第五章 注射剂与眼用制剂

第五章 注射剂与眼用制剂 第一节 注射剂概述 一、定义与分类 注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 按分散系统分类，可分四类: 1. 溶液型注射剂: • 水溶液:药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液 • 非水溶液:油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素E、黄体酮等 2. 乳剂型注射剂:药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳 3. 混悬型注射剂:难溶于水，需要延长药效的药物，如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射 4. 注射用无菌粉末: 粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。 二、注射剂的特点 优点: 1. 药效迅速，作用可靠:直接进入组织或血管，吸收快，不受消化液及食物影响，可靠易控。 2. 适用于不宜口服的药物:口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素 3. 适用于不能口服的病人:昏迷、吞咽困难的患者 4. 可产生局部定位作用:局麻药，疾病诊断药物 缺点: 1. 使用不便，注射疼痛，需专业医护人员 2. 制造过程复杂，设备条件高，费用大，成本高 三、注射剂的给药途径 1. 静脉注射(intravenous, IV):药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶液和混悬液不 可。导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药 静脉推注:用量小，5,50ml 静脉滴注:用量大，几百至数千毫升 2. 肌内注射(intramuscular, IM):剂量<5ml，有水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液 3. 皮下注射(subcutaneous, SC):剂量1,2ml,注射于真皮和肌肉之间，吸收速度稍慢，多为水溶液 4. 皮内注射(intradermal, ID):用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断 5. 脊椎腔注射(vertebra caval):脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液， 要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml 6. 动脉注射(intra-arterial):抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效 穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射 4. 皮内注射(intradermal, ID):用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断 5. 脊椎腔注射(vertebra caval):脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液， 要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml 6. 动脉注射(intra-arterial):抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效 穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射 四、注射剂的质量要求 1. 无菌:不含任何活的微生物 2. 无热原:静脉及脊椎腔注射剂，应热原检查合格 3. 澄明度:不得有肉眼可见的混浊或异物 4. 安全性:毒性、刺激性动物试验 5. 渗透压:应与血浆渗透压接近 6. pH: 应与血液(pH7.4)接近，pH=4,9 7. 稳定性:物理与化学和生物学的稳定性 8. 降压物质:应符合规定，如复方氨基酸输液 第二节 注射剂的溶剂与附加剂 一、注射用水:药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。 制药用水:包括以下三种 1. 纯化水:原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得不含任何附加剂的药用水，用作普通药物制剂的溶剂，洗瓶 2. 注射用水:经蒸馏制得的无热原水，用作配制注射剂的溶剂，应于制备后12小时内使用。 3. 灭菌注射用水: 注射用水经灭菌制得，用做注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 (一)注射用水的质量要求 1. 蒸馏水检查:酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、重金属等 2. 热原检查: (二)热原(pyrogens): 热原是微生物的代谢产物，注射后引起人体特殊致热反应。 、组成:微生物细胞壁外层内毒素,磷脂+脂多糖+蛋白质 1 2、性质:耐热性; 滤过性; 水溶性; 不挥发性; 对强酸、碱、氧化剂，超声波敏感 3、污染途径:溶剂; 原料; 用具; 制备过程 4、消除方法: 高温法:250?加热30分钟以上 ; 酸碱法:用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理 ; 吸附法:活性炭0.1,0.5,，白陶土与活性炭合用 ; 离子交换法 凝胶过滤法 反渗透法:三醋酸纤维膜或聚酰胺膜 超滤法:超滤薄膜过滤 5、热原检查法 (1)家兔发热试验法: 药典法定方法。家兔对热原的反应表现及敏感度与人相似。将供试品由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况，超过规定限度，即认为有热原反应。国产ZRY-1型智能热原仪，可用于热原检查。 (2)细菌内毒素检查法: 鲎试验法:利用鲎的变形细胞溶解物与细菌内毒素产生凝集反应。 鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，凝固酶原经内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶，可使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。操作简单、灵敏度高，但对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能代替家兔法。 二、注射用油 常用油:芝麻油、大豆油、茶油 质量要求: 气味:无异臭、无酸败味; 色泽:不得深于黄色6号标准比色液; 澄明:在10?时应保持澄明; 酸值:游离脂肪酸,,酸败程度 碘值:不饱和键,,易氧化程度 皂化值:游离脂肪酸，结合成酯的脂肪酸总量,,油种类、纯度 过氧化物:氧化产生 三、其他注射用溶剂 1. 乙醇:<50%, 肌肉、静脉注射 (氢化可的松)，超过10,，肌内注射有疼痛感 2. 甘油:粘度、刺激性较大，混合使用，1,50, (普鲁卡因) 3. 丙二醇:溶解范围较广，10,60,，肌内、静脉(苯妥英那) 4. 聚乙二醇: PEG300,400， 1,50,(塞替哌) 5. 苯甲酸苄酯:二巯丙醇 6. 二甲基乙酰胺(DMA):氯霉素 7. 油酸乙酯:可被组织迅速吸收，常用于激素类药物 四、注射剂的附加剂 除药物和溶剂外，所加的其他物质统称为附加剂 pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、渗透压调节剂 (一) pH调节剂 一般注射液pH宜在3,10之间，大量静脉注射液要求pH 4,9之间。 