Policosanol和氟伐他汀在老年高胆固醇血症女性患者中有关效能、安全性和耐受性的比较

（译自Clin invest 2001 21:103-113(古巴)） 多廿烷醇和氟伐他汀在老年高胆固醇血症女性患者中有关效能、安全性和耐受性的比较 摘要 目的：比较多廿烷醇和氟伐他汀治疗老年高胆固醇血症女性患者的效能及耐受性。 设计与背景：随机、单盲、平行对照，实验在古巴的一个独立研究中心进行。 患者与参与者：70例女性高胆固醇血症患者，年龄在60~80岁之间。 方法：患者给予一站式降胆固醇饮食，稳定4周后，随机分配服用多廿烷醇(10mg)或氟伐他汀(20mg) 治疗，每日一次，共计8周。 结果：多廿烷醇显著地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(29.2%，p<0.001)，总胆固醇(TC)(19.3%，p<0.001)，甘油三酯(7%，p<0.05)及LDL-C与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的比值(39.8%，p<0.001)，TC与HDL-C的比值(31.6%，p<0.001)，显著增加HDL-C(19.8%，P<0.001)。氟伐他汀显著降低LDL-C(22.9%，p<0.001)，TC(16.7%，p<0.001)，甘油三酯(8.2%，p<0.05)及LDL-C/HDL-C(28.4%，p<0.001)，TC/HDL-C 22.8%，p<0.001)，显著增加HDL-C(9.2%，P<0.001)。多廿烷醇在降低LDL-C(p<0.01)，TC/HDL-C(p<0.01)及LDL-C/HDL-C(p<0.001)及增加HDL-C(p<0.01)上要比氟伐他汀效果显著。多廿烷醇显著增加LDL脂质过氧化延迟时间(36.5%，p<0.001)，并明显降低二烯过氧化水平(15.5%，p<0.05)，而氟伐他汀无此效应。二药治疗均耐受良好。接受氟伐他汀治疗的患者中有5名患者中断实验(接受多廿烷醇治疗组中则无)，其中3名是由于不良反应(胸痛、胃部不适、皮肤潮红及眩晕)造成的。在整个研究期间，共有服用多廿烷醇组的3名患者和服用氟伐他汀组的5名患者发生了不良反应。 结论：患有Ⅱ型高胆固醇血症的老年女性服用多廿烷醇 10mg/d，连用8周，其降胆固醇效应稍优于氟伐他汀20mg/d， 主要表现在LDL-C水平，动脉粥样硬化诱因及HDL-C水平的变化方面。另外，在此次特殊的研究样本中，多廿烷醇还显著降低LDL对脂质过氧化的敏感性，而氟伐他汀则无此效应。然而，尚须进行更大样本和更高药物剂量的研究以确认本次实验所获得的结论。 高胆固醇血症，主要是指血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，是冠状动脉性心脏疾病(coronary heart disease，CHD)的主要危险因素[1-3]。Landmark临床研究中心认为，不论患者先前有[4-6]无[7]CHD病史，降低LDL-C水平和总胆固醇(TC)水平均可显著减少冠状动脉疾病的发病率和死亡率。 防治CHD的专家准则认为血脂紊乱和其他同时存在的动脉粥样硬化危险因子导致了每例CHD患者中普遍存在着冠状动脉危险性，并建议降低LDL-C水平至特定的目标[8，9]。单靠饮食控制往往不能达到这些目标。尤其是在具有多种动脉粥样硬化危险因素或已证实存在动脉粥样硬化疾病的患者中，推荐完成更严格的目标并使用降血脂药物。在这些药物当中，3-羟基-3甲基戊二酸-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通常是指他汀类药物，已得到广泛应用[10]。 氟伐他汀是一种合成的他汀类口服药物，其活性形式为开放的羟基酸[11]。氟伐他汀与其他他汀类药物相同，也是通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶，进而减少细胞内胆固醇合成，而细胞内胆固醇可以增加肝脏中高亲和力LDL受体数目。LDL从血浆中清除，重新成为细胞内胆固醇[12][13]。因此，口服氟伐他汀20~40mg每天可有效降低Ⅱ型高胆固醇血症患者血浆中LDL-C和TC水平，并适度降低血甘油三酯水平，增加血HDL-C水平[14][16]。而且，对一特定样本的研究表明对老年高胆固醇血症女性患者有效，且药物耐受良好[17]。 多廿烷醇是由从糖杖(甘蔗)蜡中分离提纯的高级脂肪酸和伯醇组成的混合物，二十八烷醇是其主要成份，另外还包括一些含量较低的成份如三烷醇、二十六烷醇、dotriacontanol、庚烷醇、四烷醇、非烷醇及四三烷醇[18][19]。在Ⅱ型高胆固醇血症患者[20-27]及血脂紊乱伴2型(非胰岛素依赖性)糖尿病[28-30]患者中已证实多廿烷醇有降低胆固醇效应。 多廿烷醇通过抑制胆固醇生物合成过程的某一环节[31][32]和增加LDL受体依赖性过程[31]而发挥作用，该环节位于醋酸盐合成和甲羟戊酸生成之间。然而，多廿烷醇并不具有直接的HMG-CoA还原酶抑制作用。以往对更年期后妇女[33]及老年高胆固醇血症(男性+女性)患者[34]进行的临床研究表明，此类患者口服多廿烷醇 6个月，不仅有效，而且安全，耐受良好。 虽然也曾经进行过一些多廿烷醇与各种他汀类药物之间的直接对比性试验，但并未对多廿烷醇和氟伐他汀做过对比，这就是我们进行多廿烷醇和氟伐他汀之间的直接对比性研究的理论基础。为达到这一目的，在实验报告中根据两药的背景资料已预先设定了研究中的用药剂量。因此，短期服用(6到12个周)氟伐他汀20mg/d导致LDL-C中等程度的减低，约为20%~26.5%，这是主要的药效参数；40mg/d仅中等程度地增强这种减低效应，从23%增加到27%[14，35-42]。