绝经后胰岛素抵抗综合征与雌激素替代治疗

绝经后胰岛素抵抗综合征与雌激素替代治疗 绝经后胰岛素抵抗综合征与雌激素替代治 疗 第卷第5期 20O2年lO月 国外医学?生理,病理科学与临床分册 ForeignMedicalSciences’Sq~ion0fP日l}l叩IIysiologyandClinicalMedicine V01.22No.5 Oct.2002 绝经后胰岛素抵抗综合征与雌激素替代治疗 李峰综述宋惠萍审校 (中南大学湘雅医学院生化教研室,湖南长沙410078) 摘要:雌激素替代治疗可补充体内雌激素,提高绝经期后妇女的胰岛素敏感性,使心血管疾病的发病危险性显着 降低.雌激素通过问接调节血脂代谢和直接作用于血管组织中的雌激素受体调节血管组织和功能,对心血管起保护 作用.雌激素.雌激素受体复合物作为反式作用因子调节胰岛素受体,胰岛素受体底物及信号转导效应蛋白和代谢途 径关键酶的基因表达,改变m及IRS的磷酸化状态,并通过PPAR间接调节其它基因的表达而逆转胰岛素抵抗的损 伤. 关键词:绝经期;胰岛素抵抗综合征;雌激素替代治疗 中图分类号:R347文献标识码:A文章编号:1001.1773(2002)05.0517-03 50多年前人们就已发现妇女绝经前后及男女 性别之问的血脂水平有明显差异,且在l0年前就开 始了雌激素替代治疗绝经后妇女胰岛素抵抗综合征 的临床实践和研究,但迄今为止雌激素替代治疗绝 经后妇女胰岛素抵抗综合征的机制仍未完全阐明. 有关雌激素对绝经期后妇女心血管系统的保护作用 及其机制研究,雌激素提高机体胰岛素敏感性的机 制研究已成为近几年国内外研究的热点. 1绝经后胰岛素抵抗综合征的雌激素替代治疗 胰岛素抵抗(IR)是指机体对胰岛素促进葡萄糖 摄取,利用发生了抵抗,内源性胰岛素的生物效应低 下.胰岛素抵抗促使细胞出现代偿性高胰岛素血症 (HI).随着胰岛素抵抗加重出现耐糖量降低(IGT). 糖原合成下降,糖异生作用增强,血糖持续升高.血 脂异常,VLDL-TG增高及HDL-C降低.有关研究发 现高血压,肥胖,2型糖尿病,脂质代谢异常,冠心病 等病人均存在高胰岛素血症.这种HI与组织对胰 岛素作用的敏感性降低,即胰岛素抵抗有关,并认为 HI是IR的继发性改变.胰岛素抵抗是冠心病,高 血压和高血脂,2型糖尿病,肥胖及动脉粥样硬化等 中老年慢性疾病的主要危险因素….因此将它们称 为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征.妇女进入绝经 期后由于体内激素水平的改变及胰岛素敏感性降 低,常伴有胰岛素抵抗综合征的许多特征,这包括心 血管疾病的发病率和致死率增加,躯干和内脏肥胖 增加以及胰岛素抵抗J.绝经期后一系列代谢和血 管的改变导致动脉粥样硬化的发生.这种内脏肥 胖增加,心血管疾病以及2型糖尿病与雄激素过多 (hyperandrogenicity)有关.. 雌激素替代治疗(estrogenreplacement~empy, ERT)可分为单用雌激素和雌孕激素联合治疗两种 方式.ERT可补充体内雌激素,改善胰岛素抵抗状 态,提高胰岛素敏感性,纠正血脂紊乱,使冠心病的 发病危险性显着降低j.由于雌激素有增加子宫 内膜癌的风险,且由于ERT的长期性,因此安全, 有效,方便,经济的ERT是目前研究的主要课题. 孕激素可减少雌激素所致的子宫内膜增生,现多采 用雌孕激素联合使用.常用的雌激素有结合型雌激 素(conjugntedequineestrogens,CEE),l7B.雌二醇 (E剂量雌孕 激素联合持续给药.由于孕激素具有部分雄激素特 性,可削减雌激素对胰岛素抵抗状态的改善,因此采 用雌孕激素联合使用时,应注意雌孕激素配伍的种 类,剂量,给药途径和给药时间等问题.Colacurci 等l8报道皮下注射给药比口服方式对胰岛素抵抗状 态的改善更为有效.’ 