常用pH调节剂:盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠等 (二) 抗氧剂 作用:防止药物氧化变质，提高注射剂的稳定性。 常用抗氧剂:0.1%,0.2%焦亚硫酸钠(适用于偏酸性药液)、0.1%,0.2%亚硫酸氢钠(偏酸性药液)、0.1%硫代硫酸钠(偏碱性药液)等。 (三) 抑菌剂 采用低温灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备，及多剂量注射液，应加入抑菌剂。注射量超过5ml的注射液，添加抑菌剂须审慎选择。静脉或椎管注射用的注射液，不得加入抑菌剂。 常用抑菌剂:0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等 (四) 局部止痛剂 疼痛原因:药物本身具有刺激性，或pH和渗透压不合适，注射时对组织产生刺激而引起 常用局部止痛剂:1%,2%苯甲醇、0.3%,0.5%三氯叔丁醇、0.5%,2%盐酸普鲁卡因、0.25%利多卡因等。 (五) 表面活性剂 作用:作为增溶剂、润湿剂、乳化剂 常用:聚山梨酯类(常用聚山梨酯80)、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂等 (六) 助悬剂 作用:混悬型注射剂的稳定剂 常用助悬剂:甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。 (七) 渗透压调节剂 作用:避免溶血或刺激性 0.9,的氯化钠、5,葡萄糖溶液与血浆的渗透压相等，为等渗溶液 常用渗透压调节剂:氯化钠、葡萄糖、磷酸盐和枸橼酸盐等 • 常用渗透压调节方法: 1. 冰点降低数据法 血浆的冰点为,0.52? 调节药物溶液等渗，应加入渗透压调节剂的量可由下式计算: W,( 0.52-a)/b W:每100ml溶液中需加入量(g); a:药物溶液测得的冰点降低值(?); b:1,渗透压调节剂的冰点降低值(?) 例:配制100m1的 2,盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液, 解: 实验测得2,盐酸普鲁卡因溶液冰点下降0.24?，即a = 0.24?。 1,氯化钠冰点下降为0.58?，即b = 0.58?。 将a和b带入上式，得: W,(0.52-0.24)/ 0.58,0.48 g 即需加入0.48g氯化钠，可使100m1的 2,盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。 2(氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量(E) :与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量。 查出药物的氯化钠等渗当量，按下式可计算渗透压调节剂的用量: X,0.009V,EW X:配成体积为V的等渗溶液需加入的氯化钠量(g); V:欲配制溶液的体积(ml); E:1g药物的氯化钠等渗当量(可由表查得或测定) W:配制用药物的重量(g) 例:配制2,盐酸普鲁卡因注射液150ml，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液, 解:实验测得盐酸普鲁卡因的E,0.21，配制2,盐酸普鲁卡因注射液150ml需要药物W,3g，代入上式得: X,0.009×150,0.21×3,0.72 g 即配制2,盐酸普鲁卡因注射液150m1，需加入氯化钠0.72 g可调整为等渗溶液 3(溶质分子浓度法 根据Vant,Hoff’s定律，可用下式计算渗透压: P,CRT P:渗透压(kPa) C:溶质的浓度(mol/L) R:气体常数,8.314 T:热力学温度(K) 正常人血浆的渗透压平均约749.805 kPa，体温37? 计算得出:0.29 mol/L的任何非电解质溶液与血浆(或泪液)的渗透压相等 4(等渗溶液与等张溶液 等渗溶液:与血浆渗透压相等的溶液。是从溶液的依数性考虑，属物理化学概念。 溶血:红细胞在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入胞内，使红细胞破裂的现象。 药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗溶液，有不同程度的溶血。 等张溶液:是指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，也不会发生溶血，是个生物学概念。 上述药物加入适量的渗透压调节剂，可得等张溶液 肌内注射可耐受渗透压:0.45-2.7%氯化钠溶液 第三节 注射剂的单元操作 一、注射用水的制备 方法:蒸馏法、反渗透法，多种组合工艺 (一)蒸馏法 蒸馏法是制备注射用水的最经典的方法，应用广泛，也是我国药典法定的制备注射用水的方法。 供制备注射用水的原水为一次蒸馏水或去离子水。 1、蒸馏水器 ?塔式蒸馏水器:蒸发锅、隔沫装置、冷凝器 效率低、耗能高，已少用 ?多效蒸馏水器 各种蒸馏器以垂直或水平串接而成。是制备注射用水的重要设备。 特点:耗能低、产量高、质量优，有自动控制系统。 ?汽压式蒸馏水器 : 又称热压式蒸馏水器，主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。 特点:同多效蒸馏水器，但电能消耗较大，国内已有生产 2、注射用水的收集和保存 接收蒸馏水时，初馏液应弃去一部分，经检查合格后，方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污物落入，最好采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统。 注射用水应在80?以上或灭菌后密封保存。 3、注射用水的检查 在生产过程中，一般检查氯化物、重金属、pH、铵盐。热原一般定期检查。可配合比电阻检查，简单快速，使用方便 (二)反渗透法(reverse osmosis) 原理:在盐溶液上施加一个大于渗透压压力，盐溶液中的水将向纯水一侧渗透。 常用膜:醋酸纤维素膜、聚酰胺膜 可排除有机物微粒、胶体物质、微生物、病毒、热原 一级反渗透装置可除去一价离子90,,95,，二价离子98,,99,，并能除去微生物、病毒。二级反渗透装置能较彻底地除去氯离子。相对分子质量大于300的有机物几乎能完全除尽 (三) 原水处理 (1)离子交换法 原理:利用离子交换树脂 732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂:RSO3-H+或RSO3-Na+，磺酸基 717型阴离子交换树脂:RN+(CH3)3OH-或RN+(CH3)3Cl-, 季胺基团 混合树脂: 水质控制:用电导仪测定电阻，比电阻>100万Ω.cm 优点:化学纯度高、设备简单、节约能源，成本低 缺点:去热原作用不及蒸馏法 (2)电渗析法 原理:在电场作用下离子定向迁移，透过具有不同选择性的离子交换膜，而达到去盐的目的。得到水的比电阻为5,10万Ω.cm。 (3)反渗透法 二 、注射液的过滤 (一) 过滤的机理及影响因素 1(过滤的机理 (1)表面过滤 大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面，过滤介质起筛网作用，称为表面过滤或筛过滤。如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。 (2)深层过滤 颗粒被截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。例如砂滤棒最大孔径为2.5μm，但能除去直径1μm的细菌。 深层过滤的机理:?过滤介质表面存在范德华力或静电引力，颗粒被吸附于孔隙内部;?滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，小的微生物被截留而不易通过。?