另外，推荐起始剂量为每天20mg，晚间一次性服用，至少经过4周以后，该剂量可增至40mg每天以达到最大药效，对于患重度高胆固醇血症的患者来说，剂量可进一步增大到80mg/d。 一般情况下，氟伐他汀耐受良好，最主要的不良反应均轻而短暂，发生最多的是胃肠道症状如消化不良、恶心、胀气及腹痛。另外，血清转氨酶持续性增高达到或超过正常最低下限的三倍大约见于1%的患者，这与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相似[16]。 考虑到以上这些数据及老年人对药物相关性不良反应的敏感性，本次对比性研究中氟伐他汀采用20mg/d的剂量。多廿烷醇 10mg/d短期口服，LDL-C的治疗性反应与已报道的氟伐他汀20mg/d相同，平均降低百分比在19%到27%之间[21,23,26-28,30,32-34]。由于在短期及长期随机性、以安慰剂做对照或对比性研究中及在售后调查研究[19,43,44]中对多廿烷醇安全性和耐受性均评价良好，因而采用能够发挥与推荐剂量氟伐他汀产生相同效应的多廿烷醇剂量。 本次实验的目的是比较老年高胆固醇血症女性患者口服多廿烷醇 10mg/d与口服氟伐他汀20mg/d的效应和耐受性。而且，由于LDL氧化是促进动脉粥样硬化发生发展[45]的一个重要步骤，过往的研究证明多廿烷醇[46,47]和氟伐他汀[48,49]都能够降低LDL对脂质过氧化的敏感性，因而在被研究的患者中也将进一步分组对这些效应进行验证。 病例与方法 实验设计 本次随机、双盲、平行对照性研究在古巴哈瓦那市医学外科学研究中心进行，但病例既有从该中心征集者，又有从’26 de Julio’综合门诊部征集者。本研究实验报告及预签署的意向书已由独立伦理委员会批准。 征集病例时(第一次访问)患者进入一为期4周的适应期，这期间，他们停用所有降血脂药物，指导患者采用一站式国家胆固醇教育(NCEP)制定的降胆固醇饮食[8]。整个研究期间患者均采用该饮食，同时访问患者时进行饮食检查和体重检查。 经过这段仅靠饮食来治疗的时期后，做脂质全貌图，过氧化分析及实验室的安全性测试，符合实验执行标准的患者无一例外地参加实验，并且在单盲情况下被随机分配服用多廿烷醇 (10mg)或氟伐他汀(20mg)药片。实验中投药方法是随机的，遵循一种固定模式的随机化原则，每10个为一组，分配比例为1:1。 患者被指导服用实验中采用药物剂量，每天一次，晚饭时服用，共计8周。治疗4周后，进行一次体检(第3次访问时)；治疗8周时进行最后一次体检(第4次访问时)，4名患者因脂质全貌图没有达到参加实验的要求而不符合实验执行标准—其中一名患者是因为经仅靠饮食控制治疗期后，其甘油三酯值仍持续≥4.52mmol/L；三名患者是由于其LDL-C或TC值低于参加实验的要求。 患者     年龄在60到80岁之间，可自主行走，已证实患有原发性高胆固醇血症的老年女性均可入选，所有患者在参加实验之前均提供了书面意向。 患者达到要参与实验标准的基础为其LDL-C(≥3.4mmol/L)及TC(≥5.2mmol/L)值，其甘油三酯要限制在<4.52mmol/L，以便于能够应用Friedewald’s等式[50]来计算LDL-C值。 患者如果同时存在活动性肾脏疾病或肝脏疾病、已诊断患有肿瘤性疾病、严重高血压(舒张压≥120mmHg)、未控制的糖尿病均被排除在实验之外。另外，实验前3个月曾发生过不稳定性心绞痛、心肌梗死、中风、一过性缺血性疾病或冠状动脉手术的患者同样也被排除在实验之外。 数据获取 征集病例时，进行完整的病史询问和全面体检，每次访问时均进行体检和实验室检查。第3次和第4次访问时询问有无不良反应发生并调查患者对于治疗的依从性。通过计数药片量和对患者进行访问来获取对药物的依从性。 实验室分析 所有血液标本均在夜间禁食12小时后于清晨8:00~8:30采集，部分用于实验室检查。TC和甘油三酯采用比色酶法测定，使用的试剂为来自德国Boehringer Mannheim公司的试剂盒。HDL-C水平通过β-脂蛋白沉淀后所得上清液中胆固醇内容物含量来确定[52]。LDL-C水平采用Friedewald来计算[50]。实验室内的安全性测评包括葡萄糖、肌酐、天冬氨酸转氨酶(AST)及谷氨酸转氨酶(ALT)测定，方法为实验室常规使用的比色酶法，反应试剂采用来自德国Boehringer Mannheim公司的试剂盒。所有实验室检查均在位于古巴哈瓦那市的外科学和医学研究中心进行，使用日立705自动分析仪(日本，东京)，脂质过氧化分析在国家科学研究中心生物化学实验室进行。 整个实验过程中采用系统化的质量控制来确保实验方法的准确性和精确性，精确性由重复实验(r)(一天之内的变化)和复制实验(R)(每天之间的变化)来保证；准确性应用每个参数的标准参考值来评价。考虑到最重要的效能指标(LDL-C)是通过Friedewald公式来计算的，该公式中所含的脂类参数值的确定就成为本次实验主要的质量控制目标。变异系数(95%可信区间)如下，TC：r=2.7%,R=3.0%；甘油三酯：r=4%,R=4.5%；HDL-C：r=3.0%,R=3.8%。与标准参考值的差异TC要<4%，甘油三酯要<5%。整个实验过程中对参数分析的偏倚保持一致。 脂质过氧化分析 选取最初符合要求的30名患者来比较两药在LDL对脂质过氧化敏感性方面的效应。治疗之前和治疗后4周、8周分别取血用于评估。Kleinveld等[52]用EDTA(1mg/ml)处理血浆后，采用密度梯度超速离心法分离低密度脂蛋白(1.019~1.063g/ml)。分离出来的LDL用200倍容积的磷酸缓冲盐溶液(PBS；0.01mol/L磷酸，0.15mol/L氯化钠，PH=7.4)彻底透析。