2 实验步骤 2．2．1 制备N，N 一双(苹磺酰基)乙=胺 在 1030 mI的三颈烧瓶中加^ 400 r nl_苯和 35 g 苯磺酰氯，边搅拌边用滴液漏斗加^6 g无水乙二胺 的苯溶液．约 30 min滴完=接着将其用油浴加热至 沸，不断搅拌至反应完全 约需时 10 min 加水 200 n1L，化台物在水及冷的苯中溶解度极小 故冷却后抽 滤即得 N，N 一双(苯磺酰基 乙二胺(表 1 35 —— H ㈨ C — H N H 一 ◇ 、 一 N f — N f ＼ 维普资讯 http://www.cqvip.com 表 】 ， 一双【苯磺酰基)乙二胺的合成实验结果 表 3 N． 一双(苯磺酰基】哌嗪赣酸甲酯的重结晶 2．2 2 2，3 二 溴丙酸甲酯的合成 在 250 m【．三颈烧瓶 中加入 60 mL二 氧甲烷和 17．2 g丙烯酸甲酯，边搅拌边从滴液漏斗中滴人 32 g 溴的二氯甲烷溶液．徽热，混合溶液由深红棕色变为 黄色。常压蒸馏除去二氯甲烷．再减压蒸馏腙去少量 未反应的丙烯酸 甲酯 收集 92 、3466 Pa时的馏 分．测其折光率(表 2) 表2 2，3一二溴丙酸甲酯的合成实验结果 2 1 3 N，N 一双(苯磺酰基)哌嗪羧酸甲酯的合成 在250mL四颈烧瓶中加入 N，N 一双(苯磺酰 基1乙二胺 14 g．2．3一二溴丙酸甲酯 10 g，无水碳酸 钠 5 g和甲醇 100 ml，，水浴加热，搅拌 ．近流 3 h。加 水 1(10 mL．继续搅拌一段时间 冷却后过滤，用水洗 涤得粗产晶，用甲醇一水重结晶得淡黄色晶体。 进行重结晶时，每 20 g粗产品约需用甲醇 400 ，n Jl左右 部分产品留在母液中，进行母液套用。每 500 ml_母液可得4～6 g晶体(表4)： 经过试验，发现当甲醇：水(v：V)：5：l时重结晶 回收率较高：用此比例的混和溶剂对产品进行重结 晶 ．可得较高的回收率(表 3)。 ～ 36 表4 母液套用实验结果 序号 甲醇：水 rV V1 粗产品量 粗产品熔点 ， 重结晶产量 重结晶熔点 ，℃ 回收率 ／％ 平均回收率 ，％ 5 15 18 5 1 14 46～14．9 】44—148 】57～ 159 7．O 6 8 J59～162 】59～l6l J61～I64, 47 6 48 3 48 6 47 9％ 2．2．4 哌嗪羧酸双盐酸盐的制备 将N，N 一双(苯磺酰基)哌嗪羧酸甲酯 IO g和浓 盐酸 50 mJ 在封管中加热至 I60℃．控温5 h．冷却，过 滤=所得固体用丙酮洗涤得哌嗪援酸双盐酸盐～用 水 一丙酮重结晶，得产品 2墙g．产率为 58 5％。 维普资讯 http://www.cqvip.com 工艺·试验《T hn0logy＆Testing) 1999zr~4期■量圈 2．2 5 弱碱性阴离子交换树脂的处理 (1)将干树脂用其体积 2—3倍的 10％食盐水溶 液浸泡20 h左右，使其缓慢膨胀，吸足水份。 (2)将浸泡后的树脂装人柱中，用一定流速的水 从交换柱底部进行反洗，时间约20—30rain (3)用树脂体积2～3倍量的5～8％氢氧化钠溶 液自上而下以一定速度流过树脂层，再用蒸馏水 自上 雨下淋洗，直到流出液 洲 值为8～9为止 (4)用树脂体积2—3倍量的!％～5％盐酸溶液 清洗 可以看到红棕色的树脂层颜色变浅，接着用蒸 馏水目上而下淋洗 ，直到流出液的 pH值为 4～5。 (5)再用树脂体积 2～3倍量的 5％一8％氢氧化 钠溶液流过树脂层 可看到树脂层颜色逐渐加深，再 用蒸馏水淋洗 2 2 6 2一哌嗪羧酸的制取 将上一步所得 的 2 8 g样 品溶 于适量 (约 200 n1I1)水中，通过 弱碱性 阴离子交换 树脂 (Zemlite，E 柱 以水洗涤树脂柱至流出液呈 中性，在减压条件下 蒸去水份，获得 2一哌礤羧酸 0 9 g，初步产率 为 5O％ 。 囵 笪墨 盟迨 (1)从表 1可以看出第 1步反应的产率与苯的用 量有关。 在第 l步反应中，体系有水存在会使苯磺酰氯分 解 <0>一s cl+H O一