颗粒沉积在滤过介质的孔隙上而形成“架桥现象” 2(影响过滤的因素 药液过滤一定时间后，由于架桥作用而形成致密滤层，液体由间隙滤过。将滤层中的间隙假定为均匀的毛细管束，那么液体的流动可用泊稷叶(poiseuille’s)公式表示: V= pπr4t / (8ηl) V为液体滤过容量，P为滤过压力差，r为毛细管半径，l为滤层厚度，η为滤液粘度，t为滤过时间 滤过的影响因素: ?操作压力: 压力越大则滤速越快，加压或减压滤过。 ?滤液的粘度: 粘度越小，滤过速度越快，趁热滤过; ?毛细管半径: 毛细管越细，阻力越大，不易滤过; ?滤层厚度(毛细管长度): 滤速与毛细管长度成反比，故沉积滤饼的量越多，阻力越大，滤速越慢. 可进行预过滤，减少滤层厚度 (二) 过滤器 • 根据过滤介质分类: 砂滤棒、垂熔玻璃滤器、 板框过滤器 • 粗滤常用过滤介质: 滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布 • 精滤: 垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜、微孔滤芯 1、砂滤棒:对药液吸附性强，滤速快，适用于大生产粗滤 • 硅藻土滤棒(苏州):成分SiO2Al2O3，质地松散 适用:粘度高、浓度大的液体过滤 • 多孔素瓷滤棒(唐山):白陶土烧结而成，质地致密 适用:低粘度液体过滤 2、垂熔玻璃过滤器:硬质玻璃细粉烧结而成，有漏斗、滤球、滤棒 适用于精滤或膜滤前的预滤 优点:i)化学稳定性强，强碱和氢氟酸除外，对药液pH无影响 ii)无渣脱离现象，对药物无吸附作用 iii)易清洗，可热压灭菌 缺点:价格昂贵，质脆易破裂，后处理较麻烦 3、微孔滤膜过滤器 微孔滤膜由高分子材料制成，孔径0.25,14um 滤膜:醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、耐溶剂专用微孔膜、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸酯膜 优点:i) 孔径小而均匀，截留能力强; ii) 质地轻而薄，阻力小、滤速快; iii) 吸附性小，不滞留药液; iv) 用后弃去，不会产生交叉污染 缺点:易堵塞，有些滤膜稳定性不理想 过滤器:密封性要好、支撑板能够耐受灭菌和压力 微孔滤膜性能测定:孔径大小、分布、流速 孔径大小测定:气泡点压力法 气泡点压力:是滤膜孔径额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。使气泡冒出的最小压力称为气泡点。 k4,cos,P, d P,气泡点压力; σ,液体表面张力; θ,液固间接触角;d,微孔直径;k,微孔形状校正系数 4、板框压滤器: 滤板 、滤框、 滤布 特点:过滤面积大、截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适用于大生产;清洁麻烦 5、钛滤器:是新发展的滤器，用钛粉末烧结而成 特点:耐热耐腐蚀，滤速快，不易破碎，用来代替砂滤棒或垂熔玻璃滤器，可用于预滤 (三) 过滤装置 粗滤与精滤相结合 过滤装置:高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。 1(高位静压滤过装置 特点:压力稳定、质量好，滤速较慢。适用于小量生产或在楼上配液通过管道到楼下滤过灌封。 2(减压滤过装置 特点:用真空泵抽真空形成的负压进行滤过，适用于各种滤器。压力不稳定，操作不当易使滤层松动，影响质量。 一般可先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤，整个系统在密闭状态，药液不易污染。进入滤过系统中的空气必须经过滤过。 3(加压滤过装置 借离心泵或齿轮泵加压，使药液通过滤器进行过滤。 特点:压力大而稳定，滤速快，并可使全部装置处于正压，密闭性好，空气中杂质、微生物等不易进入滤过系统，药液可反复连续滤过，滤过质量好，适用于大量生产。 注射液先经砂滤棒与滤球预滤后，再经微孔滤膜精滤 第四节 注射剂的制备 一、注射剂的容器和处理方法 (一)容器种类 • 硬质中性玻璃(或含钡、含锆)制成的安瓿 • 其他式样容器(如青霉素小瓶、输液瓶等) • 无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器 • 单剂量的一次性的注射器 安瓿玻璃的组成 硬质中性玻璃:。硼硅酸盐玻璃。化学稳定性好，玻璃浸提出来的成分少，适用于盛装中性或弱酸性的注射液，如各种输液、注射用水、葡萄糖注射液等 含钡玻璃:耐碱性能较好，适用于盛装碱性较强的注射液，如磺胺嘧啶钠注射液。但脆性较大、熔点较高，熔封困难。 含锆玻璃:含有氧化锆的硬质中性玻璃，具有更高的化学及热稳定性，耐酸、耐碱性强，不易受药液的浸蚀，应用广泛。如乳酸钙、葡萄糖酸钙、碘化钠、水杨酸纳、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液多采用含钡玻璃安瓿 (二)安瓿质量要求 1. 无色透明:以便澄明度、杂质、变质检查 2. 热膨胀系数低:防冷爆破裂 3. 足够的物理强度:耐受热压灭菌 4. 化学稳定:不改变溶液pH 5. 熔点较低:易封熔 6. 不得有气泡、麻点、沙粒 (三)安瓿的检查: 物理检查:外观、尺寸、内应力、折断力 化学检查:耐酸性、耐碱性检查和中性检查 装药试验: (四)安瓿切割与圆口: 切割要求:颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短符合要求 大生产时一般采用安瓿自动割圆机 (五)安瓿的洗涤:先蒸煮，再洗涤 • 安瓿圆口后灌注蒸馏水或去离子水，质量较差的安瓿须用0.5,醋酸或0.1,盐酸水 溶液灌注，100?加热30分钟。使灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，使玻璃表面 的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高安瓿的化学稳定性。 • 安瓿常用的洗涤方法: 甩水洗涤法(适用5ml以下的安瓿) 加压喷射气水洗涤法(适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤 ，生产采用) (六) 安瓿的干燥与灭菌 烘箱中120,140?干燥。 盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180?干热灭菌1.5小时。 大量生产多采用隧道式红外线烘箱:由红外线发射器与安瓿自动传送装置两部分组成。隧道内平均温度在200?左右，具有高效、节能、质量好的特点。一般小安瓿在其中十几分钟即可烘干。 二、注射液的配制与滤过 (一)配制 1. 原辅料的质量要求与投料计算 必须符合《中国药典》2005年版所规定的各项杂质检查与含量限度。附加剂和活性炭等应用“注射用”规格 2. 配制用具 夹层配液锅装配搅拌器，可通蒸汽加热，也可通冷水冷却。 容器材料:中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、不锈钢及无毒聚乙烯、聚氯乙烯塑料等。铝质材料不宜使用。 可加入少量洗液或75,乙醇放置，以免长菌，用时再清洗。 橡皮管道可置蒸馏水内蒸煮搓洗后，用注射用水反复抽洗 3. 配制方法: 稀配法:将原料药加入所需溶剂中，一次配成所需的浓度。适用于质量好的原料 浓配法:将全部原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。适用于质量较差的原料，采用浓配法溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。 配制用注射用水:必须新鲜，注射用水生产后必须在12小时内使用。 (二)滤过 常用的滤过器:垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框式压滤器 注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤与精滤相结合的方法， 砂滤棒:多用于粗滤 垂熔玻璃滤器:常用于注射液的精滤或膜滤器前的预滤注射剂生产 微孔滤膜过滤器:串联在常规滤器后作为末端精滤用 过滤装置:高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置 三、注射液的灌封 灌封:即灌装和封口。灌封室是注射剂制备的关键地区，必须严格控制环境洁净度。 灌装:灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量应比标示量稍多，以弥补瓶壁粘附及用药时针头吸留的损失。 安瓿封口:要求严密、不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。 封口方法:拉封与顶封。 灌封操作:手工灌封、机械灌封 (一) 手工灌封 安瓿灌注器:竖式和横式两种，主要由两个单相活塞串联组成 封口:拉封法 (二) 机械灌封 大量生产多采用安瓿自动灌封机。 安瓿自动灌封机:由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌液针头、火焰熔封灯头、拉丝钳等组成。 灌注药液:?移动齿板送安瓿;?灌注针头下降;?灌注药液入安瓿;?灌注针头上升后安瓿离开，同时灌注器吸入药液 灌装药液后的安瓿被传送齿板传送到熔封灯处加热，拉丝钳将瓶口熔化玻璃向上拉断熔封。 最后传动齿板将熔封安瓿传送至出瓶斗 (三) 通气 易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以取代安瓿中的空气。 常用的惰性气体:氮气和二氧化碳。 1,2ml安瓿:先灌注药液，后通气; 5ml以上安瓿:先通气，再灌注药液，最后再通气，尽可能排尽安瓿内的残余空气 四、注射液的灭菌和检漏 (一) 注射液的灭菌 熔封后的安瓿应立即进行灭菌，一般注射剂从配液到灭菌不应超过12小时。 灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选择，既要保证灭菌效果，又要保证注射剂的稳定性，必要时可采取几种灭菌方法联合使用。 避菌条件较好时:1,5ml安瓿多用流通蒸气灭菌100?、30分钟，10,20ml安瓿100?、45分钟。 对热稳定产品:可以热压灭菌。 (二) 检漏 对安瓿进行漏气检查。 检漏方法:可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中(0.05%曙红、亚甲蓝或有荧光的色素)，冷却时，由于漏气安瓿内部压力降低，有色溶液可由孔隙进入，使药液染色而被检出。 减压着色法，将安瓿置于密闭容器中，抽气后再放人有色溶液及空气，由于漏气安瓿中的空气被抽出，空气压力便将有色溶液压入漏气安瓿而被检出。 常用设备:灭菌检漏两用灭菌器。 五、注射剂的质量检查 (一)澄明度检查 黑色背景，20W照明荧光灯光源下，目测检视 澄明度检测仪 (二)热原检查 家兔法，热原测试仪 鲎试验法 (三) 无菌检查 (四) 降压物质检查: 生物制品要求, 实验动物猫 六、注射剂的印字和包装 注射剂举例 维生素C注射液(Vitamin C injection) 【处方】 维生素C 104g 碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水加到 1000ml 【制法】 在配制容器中，加配制量80,的新鲜注射用水，通二氧化碳饱和，然后加维生素C溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解。加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调药液pH至6.0,6.2，然后加入用二氧化碳饱和的新鲜注射用水至全量，用垂熔玻璃漏斗和膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后以100?流通蒸汽灭菌15分钟。 【注解】 ?维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化而失去疗效，生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂及金属络合剂等多种措施。?维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性。注射时刺激性大，产生疼痛，加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，可将维生素C部分中和。同时碳酸氢钠还起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。?本品稳定性与温度有关，实验证明以100?灭菌15分钟药物的稳定性较好 第五节 其他类型的注射剂 一、混悬型注射剂 混悬型注射剂是药物制成的供注入体内的混悬液。 可考虑制成混悬型注射剂的情况: 难溶性药物; 所制得的药液浓度超过其溶解度的药物; 在水中不稳定而可制成难溶性的药物; 需要长效的药物等，常制成混悬型注射剂。 注射用混悬液不得用于静脉注射和椎管注射。 (一) 混悬型注射剂的质量要求 药物粒度:应控制在15μm以下，含15,20μm者不应超过10,; 有良好的通针性和机械流动性，可顺利地通过皮下注射针头; 有较好的再分散性，不能沉降太快，在贮存过程中不结块 (二) 分散介质、润湿剂及助悬剂的选择 分散介质:可用注射用水或油。 在制备水性混悬剂时，常需加入湿润剂和助悬剂，湿润剂多为表面活性剂。助悬剂可增加分散介质的粘度，降低粒子的沉降速度， 湿润剂:0.1%,0.2%的吐温-80。 助悬剂:甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，常用量为0.5%,1% (三) 固体药物的分散 药物粒子的大小，影响注射剂的流动性、通针性及粒子的沉降速度，影响药物的吸收和疗效。 固体药物必须分散成大小适宜、均匀一致的粒子。 药物分散方法:微粒结晶法、机械粉碎法及溶剂化,脱溶剂化法。溶剂化,脱溶剂化法是指某些药物如甾体类化合物、抗生素、生物碱等与某些有机溶剂混悬在一起，产生溶剂化作用后，通过减压蒸馏等方法将溶剂除去(脱溶剂化)，药物借助范德华引力就可制得微晶。 处方:应综合考虑药物的性质、结晶生长、结块、合适的包装材料、混悬剂对药物吸收的影响等方面。 举例:醋酸可的松混悬注射液 【处方】 醋酸可的松微晶 250g 氯化钠 80g 吐温-80 15g 硫柳汞 0.1g 羧甲基纤维素钠(0.3,0.6 Pa•s) 50g 注射用水 加至 10000ml 【制法】 1(将硫柳汞加于50,量的注射用水中，加羧甲基纤维素钠搅匀，过夜溶解后，用200目尼龙布滤过，密闭备用。2(取氯化钠溶于适量注射用水中，经4号垂溶漏斗滤过，备用。3(将1项液置水浴中加热，加2项液及吐温-80搅匀，水浴沸腾后，加醋酸可的松搅匀，继续加热30分钟。取出冷至室温，加注射用水调至总体积，用200目尼龙布过筛两次，于搅拌下分装于瓶内，密封，用100?30分钟灭菌。 二、乳剂型注射剂 将油(或油溶性药物)制成乳剂型注射剂后，除可为患者提供脂肪性营养物质外，注射后还可被人体网状内皮系统吞噬，使药物定向聚集在肝脏、淋巴系统等部位，可显著提高药物的疗效，降低毒副作用。 静脉滴注用乳剂不得用于椎管注射 (一) 乳剂型注射剂的质量要求 除应符合注射剂的质量要求 乳滴大小:均匀，静脉滴注用乳剂的球粒粒度绝大多数(80%)应在1μm以下，不得有大于5μm的球粒。 无热原，能耐热压灭菌，贮存期间稳定。 (二) 原辅料的选择 原料:植物油，如麻油、棉子油、豆油 要求:无毒性，性质稳定，且能耐热压灭菌以及长期贮存中不变质等。 静脉注射用乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68 (Pluronic F-68)等 第六节 注射剂新产品试制 延效 主药 难溶 溶解性 混悬型 稳定性差 稳定性 注射用无菌粉末 安全性 处方及工艺条件制定 一般质量控制、药理、临床 注射用无菌粉末 溶液型 混悬型注射剂 一、处方设计 1. 