然后对经隔夜透析的LDL在一含CuSO4(最终浓度为5μmol/L)的无细胞体系中进行氧化。 LDL氧化程度按Esterbauer等[53]的方法通过测定在波长234nm处吸光值的变化来了解二烯结合情况，从而判断LDL氧化程度，该方法需在37℃条件下进行，需5个小时以上，并重复三次。所得 数据用时间—过程曲线来表示。在繁殖期的斜线上做一切线并延长至水平轴，所得即为延迟期。延迟时间用分钟来表示。繁殖速率通过曲线的切线斜度来计算，用每min/mg LDL蛋白形成的二烯的纳摩尔数来表示。在我们的实验条件下对延迟期测定的重复实验已有报道[6]。用改良Lonry方法[54]测定蛋白质浓度，进而测定LDL浓度。 疗效参数   LDL-C水平的变化被认为是最主要的效能参数。只有当LDL-C水平与基础值相比至少下降15%，治疗才被认为有效[55]。脂质全貌图中其他的一些参数变化被认为是次要的效能参数。 如果与基础值相比，延迟时间显著增加，且二烯生成率显著降低，那么就认为在抑制LDL对脂质过氧化的敏感性方面，治疗是有效的。 安全性与耐受性 从体格检查、实验室测定和对不良反应调查中获取的数据均可用来分析药物的安全性和耐受性。 预想中严重的不良反应是指致死性或致残性的反应，或者是那些可导致住院时间延长的反应；预想中中等程度的不良反应是指那些由于医师原因或因需对不良反应进行特异性治疗而中断治疗的反应；预想中轻度的不良反应是指那些不需要中断治疗的反应。 不良反应也可根据与研究中所采用治疗方法的关联程度大小分为无关联、怀疑有关联、可能有关联或有关联。由于按这种分类方法进行分类时，若认为不良反应与研究所用药物有密切关系时，需对这种药物持怀疑态度，而且事先已认为对治疗严重怀疑可做为是退出实验的理由，因而在实验过程中不采用这种方法对不良反应进行分类。 统计学分析 所有数据均采用目的—治疗方法进行分析。从治疗中断者中所获得的可用数据也进行分析。按照应用实验所用剂量时两药效能相同的假设，对于主要的效能最终值(LDL-C水平变化)，用80%的检验效力和5%的显著性水平，一个含60名患者的样本就足以检测出两组间20%的差异。 连续性变量的组内比较采用Friedeman双侧变量分析(方差分析)，用秩和检验。组间比较采用Mann Whitney U检验。不同种类变量间的比较采用Fisher’s精确检验。所有检验均为双侧检验。Α=0.05的值认为具有统计学意义。采用CSS统计学程序包进行统计学分析(Statsoft ,Tulsa ,OK,美国)。 结论 基本特征描述 在70例进行随机化治疗的患者中，65例(占92.9%)完成了整个实验。在所有的基本特征方面(表Ⅰ)两组患者均具有可比性。我们可以发现，参与实验的患者表现出高度的非脂质性冠状动脉危险因素，主要(指>75%)为动脉性高血压(67.1%)、家族性冠状动脉性心脏病史(65.7%)、肥胖(28.6%)和糖尿病(25.7%)。因此，在被研究的患者中，协同治疗的费用也很高(88.6%)。 表Ⅱ所示为两药对于脂质全貌图的影响：两组的随机化原则相同。多廿烷醇可显著性地降低LDL-C(29.2%，p<0.001)、TC(19.3%，p<0.001)、甘油三酯(7%，p<0.05)、LDL-C/HDL-C(39.8%，p<0.001)和TC/HDL-C(31.6%，p<0.001)，显著增加HDL-C(19.8%，p<0.001)。氟伐他汀可显著性地降低LDL-C(22.9%，p<0.001)、TC(16.7%，p<0.001)、甘油三酯(8.2%，p<0.05)、LDL-C/HDL-C(28.4%，p<0.001)和TC/HDL-C(22.8%，p<0.001)，显著增加HDL-C(9.2%，p<0.001)。 组间比较表明多廿烷醇治疗后TC、LDL-C值及二者比值比氟伐他汀组显著降价(p<0.001)，而HDL-C最终值在多廿烷醇治疗的患者中要比氟伐他汀治疗高(p<0.001)。另外，多廿烷醇治疗组LDL-C、HDL-C及两个比值变化的百分比要比氟伐他汀组更喜人。在多廿烷醇组LDL-C下降超过15%的患者数(35/35，100%)与氟伐他汀组相似(27/30，90%)。 多廿烷醇治疗组可显著增加(36.5%，p<0.001)LDL脂质过氧化延迟时间，并明显降低二烯过氧化比值(15.5%，p<0.05)。氟伐他汀治疗后这些参数未发现有改变(表Ⅲ)。 安全性和耐受性 多廿烷醇可引起收缩压中度但明显地降低(p<0.05)，而氟伐他汀则不，因而最终多廿烷醇组的血压值比氟伐他汀组要低(p<0.01)，但是并没有哪一例患者发生高血压。 关于实验室安全必性指标，氟伐他汀显著增加血清AST(p<0.001)、ALT(p<0.01)和肌酐(p<0.01)水平。转氨酶的最终值在氟伐他汀组比多廿烷醇组显著要高(p<0.001)(表Ⅴ)。然而，没有哪一例氟伐他汀治疗患者的个体转氨酶值高于正常上限的两倍。 5例氟伐他汀治疗的患者中断实验，多廿烷醇治疗的患者则没有，其中三例是因为以下不良反应而退出实验：胸痛和胃部不适(一名患者)；皮肤潮红(一名患者)和眩晕，视物模糊和恶心(一名患者)，所有这些均被认为是中度不良反应。其他两例氟伐他汀治疗的患者退出实验是因为地址变更(一名患者)和缺乏对实验报告中条件的依从性(一名患者)。 总之，实验过程中总共有10名患者(7名氟伐他汀，3名多廿烷醇治疗的患者)报道发生了不良反应。 讨论 本实验证明多廿烷醇 10mg/d和氟伐他汀 20mg/d对于治疗老年女性Ⅱ型高胆固醇血症均有效。但在降低血中LDL-C水平上，即实验报告中预先指定的主要效能参数，多廿烷醇比氟伐他汀更为有效。因此，多廿烷醇每天10mg可使LDL-C水平降低29.2%，而氟伐他汀每天20mg可使LDL-C降低22.9%。