雌孕结合激素(Oestrogen.progestagen,OP)对多囊 卵巢综合征(PCOs)妇女有关代谢和体形方面的长 期影响,表现为具有多囊卵巢综合征(PCDS)的妇女 薯品羿量2胃一05,霸昌嚣餐11966-)大学湘雅医学院生化教研室副教授,博士,主要从事糖 尿病发病机制研究.作者简介:李峰(,男,湖南常德人,中南大学湘雅医学院生化教研室副教授, 博士,主要从事糖尿病发病机制研究o 5l7 第5期国外医学?生理,病理科学与临床分册第22卷 高胰岛素血症和胰岛素抵抗自然加重,但并不伴有 雄激素过多症的加重,长期的雌孕结合激素治疗可 通过减少腹部脂肪储存改善身体脂肪分布而逆转这 种趋势.低剂量的连续使用E2/NETA对绝经期后 妇女的胰岛素敏感性改变不大,而高剂量时,其胰岛 素敏感性有轻微下降,E2/NETA对碳水化合物和脂 代谢则是有益的[93.Tchemof等b认为雌激素替代 治疗可改变身体脂肪分布防止身体中心肥胖增加引 起的心血管疾病. 2雌激素替代治疗的可能机制 2.1雌激素对心血管系统保护作用的可能机制 研究表明,雌激素可通过直接效应(改善内皮细胞 功能,抑制VsMC增殖,迁移)和间接效应(调节血脂 代谢,改善血流动力学参数和调节血纤维蛋白溶解 系统)改善血管功能.雌激素可调节血脂代谢,增高 高密度脂蛋白(HDL),降低低密度脂蛋白(LDL),脂 蛋白(a)[LP(a)].Sotelo等..报道,接受ERT的绝 经期后妇女血HDL,apoA和TG水平均较高,而LDL, apoB水平均较低.有关ERT改善绝经期后妇女血 脂的机制研究较少.Campos等u采用体内同位素 标记技术对此进行了研究,结果显示口服雌激素可 加快所有VLDL和LDL颗粒的降解速率,加快除中 间密度脂蛋白以外的所有颗粒的生成速率.此种代 谢改变既引起LDL疏松颗粒和其中CH浓度增高, 又使血浆VLDL疏松颗粒和其中TG浓度增高,因而 可以解释雌激素升高TG同时降低TCH的现象.此 外,雌激素还有抗动脉粥样硬化和抗氧化作用,补充 雌激素还可纠正胰岛素原分泌增加造成的2型糖尿 病p细胞功能紊乱J. 雌激素可通过各种机制影响血管结构和功能, 降低粘附分子的表达,促进血管平滑肌舒张,抑制血 管平滑肌细胞增生和血小板凝集.研究表明,雌激 素通过直接(血管平滑肌)和间接(内皮依赖)机制诱 导冠状和脑动脉血管舒张.最近研究表明,雌激素 可激活细胞信号转导MAPK级联反应途径引.雌激 素对心血管的保护作用可能与抑制肿瘤坏死因子 (TNF-a)(与动脉粥样硬化形成有关的细胞因子)诱 导的内皮细胞凋亡有关.雌激素对上述血管结 构和功能的有益作用可能通过作用于血管组织中的 雌激素受体(ER)来实现的.ER定位于细胞核,它与 进入核内的雌激素结合,经变构或激活,雌激素一雌 激素受体复合物作为反式作用因子与DNA上雌激 素受体特异性结合元件(ERE)结合,或者和其它反 5l8 式作用因子(如SP一1)联合作用,调节基因转录. 2.2雌激素替代治疗缓解胰岛素抵抗的可能机制 胰岛素靶细胞胰岛素受体缺陷,胰岛素受体后 缺陷是胰岛素抵抗的重要原因.胰岛素受体缺陷包 括:异常受体表达,受体免疫性数目,亲和力及特异 性的改变等.胰岛素受体后缺陷是指胰岛素信号转 导中效应蛋白构型变化及表达异常.雌激素替代治 疗可补充体内雌激素,改善胰岛素抵抗状态,提高胰 岛素敏感性,纠正血脂紊乱,使冠心病的发病危险性 显着降低. 有研究报道,在雌激素敏感的乳腺癌细胞中,胰 岛素样生长因子一1受体(IGF一)的功能与雌激素受 体(ER)的作用有关.在乳腺癌中IGF-IR和ER协同 表达,而且雌激素可刺激IGF-IR及其主要信号转导 底物IRS一1的表达,而抗雌激素则通过降低IRS一1的 表达和功能下调IGF-IR的信号转导_】.Lee等_】 认为胰岛素样生长因子(IGF)和雌激素受体(ER)信 号转导途径存在着Cross-talk.雌激素通过诱导IGF 的3种关键调节分子(IGF-IR及其下游信号分子 IRS-1和IRS.2)的表达以增强IGF的信号转导.