药物物化性质测定 (1)溶解性:温度、pH 、晶型 (2)化学与生物学稳定性:注射剂设计的中心 化学稳定性:处方因素(pH、溶剂、缓冲剂)，外界因素 生物学稳定性:微生物可引起药物分解变质 灭菌 加抑菌剂(多剂量容器;过滤法、低温灭菌或无菌操作) 注意:一次剂量>5ml，慎重添加;静脉或脊椎注射剂不加 2. 注射剂的安全性与渗透压的调节 (1)安全性:毒性、溶血性、刺激性、疼痛性 刺激性、疼痛性产生原因:药物本身、pH与渗透压 血液pH,7.4，注射剂pH:4,9; 渗透压:生理盐水0.9,NaCl溶液与血浆等渗 (2)渗透压的调节: 常用调节剂:氯化钠、葡萄糖 i) 冰点降低数据法:血浆的冰点为-0.52 C 例1:用NaCl配制100ml 等渗溶液，需要多少NaCl(1,水溶液冰点降低为0.58C), 1%:X%=0.58:0.52, X=0.9 例2:配制100ml 2,盐酸普鲁卡因溶液，需加多少NaCl，使成等渗溶液,(1,盐酸普鲁卡因水溶液冰点降低为0.12C) ii) 氯化钠等渗当量 与1g 药物呈等渗效应的氯化钠的量。盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18。 iii) 等渗与等张溶液 等渗溶液(isoosmotic solution),,物理化学概念 渗透压与血浆渗透压相等。 等张溶液(isotonic solution),,生物学概念 溶液张力与红细胞膜的张力相等。 2.6,甘油溶液与0.9,NaCl等渗，但100,溶血，不等张。 (3)注射剂的无痛化 止痛剂:苯甲醇、利多卡因、 三氯叔丁醇 二、典型产品试制分析 磺胺甲噁唑(SMZ)、甲氧苄氨嘧啶(TMP)复方注射液 要求:含SMZ20,、TMP4, 1. 资料调查:化学结构与物理化学性质 溶解度极小 SMZ呈酸性，可与碱性物质成盐增加溶解度; 芳胺基易氧化变色; NHSOHN22 N CHO3 TMP分子含,NH2，可与酸性物质成盐增加溶解度; OMeNH2 N CHNHCHO223 N OMe 2. 预试 SMZ与氢氧化钠成盐(>pH9.5)、与乙醇胺成盐(>pH9.25);溶于丙二醇、PEG400; TMP可与枸橼酸或乳酸成盐，溶于丙二醇或PEG400; 措施:将SMZ成盐，用丙二醇溶解TMP 3. 主药稳定性影响因素考察 试验表明:氧气、光线、金属离子影响较大 措施:加入抗氧化剂，筛选出0.3,无水亚硫酸钠 4. 处方设计与稳定性预测 【处方】SMZ20g, TMP4g, 苯甲醇1.0g，无水亚硫酸钠0.3g，乙醇胺适量调pH至8.5,10， 丙二醇50g，注射用水加至100ml。 5. 毒性、药理试验及临床 原文已完。下文为附加文档，如不需要，下载后可以编辑删除，谢谢～ 村支部书记在乡镇会议上的汇报发言 各位领导，同志们: 我叫XXXX，是XXX村村支部书记。能够在今天的会议上发言，我深感荣幸，这是乡党委、政府及管理区领导对XXX村“两委”工作的肯定，也是对我们珍惜荣誉、发扬成绩、戒骄戒躁、再创佳绩的鼓励。 XXX村有6个自然村，8个村民组，1500口人，村域面积9600亩，而耕地面积仅有1370亩。与杨庄管理区大部分村一样，距XXX街较远，自然条件较差，山多地少，人均不足一亩地。 2005年，我接任村支书时，全村还有贫困人口520人，道路、水利等基础设施十分落后，也没有什么产业，村里大部分劳力外出打工，留下老弱病残，在家靠天吃饭。 为了甩掉贫穷落后的“帽子”，村两委做了很多难，也出了很大力。俗话说，要想富，先修路。不走泥巴路也是全村男女老少多年来的期盼，于是，新一届村两委班子将修路确定为全村头等大事。通过跑项目、要指标，功夫不负有心人，终于在07年修通了新东、新西、河西三个组至四柳路的1.9公里村村通道路，08年又修成石东、石西两个组的2.3公里村村通道路。截止目前，全村六个自然村全部通上水泥路，其中XXX、河西两个村民组已经达到了“户户通”。 修好了路，群众们走亲串友方便了，上街买东西方便了，脸上的笑容也多了，几个村干部觉得跑腿流汗都值了。但是，我们又发现了新的问，群众腰包不鼓、兜里没钱，依然是饱一顿饥一顿，甚至有些困难户吃了上顿没下顿，咋办,经过村两委班子多次商议，一致认为要发展一个产业，要有特色，要有高效益。结合村情，我们在充分调查、论证的基础上，决定组织群众沿北部山区，大力发展以薄皮核桃种植为主的特色林果业。说了就算，想了就干，经过做群众工作，甚至是村干部带头种植，如今，全村已经发展薄皮核桃2000余亩，建成苗圃园两个、占地150多亩，成立种植专业合作社4个、养殖合作社1个，已经有一部分群众得到了实惠。 近年来，国家对农村人居环境改善相当重视，我们村两委班子也做了不少努力，村容村貌有了很大改善，虽不能与平原地区相比，但在山区农村也称得上亮点。尤其是去年以来，我们村被乡党委、政府确定为美丽乡村建设试点村，在上级的支持和全村群众的努力下，试点XXX组完成路面硬化、修补300余米，整理边沟280米，铺设道沿石100多米，种植绿化树木312棵，粉刷墙壁600余平，初步实现了污水不乱流、垃圾不乱到，村容村貌焕然一新。 可以说，一直以来，村两委班子总是在千方百计带领群众发展产业，总是在想方设法改善群众生产生活水平，也取得了一些成效，得到了上级领导和绝大部分群众的认可。我们也很知足，但并不是满足，更不会骄傲。下一步，我们还要牢记乡党委、政府的嘱托和全村群众的期望，继续发展特色产业，尤其是薄皮核桃种植，力争今年再发展 600亩，发动更多的群众参与，把产业做大做强，让群众得到更多的实惠。在美丽乡村建设上，进一步解决XXX组试点的污水和垃圾处理问题，加强对群众良好生活习惯的培养，将XXX组打造成居住环境优美、群众精神风貌焕然一新的“美丽乡村”。并在此基础上，逐步向其余村民组辐射，不断加大工作力度，不负领导和群众期望，让XXX村成为一个产业结构明晰、基础设施完善、村容村貌优美、社会治安良好的美丽乡村。 县委第一责任人组织落实巡视反馈意见情况报告 根据XX省委巡视统一部署，XX年4月24日至5月23日，省委县(市、区)巡视一组对XX县进行了巡视。8月18日，省委县(市、区)巡视一组向XX县委反馈了巡视意见。按照党务公开原则和巡视工作有关要求，现将巡视整改情况予以公布。 一、切实把巡视整改工作作为政治任务抓紧抓好 XX县委高度重视省委县(市、区)巡视一组反馈意见，坚决把整改工作抓严抓实抓到位，切实承担起巡视整改的主体责任。县委书记张镇城同志为第一责任人，积极主动对照反馈意见，坚持高标准、严要求，坚决把整改工作落实到位。 (一)统一思想认识，认真领会省委要求和巡视组反馈意见 省委巡视组反馈意见后，张镇城同志立即主持召开县委常委会，专题学习省委重要指示，领会把握巡视组反馈意见。通过学习，大家 深刻认识到省委县(市、区)巡视一组代表省委到XX开展巡视工作，对于我县巩固和扩大党的群众路线教育实践活动成果，深入开展“三严三实”专题教育活动，推进党风廉政建设和反腐败工作的深入开展，营造良好的从政环境、构建良好的政治生态，具有十分重要的意义。巡视组提出的整改要求和各项意见，明确具体，针对性、指导性、操作性都很强，完全符合XX实际，充分体现了对XX工作的关心支持，体现了对XX广大党员干部的警示和爱护，是县委总结反思、改进工作的重要契机。为此，县委要求全县各级党委(党组)和广大党员干部特别是领导干部，要以此次省委巡视组反馈意见为动力，进一步统一思想，充分认识省委对县(市、区)巡视工作的重要意义，不断增强党要管党、从严治党的政治意识和责任担当。 (二)加强组织领导，层层传导压力推动整改落实 县委对巡视整改工作负主体责任，纪委承担监督责任。整改工作在县委常委会集体领导下开展，建立牵头挂项机制，由张镇城同志总体负责整改落实工作，其他班子成员和相关领导认真履行“一岗双责”，根据职责分工相互配合抓好各项整改任务的落实。张镇城同志认真履行第一责任人的责任，亲力亲为抓部署、抓推动、抓督导，先后主持召开县委常委会议和专题会议，对落实巡视整改工作进行专题研究部署;在赴XX中央党校学习期间，还多次打电话了解整改工作进展情况;国庆长假回XX期间，专门听取整改情况汇报，召集相关领导进一步研究，督促落实跟进措施，推动整改落实。