同样地，多廿烷醇对LDL-C/HDL-C比值(39.8%)和TC/HDL-C比值(31.6%)的降低幅度也要大于氟伐他汀(分别为28.4%和22.8%)，但二药对TC水平降低的百分比相似。 然而，多廿烷醇引起的HDL-C升高(19.8%)要大于氟伐他汀引起者(9.2%)。对氟伐他汀来说，本实验中服用20mg/d与以往报道的相同剂量短期服用(6-12周)，脂质全貌图中各参数变化的百分比是相同的[14,36-41]，这一点很有必要说明。同样，多廿烷醇的效能也与以往报道的相同剂量和相同治疗时间下的效能相一致[18,19,21,23,26-28,30,32-34]。 对于由铜离子引起的LDL脂质过氧化的影响表明，多廿烷醇 10mg/d可引起延迟时间显著而有效的增加(36.5%)和二烯产生速率的下降(15.5%)，这些结果与以往报道的在健康志愿者[46]、Ⅱ型高胆固醇血症患者和冠状动脉高危因素者上应用多廿烷醇 5-10mg/d[47]进行治疗所产生的效果相一致。然而，氟伐他汀20mg/d未能明显改变脂质全貌图中的任何参数，与其他作者的报道明显不一致[48]。不过他们的结果是使用高剂量氟伐他汀而得来的，如80mg/d，服用8个周，或40mg/d，服用12-24个周。因而这种差异可以归结为本次实验所采用的氟伐他汀的剂量，该剂量与应用氟伐他汀治疗时的起始剂量相同[16]。 有关血浆LDL-C水平升高及LDL氧化作用对于动脉粥样硬化发生发展及内皮功能紊乱的作用已被证实[56]。绝经后阶段及年龄增长可加强这种效应。因此，在老年女性群体中，降低的雌激素水平通常会引起血脂紊乱及LDL-C水平和TC水平增高，HDL-C水平下降。另外，LDL成分结构的改变，例如对糖基化产物和脂质过氧化作用的敏感性增加也已有报道[57,58]。因此，多廿烷醇在用于降低胆固醇剂量时产生的抗氧化作用成为降血脂类药物的临床特点，因为这种抗氧化作用可加强总体抗动脉粥样硬化形成效应。 两药对于安全性指标的影响方面仅存在细微差异。多廿烷醇显著降低收缩压，但患者血压值均在正常范围以内，未见有发生低血压的迹象。因此，可以认为这种降压作用与临床无关。另一方面，氟伐他汀治疗后转氨酶水平显著升高，这与对该药物安全性的预期推测相一致[16,17]。然而，氟伐他汀引起的转氨酶水平升高仅为中度的，未发现哪一例患者其值升高超过正常上限的两倍。 对于不良反应与被研究药物之间的关系，认为恶心与腹部不适可能是与氟伐他汀有关的不良反应，因为这与对氟伐他汀安全性/耐受性描述中最常报道的不良反应相一致；皮肤潮红、眩晕与视物模糊可能与药物有关，因为它们确实出现在对氟伐他汀不良反应的报道中，但发生的范围比以往报道的要窄。不过认为胸痛与药物无关，而是把它当作为患者继往临床病史的结果；另外，认为眩晕和酸分泌过多可能是由多廿烷醇引起的不良反应。 本研究中，服用氟伐他汀没有发现预料之外的不良反应。因此，服用氟伐他汀的患者报道的主要不良反应为胃肠道症状，这与以往报道相一致[16]。从对两药安全性和耐受性的描述来看，多廿烷醇比氟伐他汀耐受性稍强。然而，由于降胆固醇治疗必须长期用药，本次实验用药时间较短，不足以对两种药物的安全性和耐受性做一对比性描述，还需进一步实行长期的对比性研究。 结论 本次实验表明，多廿烷醇 10mg/d，服用8周，对于患有Ⅱ型高胆固醇血症老年女性患者的降胆固醇治疗的效应，主要表现在LDL-C水平的变化、动脉粥样硬化形成的诱因及HDL-C水平的变化上，要稍优于氟伐他汀20mg/d。另外，在本次实验特殊的研究群体中，多廿烷醇还能够明显抑制LDL对脂质过氧化的敏感性，而氟伐他汀则不能。然而，还须进行更大样本和更高药物剂量的研究来证实本次实验所得到的结论。 参考文献（略） 表Ⅰ 实验患者基本特征  除非特别说明，值为数目(%)  所有的比较均为非显著性差异(Fisher’s精确概率检验) 特征                                多廿烷醇        氟伐他汀        总计 数量                                  35              35            70 年龄(岁)[平均值±标准差]              66±5            66±6        66±6 体重指数(kg/m3)[平均值±标准差]      27.2±5.0        26.9±3.6    27.1±4.3 原发性Ⅱa型高胆固醇血症            31 (88.6)          30 (85.7)      61 (81.7) 混合性(Ⅱb)型高胆固醇血症            4 (11.4)          5 (14.3)      9 (12.9) 个人史   外周血管疾病                      27 (72.1)          26 (74.3)      53 (75.7)   高血压                            22 (62.9)          25 (71.4)      47 (67.1)   肥胖                              11 (31.4)            9 (25.7)      20 (28.6)   糖尿病                            9 (25.7)            9 (25.7)      18 (25.7)   冠状动脉疾病                      7 (20.0)          10 (28.6)      17 (24.3)   吸烟                              5 (14.3)            