以 上提示雌激素可调节胰岛素受体(IR)和胰岛素受体 底物(mS)的表达,实现对胰岛素信号转导途径的调 节控制. 雌激素.雌激素受体复合物能调节胰岛素受体 后效应蛋白及代谢途径关键酶的基因表达.雌激素 水平的降低使相关基因的表达出现异常,从而破坏 了细胞内信息转导网络的平衡和正常代谢.胰岛素 抵抗时,m和IRS的酪氨酸残基磷酸化减少可降低 PL一激酶和MAPK的活性,减少葡萄糖载体一GII肼 和GLUT-1转运至膜并使脂肪组织的生脂能力降低, 糖原的合成能力下降.有研究报道,雌激素可诱导 IGF—IR以及IRS的表达.导致IGF-I刺激后的IRS-1 酪氨酸磷酸化增加并介导MAPK的激活u.Rich— ards等采用E2处理去卵巢小鼠子宫,检测E2对 各种底物及底物受体酪氨酸磷酸化的增强作用.研 究表明E2处理后4h内,子宫提取液的包括170kD 和180kD在内的一些区带其酪氨酸磷酸化(P-Ty~)免 疫活性明显增强,这些区带在E2处理24h后仍然存 在.子宫提取液的免疫沉淀分析表明170kDP-Ty~ 区带为IRS.1,E2可增加IGF-IR以及IRS一1的酪氨酸 磷酸化.推测雌激素可增强m及IlLS的酪氨酸残 基磷酸化,缓解胰岛素抵抗. delAguila等报道_】,TNF—a可改变IR,IRS-1和 第5期李峰,等:绝经后胰岛索抵抗综合征与雌激素替代治疗第22卷 IRS-2以及胰岛素信号转导中效应蛋白的磷酸化状 态,抑制胰岛素信号转导,降低肌细胞对葡萄糖的摄 取和糖原的合成,从而引起胰岛素抵抗.TNF-a对 肥胖诱导的2型糖尿病的发生起重要作用.过氧化 物酶体增殖物激活受体()是调节目标基因表 达的核内受体转录因子超家族成员n.PPARs具有 多种生物学效应,可调节体内糖平衡,抑制炎症因子 生成及炎症形成,影响肿瘤生长,增加机体对胰岛素 的敏感性,对心血管产生保护效应n引.实验表明, PPAR7被其配基激活后可抑制TNF-ct基因表达而减 少胰岛素抵抗].PPAR7基因的5’调控区有雌激素 受体的半结合位点(AGGTCA)的相似核酸序列(AG— GACA)L2?雌激素受体可能是PPAR基因的反式作 用因子,通过PPAR间接调节其它基因的表达而逆 转胰岛素抵抗的损伤.总之,雌激素缓解胰岛素抵 抗的机制复杂,许多问题仍需进一步研究. 参考文献 01TirmrO,SexierF,LevyE.Metabolic1d】=o【nex:areview[J].CanJ C,ardiol,2OOO,16(6:779—789. 02Fi-~bersSE.Glycam~ccontrolandhonnenereplacenmnttherapy:im- plicati~_stheP0s血0p8l玛8lEstrngen/PrtgestogenIntervention(PE- PI)study【J].DrugsA岖,2OOO,17(6):453—461. 03NasrA,BrcxtcwoldtM.Es唧replacementtherapyandcal~ovasollar protection:lipidmechanismsarethetipofaniceberg[J].GynecolEn- decrinol,1998.12(1):43—59. 04FalknerB,SherifK,SumnerA.eta1.Hyperins~inismandsexhormones inyoungadultAfricanAmericans[J].Metabolism.1999.48(1):107一 l12. 05TchernofA.Calles-EseandonJ,SitesCK.Menopause,centralbodyfat- ness.andinsulinresistance:effectsofho~e-replacementtherapy[J]. 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