县长何德发等领导对照整改问题，牵头制定分管联系领域内问题整改推进措施，督 促县直部门和乡镇推动整改落实向基层延伸;全县各级党委(党组)积极对照整改任务，各负其责、抓好整改;县委办、政府办、纪委认真做好协调、推进、督办等工作，推动形成上下联动、合力整改的工作格局。 (三)明确责任分工，从严从实开展各项整改工作 县委针对巡视组反馈的党风廉政建设、落实中央八项规定精神和作风建设、执行政治纪律和政治规矩、选人用人和执行民主集中制等四方面8项内容，研究制定《关于落实省委县(市、区)巡视一组〈关于对XX县巡视情况的反馈意见〉的整改任务与分解》，细化分解成19项整改任务，每项整改事项都确定了牵头领导、牵头单位和责任单位，明确了整改时限和目标要求，使责任更加明晰、措施更加具体，保证了整改事项“件件有方案、事事有人抓”。张镇城同志在统筹协调抓好整改落实各项工作同时，带头领办具体整改事项，担任3项整改事项的牵头领导，其他常委也根据各自的工作职责领办整改事项，一个问题一个问题深入研究，一个步骤一个步骤推进整改。同时，坚持把整改落实与巩固党的群众路线教育实践活动成果相结合，与开展“三严三实”专题教育相结合，以巡视反馈问题的整改推动作风持续转变。 二、省委巡视组反馈意见整改落实情况 省委县(市、区)巡视一组向我县反馈了在党风廉政建设、落实中央八项规定精神和作风建设、执行政治纪律和政治规矩、选人用人和执行民主集中制等四方面存在的问题。截止10月15日，四个方面 19个具体问题，已经整改完成14个，正在整改5个;移交初信初访件44件，已核查结束37件，正在办理7件;对相关责任人88人进行责任追究，涉及科级领导干部39人，其中，进行诫勉谈话、责令书面检查、辞退等57人次，立案查处31人，已给予党政纪处分26人。具体整改工作进展情况如下: (一)党风廉政建设方面 1.“两个责任”落实不到位问题 一是着力落实“两个责任”。县委深入学习领会习近平总书记关于党风廉政建设和巡视工作的重要讲话精神、省委对巡视整改工作的重要部署，制定出台《关于落实党风廉政建设党委主体责任的实施意见》、《关于落实党风廉政建设纪委监督责任的实施意见》、《XX县党风廉政建设责任追究暂行办法》等文件制度，进一步明确党委主体责任、纪委监督责任和责任追究的情形、方式、程序及结果运用，促进责任落实具体化，督促党委领导班子切实履行“一岗双责”，扎实抓好职责范围内的党风廉政建设。纪委监察机关履行监督责任，协助县委加强党风建设，推动各级党组织履行主体责任。加强纪律审查力度，进一步严明纪律，严格落实中央八项规定精神，坚决查处以招商引资为名公款吃喝、公款旅游的案件，并及时给予问责和曝光，努力形成高压态势。2015年1-9月，全县共新立案79件，办结65件，党政纪处分65人，移送司法机关追究刑事责任4人，挽回经济损失300多万元。同时，强化自身建设，建立纪检监察干部业务培训常态化机制，提升纪检监察干部履职能力和水平，今年共组织纪检监察系 统综合业务培训班3期培训230人次，选派县乡纪检监察干部参加中央、省、市纪检监察业务培训25人次。 二是强化干部监督管理。不断强化“全面”和“从严”意识及措施，切实加强对领导干部监督制约，为经济和社会发展提供坚强有力的纪律保障。抓常态，把严格执行和落实好党员领导干部诫勉谈话、函询、重大事项报告和个人有关事项报告等干部监督制度作为一项常态化的工作来抓，坚持把纪律挺在前面，注重抓早抓小，以良好的党风政风带民风社风。今年来共有178名拟提拔或调整的领导干部提交了个人有关事项报告表，科级干部报告婚丧喜庆等个人重大事项28人次。抓重点，加大对重点领域和关键岗位干部的监督，特别是单位“一把手”和领导班子，对他们在政治立场、民主决策、廉洁自律和班子建设等方面进行全面监督。加强对干部选拔任用工作的监督，把好选人用人关口，今年共对6批160名转任或拟提拔对象进行任前公示，组织2批15名拟提拔科级领导职务的干部参加任职前廉政法规知识测试。落实领导干部任期和离任经济责任审计制度，加大对领导干部特别是重要岗位领导遵守财经纪律等情况的监督力度，今年共对18个单位的主要领导进行经济责任审计，已经完成10个，在审3个。抓问责，严格执行“一案双查”制度，加大责任追究力度，坚持把责任追究作为落实党风廉政建设责任制的关键环节，今年已查处责任追究案件19起，问责科级领导干部35人，其中，立案调查17人，给予党纪处分13人，诫勉谈话9人，责令作出书面检查9人。 三是认真办理巡视组移交事项。首先，集中时间集中力量及时核 查省委巡视组移交的信访件和问题线索。要求纪委对巡视组交办的信访件和问题线索162件，其中:业务内信访件84件(初信初访件44件)，业务外信访件78件(已转相关部门办理)，建立工作台账，集中时间集中力量，由县纪委常委带队，进行调查核实。加大查办案件力度，在梳理排查问题线索的基础上，对可查性强、时机成熟的适时启动立案程序。截止10月15日，44件初信初访件中，37件已核查结束，7件正在办理。其中:查实转立案12件15人，已给予党纪处分15人;部分属实7件，已整改到位3件，建议提起诉讼1件，给予诫勉谈话1件，正在落实整改2件;失实了结15件;直接了结3件。对巡视期间，西潭乡党委副书记李南君违反中央八项规定精神，大操大办丧事，在群众中造成不良影响，县纪委及时立案调查，给予党内警告处分。其次，着力做好日常信访举报工作。及时处置新受理的信访件，做到当周签批交办，限时办结。今年1-9月，新受理检控类初信初访103件，逐件进行核实，从中发现问题线索并转立案39件，有效减少信访存量、遏制信访增量，努力做到信访件“零暂存”。 2.工程建设等重点领域存在的问题 责令相关单位、部门进行自查清理，逐个问题抓好整改落实，出台《XX县加强和规范财政性资金对外借款行为管理意见》、《关于进一步加强和规范招标投标管理的若干意见的通知》等文件制度，加强工程建设等重点领域的廉政风险防控。 (1)关于有的BT项目建设不规范问题 ?厦深高铁XX站站前广场及道路建设BT项目。县城投公司及时 组织审核调查，强化整改落实。一是强化BT项目财政审核和政府项目工程审计结算工作。9月17日，县审计局已对该项目进行审计。二是站前广场及道路建设BT项目建安费下浮1.5%。三是启动追责程序，县纪委对时任城投公司总经理林光荣、副总经理林镇国分别进行党纪立案调查，县城投公司对财务部负责人许隽生进行效能告诫，并通报批评。四是建立健全制度，印发工程招投标管理制度、操作流程，制定小额工程招投标管理办法，加强对业务人员招投标政策法规和BT项目知识的培训教育。 ?XX县中医院搬迁(含瑞康医院)建设BT项目。一是建安费下浮比例按3 % 进行结算。二是对未能认真把关项目建安费下浮比例等问题的相关人员进行问责，县卫计局分别给予负有领导责任的中医院副院长沈永义效能告诫、直接责任人基建科科长沈汉乾行政警告处分。 ?南湖公园片区及配套用地建设项目。加强对南湖公园片区及配套用地建设项目的监督管理，县城建局责令业主单位提交书面情况说明，并对其进行约谈和通报批评，给予相关责任人XX县房地产综合开发总公司总经理沈少山行政警告处分。同时，采取了三项整改措施:一是终止该项目土地一级开发合同条款，并终止土地挂牌出让净收益的30 % 分成的合同条款，另按合理的回报支付投资人的投资收益。二是403.69亩土地由政府方面统一收购储备挂牌出让，所得土地出让金偿还上述投资款及收益。三是对于项目未约定回购期问题，县房地产综合开发总公司正在施工方协商合同条款变更。 (2)关于有的工程项目以时间紧、要求高为由规避公开招投标问题 ?XX工业园区绿化项目规避招投标问题。县纪委责令XX工业园区分管建设工作的党工委委员杨云飞、土地规划建设局局长沈仕超作出书面检查。目前，工业园区已建立健全园区工程建设项目管理的决策、实施机制，规范建设项目的运作流程，建设发展公司年初按照规划提出项目盘子，制定年度投资计划，明确项目负责人和完成时限，报园区项目工作领导小组审核后再按计划、按程序实施项目，避免随意性。 ?金都工业集中区绿化项目规避招投标问题。金都工业集中区要求市政公司、招投标工程领导小组、财税管理局等多部门联动，组织人员开展工程项目清理。县纪委对时任金都工业集中区市政工程建设公司经理肖华顺进行诫勉谈话，责令作出书面检查。 ?金星乡规避招投标问题。2011年7月，乡政府将总价25万余元的办公楼主楼铝合金窗项目发包给无施工资质的个人，用现金结算并多付2万元，现已收回多付铝合金窗项目款19031.9元。关于2012年10月至2013年2月间，将总造价78.82万元的绿化配套工程分为3个项目实施，以及计生服务所业务用房大楼1台电梯工程(造价22.9万元)未经政府集中采购等问题，金星乡于8月31日召开专题会议，乡党委书记作为党风廉政建设的第一责任人对省委巡视组反馈的问题向班子会作检讨，深刻反省，并制定整改方案，具体到责任人、责任单位，形成专题会议纪要。县纪委对时任金星乡党委书记李保芳进 行党纪立案调查。 ?一些重点工程项目勘察、设计、监理方的选择，没有按规定进行招标，而是采用邀标或比选方式问题。加强县污水厂扩建及管道配套工程、站前广场、连站大道拓宽工程等项目的监督管理，制定工程招投标管理长效机制，确保应招标的工程项目百分之百招标，确保招投标工作的规范性和合法性。 (3)关于部分工程项目随意增加工程量、提高工程造价问题 ?县城投公司擅自同意施工方因取土点改变增加项目工程费用问题。县城投公司及时成立调查组，对巡视组反馈的问题进行调查、核实、梳理，深入分析研判。一是强化BT项目财政审核和政府项目工程审计结算工作。9月17日，县审计局已对该项目进行审计，确保国有资金不流失。二是暂停支付第二、三期70%回购款。三是施工方同意分担业主因取土点变更重新租地、赔青、坟墓迁移等费用110万元。四是对相关责任人进行问责。县纪委对时任城投公司总经理林光荣、副总经理林镇国分别进行党纪立案调查。县城投公司对项目现场负责人沈洪辉进行辞退处理;对项目现场管理人员许松琛、沈晓三、沈森鑫等3人，因现场监管不力问题，进行调离岗位处理，并通报批评。 ?县南环城路及玉峰南路道路工程项目调整中标价问题。县城投公司把该工程相关资料文件及省巡视组对该项目巡视提出的问题一并报送审计部门进行审计，由审计部门根据工程的实施情况进行核定，公司与施工单位的结算最终以审计结算价进行结算。同时，县纪 委对时任城投公司总经理林光荣、副总经理林镇国分别进行党纪立案调查，城投公司对该项目工程部负责人许晓东进行效能告诫，并通报批评。 (4)关于违规用大额现金支付工程款问题 ?桥东镇。2012年1月至2014年8月，桥东镇政府有14个工程项目以收款收据做账。桥东镇要求相关施工单位补开具正式发票入账，目前已补开发票的工程13项，总金额125.1015万元;未补开发票的工程1项，金额1.18万元。鉴于时任党委书记沈瑞强违纪被开除党籍，县纪委对时任镇长沈晓文给予党内警告处分，责令财务人员作出书面检查。 ?深桥镇。2011年3至2014年11月，深桥镇政府有23个2-21万元不等的工程项目以现金结算方式支付，总金额85.39万元，并以收款收据做账。深桥镇要求23个工程项目负责人补开税务发票重新登帐，已全部整改到位。县纪委已责令有关责任人作出书面检查，并将结合有关问题线索进行问责。 (5)关于违规出借国有资金、出租(售)国有资产问题 ?深桥镇违规出借公款问题。经查，深桥镇2007年1月至2014年12月间共出借国有资金32笔给9家民营企业，尚有部分资金未收回。深桥镇加大整改力度，约谈业主，制定催讨计划。县纪委已成立调查组对此问题进行调查核实，并将严肃追究责任。同时，在全县范围内开展财政性资金非公务借款清理专项行动，出台《关于进一步加强规范财政性资金对外借款行为管理意见》，规范财政资金管理。 ?县交通局违规出租挖掘机、交管站站房等国有资产问题。县交通局领导高度重视，立即召开会议研究并作出整改。一是现四都、三角点、太平三处交管站房结欠租金均已入库，原出租协议不再延续，交管站房原租用者已撤离。二是挖掘机原租用者已于9月3日交回机械及随机附件，也随之解除，挖掘机结欠租金已追缴到位，挖掘机已入库管理。三是交通局日前已按规范程序向县国有资产管理部门办理交管站房等国资出租(处置)报批手续的程序。四是对时任人秘股股长沈俊光未能及时报告上述国有资产出租协议到期(或应解除协议)时间，延误单位按规范程序办理公开出租(处置)报批手续时间等问题，县纪委对沈俊光进行党纪立案调查，责令交通局局长张育纯作出书面检查。 ?XX工业园区将新城花园店面低价出售问题。经查阅相关资料，XX工业园区出售的新城花园17间店面中，时任班子成员均无购买，个别领导的亲戚、身边工作人员是否有购买正在进一步核实。 3.少数基层干部在土地征收流转中以权谋私，群众身边的“四风”和腐败问题时有发生 一是严格监督。县委、县政府把查处发生在群众身边的“四风”和腐败问题作为落实党风廉政建设主体责任的重要内容，主要领导切实担负起第一责任人的责任。同时，发挥各职能部门的主体作用，县民政、财政、人社、国土、城建、农业、卫计、税务以及基层执法、监管、公共服务等窗口行业涉及到的部门，既各负其责、主动履职，又加强联动、形成合力，着力整治行业、系统的发生在群众身边的“四 风”和腐败问题。二是严肃执纪。纪检监察机关把发生在群众身边的“四风”和腐败问题列入纪律审查重点，作为纪律处分的重要内容。坚持把纪律挺在前面，抓早抓小、动辄则咎，用纪律管住大多数。大力加强土地廉政风险防控，开展打击非法买卖土地专项整治行动，严肃查处非法倒卖土地行为，去年以来，查处了党员干部非法买卖土地窝串案，涉案56人，立案24人(其中科级8人)，移送司法机关16人，涉案金额460多万元。同时，坚持以零容忍态度，严厉查处医疗领域、惠民资金拨付中侵害群众利益的案件，今年来，查处发生在群众身边的“四风”和腐败问题28件，党政纪立案28件，现已党纪处分25人。其中，医疗卫生领域侵害群众利益的案件4件，惠农强农资金拨付中侵害群众利益的案件10件，基层干部吃拿卡要的案件1件，查处基层行政执法乱作为案件5件。三是严加防范。相继出台《关于建立惠农资金落实情况报告制度的通知》、《关于进一步规范强农惠农资金公开公示制度》、《关于开展涉农资金专项整治行动的实施意见》等文件制度，规范惠农强农资金使用;印发《关于开展严厉打击非法买卖土地专项行动方案》，严肃查处土地流转中侵害群众利益案件。 (二)落实中央八项规定精神和作风建设方面 4.公务用车费用支出偏高问题 一是加强公务用车管理。县委办、政府办联合印发《关于进一步规范公务用车费用支出管理的通知》，严格执行公务用车配备使用管理有关规定，坚持总量控制、规范管理、厉行节约。严格控制车辆经 费预算支出，以前三年的平均数下调10%为基数，科学设定单位公车运行费用限额。严格执行公务用车使用管理制度，督促各单位建立健全派车制度，实行定点维修制度，严禁以收款收据报销车辆维修费用。严格落实公务用车“一车一卡”加油制度，实行定额用油、一车一卡、专卡专用制度，从源头上加强对公务用车燃油费的监控管理。二是开展燃油补贴清退工作。检查发现部分单位存在违规发放交通燃油费补贴，一定程度上导致了我县整体公务用车费用支出偏高问题。为严肃财经纪律，深化落实中央八项规定精神，经县委、县政府研究决定，由县政府办下发《关于清退违规发放交通燃油费补贴的通知》，要求全县各单位自查清退2013年7月1日以来违规发放交通燃油费补贴。截止10月15日，全县共清退违规发放的交通燃油费补贴121.44万元。三是强化公务用车的监督检查。加强对全县公务用车费用支出的全方位监督检查，县委、县政府督查室、县效能办采取巡查、暗访、督办等方式，不打招呼、不定时间、不限地点对全县公务用车油卡使用、定点停放、派车制度等情况进行监督检查。四是加大惩处力度。今年来，共查处违规使用公务用车、违规报支私车费用和违规发放交通燃油费补贴等问题7起13人，如查处了梅岭镇违规发放交通燃油费补贴问题，对梅岭镇原党委书记陈金平、原纪委书记杨立辉进行党纪立案，对时任镇长沈来龙、现任镇长陈三武进行诫勉谈话;县国土资源局秀篆国土所所长陈武元公车私用问题，给予行政警告处分;桥东镇原党委委员XX顺违规报支私车费用问题，给予XX顺党内警告处分。 5.公务接待管理不严、财务报支不规范问题 一是认真核实整改。针对县林业局等10个单位公务接待管理不严、财务报支不规范等问题，县纪委已组织人员进一步调查核实，督促相关单位整改到位，并对违反规定的相关责任单位和责任人严肃追究责任。?