7 (20.0)      12 (17.1)   一过性缺血性疾病                  2 (5.7)            3 (8.6)        5 (7.1) 冠心病家族史                        25 (71.4)          21 (61.0)      46 (65.7) 协同治疗a   总耗量                            31(88.6)            31(88.6)      62 (88.6)   利尿药                            6 (22.9)            9 (25.7)      17(24.3)   肌松药                            4 (11.4)            11 (31.4)      15 (21.4)   口服降糖药                        9 (25.7)            5 (14.3)      14 (20.0)   阿司匹林                          7 (20.0)            7 (20.0)      14 (20.0)   β受体阻滞剂                      6 (17.1)            7 (20.0)      13 (18.6)   氯噻酮                            6 (17.1)            7 (20.0)      13 (18.6)   钙拮抗剂                          5 (14.3)            4 (11.4)      9 (12.9)   硝基扩血管药                      1 (2.9)              7 (19.4)      8 (11.4)   H2拮抗剂                          3 (8.6)              2 (5.7)        5 (7.1)   抗焦虑药                          2 (5.7)              2 (5.7)        4 (5.7)   ACE抑制剂                        1 (2.9)              2 (5.7)        3 (4.3) a 只记录被超过4%患者使用的协同治疗。 表Ⅱ 多廿烷醇(n=35)或氟伐他汀(n=35)治疗的老年高胆固醇血症患者的脂质全貌图 值为平均值±标准差 治疗                基础值        治疗4周      变化(%)    治疗8周      变化(%) TC(mmol/L) 多廿烷醇          6.52±0.52      5.84±0.31**    -10.3      5.24±0.23**++    -19.3 氟伐他汀          6.67±0.65      6.02±0.48**    -10.0      5.57±0.41**      -16.7 LDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          4.80±0.54      4.11±0.31**    -13.9      3.37±0.26**+++    -29.2++ 氟伐他汀          4.93±0.58      4.28±0.47**    -13.6      3.79±0.39**      -22.9 HDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          1.04±0.08      1.09±0.05**    +5.6        1.24±0.14**+++  +19.8+++ 氟伐他汀          1.05±0.07      1.09±0.06**  +4.9        1.15±0.10**      +9.2 甘油三酯(mmol/L) 多廿烷醇          1.85±0.28      1.72±0.17*    -5.7        1.70±0.14*      -7.0 氟伐他汀          1.86±0.37      1.73±0.23*    -4.7        1.69±0.24*      -8.2 LDL-C/HDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          4.65±0.64      3.78±0.35**  -18.0        2.76±0.42**+++    -39.8+++ 氟伐他汀          4.73±0.62      3.91±0.54**  -17.1        3.33±0.48**      -28.4 TC/HDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          6.31±0.68      5.36±0.38**  -14.5        4.27±0.48**+++    -31.6++ 氟伐他汀          6.39±0.67      5.50±0.60**  -13.8        4.88±0.55**        -22.8 HDL-C=高密度脂蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白；TC=总胆固醇。 *表示p<0.05；**表示p<0.001，与基础值相比(Friedeman 双侧方差分析，采用秩和检验)； ++表示p<0.01；**表示p<0.001，组间比较(Mann Whitney U检验)。 表Ⅲ 多廿烷醇 10mg/d(n=15)和氟伐他汀20mg/d(n=15)对老年高胆固醇血症女性患者低密度脂蛋白脂质过氧化的效应 治疗              基础值        治疗4周      变化(%)      治疗8周      变化(%) 延迟期(分) 多廿烷醇      50.38±4.74    50.46±6.92    +0.5      68.64±13.20**+    -30.5++ 氟伐他汀        54.50±8.79    54.46±7.08    +2.7      57.75±6.09      +6.6 二烯生成率(μmol/ml/min) 多廿烷醇      11.77±1.48    8.70±1.55**    -16.6      9.81±1.79*      -15.5 氟伐他汀        11.16±2.07    9.45±1.75    -11.3    10.31±2.79      -7.6 *表示p<0.05；**表示p<0. 01，与基础值相比(Friedeman 双侧方差分析，采用秩和检验)； +表示p<0.05；++表示p<0.01，组间比较(Mann Whitney U检验)。 表Ⅳ 老年高胆固醇血症患者应用多廿烷醇(n=35)或氟伐他汀(n=35)治疗后的安全性指标 治疗                  基础值                治疗4周              治疗8周 体重(kg) 多廿烷醇          69.80±12.12              69.71±2.09            69.69±12.03 氟伐他汀          67.49±7.78              67.60±7.72            67.08±6.77 脉率(次/分) 多廿烷醇          74.77±7.44              73.20±5.02            72.80±4.86 氟伐他汀          76.54±7.09              75.41±5.82            73.48±6.53 收缩压(mmHg) 多廿烷醇          134.00±12.18            130.33±8.40*++        127.71±7.31*+++ 氟伐他汀          134.57±12.44            135.59±7.86            136.94±6.41 舒张压(mmHg) 多廿烷醇          81.43±6.01              81.14±4.71            79.71±2.96 氟伐他汀          81.71±7.47              82.35±4.31            82.58±4.44 ALT(U/L) 多廿烷醇          22.94±5.93              23.29±7.35+            22.57±7.80++ 氟伐他汀          21.51±5.67              25.28±5.04**            33.23±8.50** AST(U/L) 多廿烷醇          22.91±6.06              22.77±6.95+            22.13±7.82++ 氟伐他汀          21.83±5.58              25.13±5.67**            30.07±7.98** 葡萄糖(mmol/L) 多廿烷醇          5.51±0.77                5.40±0.62              5.31±0.49 氟伐他汀          5.59±0.66                5.57±0.55              5.52±0.39 肌酐(mmol/L) 多廿烷醇          83.97±12.47              85.29±8.51++            93.23±11.60 氟伐他汀          83.23±12.47              94.00±11.31**          106.40±17.12** ALT=丙氨酸转氨酶；AST=天冬氨酸转酶； *表示p<0.05；**表示p<0. 01，与基础值相比(Friedeman 双侧方差分析，采用秩和检验)； +表示p<0.05；++表示p<0.01，+++表示p<0.01，组间比较(Mann Whitney U检验)。 表Ⅴ 实验过程中报道发生的不良反应[数量(%)]。所有的组间比较均为非显著性差异(Fisher’s精确概率检验) 不良反应                  多廿烷醇          氟伐他汀            总计                           (n=35)              (n=35)              (n=70) 胸痛                      0 (0.0)              1 (2.9)***          1 (1.40) 皮肤潮红                  0 (0.0)              1 (2.9)***          1 (1.40) 眩晕                      2 (5.7)              1 (2.9)***          3 (1.40) 恶心                      0 (0.0)              2 (5.7)***          2 (1.40) 胃酸增多                  2 (5.4)*            0 (0.0)              2 (1.40) 视物模糊*                  0 (0.0)              1 (2.9)*            1 (1.40) 腹部不适                  0 (0.0)              2 (5.7)**            1 (1.40) 不良反应总计              4 (11.4)            8 (22.9)            12(17.1) 发生不良反应的患者数      3 (8.6)              7 (20.0)            10 (14.3) *表示可能与药物相关；**表示很有可能与药物相关；***表示不可能与药物相关。         体重指数(kg/m3)[平均值±标准差]      27.2±5.0        26.9±3.6    27.1±4.3 原发性Ⅱa型高胆固醇血症            31 (88.6)          30 (85.7)      61 (81.7) 混合性(Ⅱb)型高胆固醇血症            4 (11.4)          5 (14.3)      9 (12.9) 个人史   外周血管疾病                      27 (72.1)          26 (74.3)      53 (75.7)   高血压                            22 (62.9)          25 (71.4)      47 (67.1)   肥胖                              11 (31.4)            9 (25.7)      20 (28.6)   糖尿病                            9 (25.7)            9 (25.7)      18 (25.7)   冠状动脉疾病                      7 (20.0)          10 (28.6)      17 (24.3)   吸烟                              5 (14.3)            7 (20.0)      12 (17.1)   一过性缺血性疾病                  2 (5.7)            3 (8.6)        5 (7.1) 冠心病家族史                        25 (71.4)          21 (61.0)      46 (65.7) 协同治疗a   总耗量                            31(88.6)            31(88.6)      62 (88.6)   利尿药                            6 (22.9)            9 (25.7)      17(24.3)   肌松药                            4 (11.4)            11 (31.4)      15 (21.4)   口服降糖药                        9 (25.7)            5 (14.3)      14 (20.0)   阿司匹林                          7 (20.0)            7 (20.0)      14 (20.0)   β受体阻滞剂                      6 (17.1)            7 (20.0)      13 (18.6)   氯噻酮                            6 (17.1)            7 (20.0)      13 (18.6)   钙拮抗剂                          5 (14.3)            4 (11.4)      9 (12.9)   硝基扩血管药                      1 (2.9)              7 (19.4)      8 (11.4)   H2拮抗剂                          3 (8.6)              2 (5.7)        5 (7.1)   抗焦虑药                          2 (5.7)              2 (5.7)        4 (5.7)   ACE抑制剂                        1 (2.9)              2 (5.7)        3 (4.3) a 只记录被超过4%患者使用的协同治疗。 表Ⅱ 多廿烷醇(n=35)或氟伐他汀(n=35)治疗的老年高胆固醇血症患者的脂质全貌图 值为平均值±标准差 治疗                基础值        治疗4周      变化(%)    治疗8周      变化(%) TC(mmol/L) 多廿烷醇          6.52±0.52      5.84±0.31**    -10.3      5.24±0.23**++    -19.3 氟伐他汀          6.67±0.65      6.02±0.48**    -10.0      5.57±0.41**      -16.7 LDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          4.80±0.54      4.11±0.31**    -13.9      3.37±0.26**+++    -29.2++ 氟伐他汀          4.93±0.58      4.28±0.47**    -13.6      3.79±0.39**      -22.9 HDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          1.04±0.08      1.09±0.05**    +5.6        1.24±0.14**+++  +19.8+++ 氟伐他汀          1.05±0.07      1.09±0.06**  +4.9        1.15±0.10**      +9.2 甘油三酯(mmol/L) 多廿烷醇          1.85±0.28      1.72±0.17*    -5.7        1.70±0.14*      -7.0 氟伐他汀          1.86±0.37      1.73±0.23*    -4.7        1.69±0.24*      -8.2 LDL-C/HDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          4.65±0.64      3.78±0.35**  -18.0        2.76±0.42**+++    -39.8+++ 氟伐他汀          4.73±0.62      3.91±0.54**  -17.1        3.33±0.48**      -28.4 TC/HDL-C(mmol/L) 多廿烷醇          6.31±0.68      5.36±0.38**  -14.5        4.27±0.48**+++    -31.6++ 氟伐他汀          6.39±0.67      5.50±0.60**  -13.8        4.88±0.55**        -22.8 HDL-C=高密度脂蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白；TC=总胆固醇。 *表示p<0.05；**表示p<0.001，与基础值相比(Friedeman 双侧方差分析，采用秩和检验)； ++表示p<0.01；**表示p<0.001，组间比较(Mann Whitney U检验)。 表Ⅲ 多廿烷醇 10mg/d(n=15)和氟伐他汀20mg/d(n=15)对老年高胆固醇血症女性患者低密度脂蛋白脂质过氧化的效应 治疗              基础值        治疗4周      变化(%)      治疗8周      变化(%) 延迟期(分) 多廿烷醇      50.38±4.74    50.46±6.92    +0.5      68.64±13.20**+    -30.5++ 氟伐他汀        54.50±8.79    54.46±7.08    +2.7      57.75±6.09      +6.6 二烯生成率(μmol/ml/min) 多廿烷醇      11.77±1.48    8.70±1.55**    -16.6      9.81±1.79*      -15.5 氟伐他汀        11.16±2.07    9.45±1.75    -11.3    10.31±2.79      -7.6 *表示p<0.05；**表示p<0. 01，与基础值相比(Friedeman 双侧方差分析，采用秩和检验)； +表示p<0.05；++表示p<0.01，组间比较(Mann Whitney U检验)。 表Ⅳ 老年高胆固醇血症患者应用多廿烷醇(n=35)或氟伐他汀(n=35)治疗后的安全性指标 治疗                  基础值                治疗4周              治疗8周 体重(kg) 多廿烷醇          69.80±12.12              69.71±2.09            69.69±12.03 氟伐他汀          67.49±7.78              67.60±7.72            67.08±6.77 脉率(次/分) 多廿烷醇          74.77±7.44              73.20±5.02            72.80±4.86 氟伐他汀          76.54±7.09              75.41±5.82            73.48±6.53 收缩压(mmHg) 多廿烷醇          134.00±12.18            130.33±8.40*++        127.71±7.31*+++ 氟伐他汀          134.57±12.44            135.59±7.86            136.94±6.41