关于县林业局公务接待和招商引资接待开支票据不规范问题，经核实，县纪委对县林业局负责食堂接待的人秘财务股股长沈金辉、副股长陈镇林进行诫勉谈话，责令县林业局局长胡平忠作出书面检查。?关于县公安局公务接待和招商引资接待开支票据不规范问题，经核实，对县公安局负责公务接待工作的时任警务保障室主任李小明进行诫勉谈话，责令食堂管理员沈玉龙作出书面检查。?关于XX工业园区公务接待和招商引资接待开支票据不规范问题，经核实，县纪委对园区分管办公室的党工委副书记叶斌进行诫勉谈话，责令园区副主任王雪芳、财税局局长林荣治、经发局局长吴丽萍等7人作出书面检查，责令退缴未注明接待事由、对象、人数标准等内容的已报销票据7张金额计5250元。?关于金星乡同城接待、异地接待问题，经核实，县纪委对分管党政办的时任金星乡副乡长沈宝川进行诫勉谈话，责令金星乡党委书记陈燕贞、财政所所长陈永林、党政办副主任林炎钦等4人作出书面检查。?关于县发改局同城接待、异地接待和用公款购买土特产品问题，责令县发改局副局长许旭松、时任办公室主任叶和泉等3人作出书面检查，责令退缴违规购买土特产品金额计1.15万元。?关于交通局等单位同城接待、异地接待问题，经核实，县纪委对经办人员沈舜平给予党内警告处分、沈彩明进行约谈，责令 县交通局退缴“2015年1至3月异地接待开支”金额计5022元，责令交通局局长张育纯作出书面检查。?关于霞葛镇以收款收据报支接待费和公款购买土特产品问题，经核实，县纪委已责令霞葛镇进行整改，对时任镇长陈敏聪、现任镇长吕自信、时任党政办主任张文培给予党内警告处分，对党委书记沈林松进行诫勉谈话。?关于深桥镇用公款购买土特产品问题，县纪委对深桥镇时任组织委员兼党政办主任吴志斌、工作人员吴激进行约谈，案件在进一步调查中。?关于白洋乡用公款购买土特产品问题，经核实，县纪委对白洋乡时任乡长许仲岚党内严重警告处分，对纪委书记田元斌、分管公务接待工作的时任党委委员林惠丹、时任党政办主任李煜给予党内警告处分，对党委书记沈东生、乡长吕新国进行诫勉谈话，责令白洋乡党委宣传委员黄瑞麟、财政所所长许朝辉等13人作出书面检查，同时，白洋乡党委研究决定将财政所所长许朝辉降职改任财政所副所长，将总务陈志明调离党政办，给予白洋乡党政办通报批评，并撤销党政办“总务”岗位。?关于四都镇公务接待和招商引资接待开支票据不规范和大额办公用品未按规定实行政府采购问题，经核实，县纪委对四都镇分管党政办的党委组织委员沈一娟给予党内警告处分，责令时任镇长蔡祥瑞、党政办主任张文艺等7人作出书面检查。二是健全完善制度。深化落实中央八项规定精神，先后制定《关于进一步加强行政事业单位财务管理的意见》、《XX县推行财务公开工作的实施方案(试行)》、《XX县县直机关会议费管理办法》等文件，进一步规范财务报销，压缩“三公”经费支出;出台《XX县进一步规范公务接待管理意见 的通知》，对公务接待范围、接待标准、审批程序和报销手续作出明确规定。三是加大查处力度。在五一端午、中秋国庆期间，在全县范围内开展违反中央八项规定精神突出问题专项整治活动，由县纪委监察局领导班子带队，抽调乡镇纪委书记、县直纪检组长、财政局、公安局等部门人员，组成5个督查小组，对48个乡镇(区)、县直单位和旅游景点，开展中央八项规定精神落实情况监督检查，重点检查“三公”经费支出等情况，发现疑似线索37条，调查核实4条，转党政纪立案3件。今年来，共查处违反中央八项规定精神问题19起68人，立案调查18人、给予党政纪处分17人，诫勉谈话12人、书面检查37人、责令辞退1人，点名道姓通报4起5人。 6.干部“庸政、懒政、怠政”现象 一是强化干部思想教育。深入学习习近平总书记系列讲话精神，发挥乌山红色革命教育基地作用，加强党员干部的理想信念教育。结合“三严三实”专题教育活动，进一步坚定理想信念，强化党性原则，明确干事创业的行为准则，不断强化党员干部“忠诚、干净、担当”意识。二是深化机关效能建设。贯彻落实《XX县深化“马上就办”行动、优化发展软环境的实施方案》，围绕纪律作风开展督查，针对可能存在的一些干部纪律松懈、庸懒散拖以及群众办事“三难”等现象，综合运用经常性、随机性抽查、明察暗访等形式督查。出台《2015年度绩效考评工作方案》，促进转变作风、高效履职、优化服务。三是完善干部考核评价体系。紧盯年初确定的目标任务，结合省、市“三比一看”、“三个年活动”和“大干六个月”等活动的部署要求，抽 调干部到重点项目、征地拆迁一线锻炼，提高干部担当意识和执行力。修订完善《注重工作实绩推荐选拨干部考评办法》，积极探索干部“能上能下”机制，形成能者上、庸者下、劣者汰的良好用人导向。同时，把监督干部同信任干部、保护干部、激励干部统一起来，支持干部锐意改革、大胆创新，激发干部知难而进、干事创业。 (三)执行政治纪律和政治规矩方面 7.对上级的决策部署监督不力、执行不到位问题 一是抓好党性党风党纪教育，结合党的群众路线教育实践活动和“三严三实”专题教育活动，引导党员干部着力增强宗旨观念、提高实践能力、强化责任意识、树立正确政绩观和利益观、增强党纪观念。二是加强监督检查，确保政令畅通，开展上级党委、政府和县委、政府一系列决策部署贯彻落实情况的监督检查，如印发《关于2015年中秋国庆期间开展中央八项规定精神落实情况监督检查的通知》，不断巩固落实中央八项规定精神成果，严防“四风”问题反弹。三是严肃查处对上级的决策部署监督不力、执行不到位等行为，特别是未能结合本地实际制定贯彻落实中央八项规定精神的具体措施，以招商引资为名、白条开支等形式搞变通、应付等问题，加大问责力度，严肃查处了梅岭镇违规发放交通燃油费补贴问题，林业局等单位公务接待管理不严、财务报支不规范问题，白洋乡、霞葛镇等用公款购买土特产品问题。 (四)选人用人和执行民主集中制方面 8.个别单位存在“近亲繁殖”现象 一是摸清底数，强化整改。经摸排，县法院、公安局、市场监督管理局、交通局、林业局、农机站等6个单位，在同单位工作有亲属关系的公务员或事业(参公)干部共51人，其中违反《公务员回避规定(试行)》的16人。截止10月15日，违反回避规定的16人中，市场监督管理局县管干部存在直接上下级领导关系的1对夫妻和1对兄妹已在巡视期间分别将其中1人调离原单位，其他在同一单位双方属同一领导分管的有亲属关系的12人，均对其中一方进行适当的岗位调整。二是建章立制，源头防范。县人社局参照《公务员法》有关回避的要求，结合本县实际，出台制定岗位和工作回避规定，坚决从制度层面杜绝“近亲繁殖”现象。同时，加大对《干部选拔任用工作条例》、《公务员法》等有关干部政策法规的学习培训力度，督促各级党委和组织人事部门严格按照政策法规办事。 三、持续巩固和深化整改工作成果 经过两个月的集中整改，我县的整改工作取得了一定成效，但县委清醒地认识到，整改工作离省委的要求和干部群众的期待还有一定差距，党风廉政建设仍然任重道远。下一步，县委将严格对照巡视反馈意见要求，举一反三，标本兼治，抓常抓严抓实，坚持不懈抓好整改落实工作，以实际成效取信于民。 一是坚持问题导向抓好专项整治。坚持目标不变、力度不减，对巡视整改工作紧抓不放，督促各级党组织加强对整改工作的领导，坚持问题导向，大力发扬“钉钉子”精神，以“踏石留印、抓铁有痕”的劲头解决突出问题，坚定不移地向老大难问题开刀，做到敢碰硬、 啃“硬骨头”。 二是层层传导压力抓好责任落实。严格落实党委主体责任和纪委监督责任，切实督促各级党委对党风廉政建设负起全面领导责任，特别是抓牢抓实党委主要负责人第一责任人职责;班子其他成员要根据工作分工，对职责范围内的党风廉政建设负主要领导责任，切实履行“一岗双责”，凝聚形成抓整改的强大合力。支持各级纪委聚焦中心任务，加强对党风廉政建设和反腐败工作的监督，切实履行好党内监督职责，确保党风廉政建设责任制落到实处。 三是强化堵塞漏洞抓好建章立制。把显性问题整改与隐性问题查找统一起来，把立行立改与完善长效机制结合起来，以落实整改为契机，进一步建章立制，扎好制度的篱笆，坚持用制度管事管人，深入推进作风建设和反腐败工作，切实以正风肃纪、高压反腐的有力举措，逐步形成不敢腐、不能腐、不想腐的良性体制，促进全县广大干部廉洁从政，汇聚起深化改革发展、建设美丽XX的正能量。 欢迎广大干部群众对巡视整改落实情况进行监督。如有意见建议，请及时向我们反映。联系方式:电话XX;邮政信箱:XX县县委大楼四楼县纪委党风室;电子邮箱: