奎诺酮 上海药物所药物化学课件-杨玉社-抗菌药物

奎诺酮 上海药物所药物化学课件-杨玉社-抗菌药物 第二章 喹诺酮类抗菌药物 喹诺酮类药物又称吡酮酸类抗菌药物，自1962年奈啶酸问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，据统计大约有10万个喹诺酮化合物被合成和进行药理筛选，近20个品种广泛应用于临床。 一、喹诺酮类药物的发现与发展 OOOO HCOHCONCOHHCOO22222O OClNNNCHNN3 EtEtCHEt314321966年1962年1949年 OOO HCOCOH2HCO2F2NN NNNHNNNNN EtEt5671967年 OOOFHCO2FHCO2HFCO2 HN2HNNHNNNNNNNN9F8 1979年1978年 12FO FHCO2O COFH2CHNN3N HNNON1011 1981年1982年 1949年Price报道了第一个无活性的喹诺酮化合物1，Barton对1结构改造，合成了80个化合物，由于活性差、毒性差而放弃。一个偶然的机会发现了2，在其有抗菌活性后进行了广泛的结构改造，1962年报道了第一个真正意义上的喹诺酮抗菌剂萘啶酸3，由于萘啶酸不仅对革兰氏阴性菌有较强活性及良好的药代特性，更重要的是和磺胺药及当时的抗生素无交叉耐药性，所以很快于1963年用于临床，从此开创了喹诺酮药物的历史。 在喹诺酮药物大量的结构类似物中，7-位引入哌嗪基的吡哌酸6和6-位引入F的氟甲喹。 -吡哌酸虽然和OA一样有效，但对耐OA的菌株依然有效。氟甲喹由于F的引入，抗G的活性猛增10倍，将这两个有利因素结合到同一个分子中，就产生了氟喹诺酮诺氟沙星8，这一结合奇迹般地提高了抗菌活性，扩大了抗菌谱。诺氟沙星的发现在70年代引起了全世界的巨大激动，因为它是第一个真正意义上的口服、强效、广谱抗菌药物。诺氟沙星的发现开辟了喹诺酮药物发展的新篇章-氟喹诺酮。 二、喹诺酮药物的作用机理 喹诺酮类药物是原核生物DNA拓扑异构酶II(又称回旋酶)的选择性抑制剂。大肠杆菌的回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位和2个B亚单位组成。细菌在合成DNA的过程中，回旋酶的A亚单位切开DNA一条单链，B亚单位将DNA的另一单链后移，A亚单位再将切口封闭，形成具有活性的负超螺旋。喹诺酮类药物并不和DNA回旋酶结合， 而是与DNA双链中非非配对的碱基结合，抑制DNA回旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白质结合失控，细菌死亡。 每个DNA链与两个药物分之结合，而这两个药物分子母核以相反方向重叠，3，4-位羧基与羰基位于重叠块的两侧与DNA碱基形成氢键。与两条DNA链结合的药物分子则尾部相对，1-位N上的疏水基团相互靠拢，形成疏水键。喹诺酮7-位取代基是和旋转酶作用的部位。 喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶II影响较小。 药物 选择指数 氧氟沙星 2461 环丙沙星 1192 依诺沙星 54 萘啶酸 7 三、喹诺酮类药物的结构改造与构效关系 30年来，药物化学家合成了大量喹诺酮化合物，至少有10万个化合物进行了药理筛选，开发出20多个品种应用于临床。所以全面论述该类药物的结构改造与构效关系是十分困难的。一下仅是我感兴趣的部分。 RO5 COH2R6 RRN72 RR81 喹诺酮从1-位到8-位都进行了广泛的结构改造及构效关系研究，分别 叙述如下: 3.1 1-位结构改造 1-位取代基的衍变对喹诺酮类化合物的发展有重要作用，新的有效的1-位取代基的发现就会伴随一大批优秀的新喹诺酮药物出现。早期1-位构效关系研究以古贺等人的工作较为出色。他们研究了200多个1-位简单直链烷烃取代的喹诺酮，认为1-位取代基摩尔体积是影响活性的主要原因，最佳摩尔长度为0.42nm左右。这一结论为以后的诺氟沙星8、依诺沙星9、培氟沙星13、氨氟沙星15、氟罗沙星14和米洛沙星5所证实。 OOO FHCOFHCOFHCO222 NCHNNNCHNNNNCHN333 NHCHFCHCHF223151314 Bayer公司开发的1-位环丙基取代的环丙沙星10，不符合上述结论，被认为是喹诺酮类药物发展史上的突破，导致一系列优良品种问世。如斯帕沙星16，DU6859a 17，甲替沙星18，格帕沙星19，克林沙星20。环丙基是目前1-位最加取代基，环丙基引入取代基活性下降，但引入氟活性增强，如17 ONH2O HCO2COHFF2 NHNNNN ClFF 1716NH2OOCHO3HCO2COHFHCO22FF NHNNNNHNNN OCH3Cl191820NH2 1985年Chu等人在1-位引入苯基，意外发现和乙基类似物活性相似，而对氟苯基、2，4-二氟苯基、对羟基苯基活性优于乙基类似物，这一发现拓宽了人们对原有1-位构效关系的认识，并由此发现了许多性能优良的化合物，如妥舒沙星21、超威沙星22、替马沙星23等。 OOO FHCOFH2COFHCO22H NNNHNNNNNNHN2 FFHF HN2 232122FFF 1988年Bouzard等发现1-位叔丁基是一个较好的取代基，这又一次丰富了人们对1-位构效关系的认识。另外1-位杂环取代活性很差(吡啶衍生物除外)。1-位氮原子不能被其它电子等排体取代，这可能母核共平面所不允许的。所以1-位取代基可能与空间效应、电子效应及通过空间的电子效应等多种因素有关。 3.2 2-位结构改造 2-位引入取代基一般引起活性下降或消失，据认为是由于2-位取代基干扰了3-位羧基和4-位羰基的共平面。定量计算明3-位羧基和4-位羰基之间的二面角对生物活性有巨大影响。 οοο如氧氟沙星4.9活性优异，2-甲基氧氟沙星24 43.5无活性，诺氟沙星6.5活性强，2-硫甲 ο基诺氟沙星 25 21.3无活性。根据上述理论1，2-位成环的化合物就被出来。如26、27、28、29等。 OOO FHFHFHCOCOCO222 CHNHNNHNNNNNCHNSCH333SOCHCH332526CH324 OOOO FHCOFFCOH22 NH SCHNNNNN3CHNNNS3O F 2928NH227 οο26、27活性优异，27的活性是环丙酸的4-10倍。但28二面角23活性优异，29二面角0无活性，这表明电子效应也有重要作用。 3.3 3-位和4-位结构该造 3-位羧基和4-位羰基并存且几乎公平面被认为是喹诺酮类化合物具有优良生物活性的必要条件。机理研究认为3-位羧基和4-位羰基以氢键和DNA碱基结合。所以对它们进行改造得到的几乎是无活性的化合物。但在上述理论指导下模拟羧基的27取得了成功，它们比对应的羧基化合物活性更好而且增强了和DNA旋转酶的结合能力。 OOOOHFF NHNHN2HN2SSNNNN FF 2727 OOH F O HNNN 3.4 5-位结构改造 5-位结构改造相对进行地较少，由于5-位紧邻对活性必不可少的酮基，应该 OROROR555 FCOHFCOHFCOH222R1 NNRHNNNNR77 RFRR181R2302928 对活性有影响。化合物28当5-位引入F、Cl、Br、OH、SH、OMe、Sme活性下降，可是当引入NH时活性增强，斯帕沙星就是这样发现的。化合物29当1-位是乙基时引入甲基活2 性降低;当1-位是二氟苯基时引入甲基活性和5-氢类似物相似;当1-位是环丙基时，引入 +-甲基大幅度提高了对G的活性，对G不变。甲基和氨基都是5-位较好的基团。对萘啶酮系列，5-位引入甲基和1-位关系密切。当1-位是叔丁基、2，4-二氟苯基时，甲基损害活性，当1-位是环丙基时，引入甲基对活性有利。 3.4 6-位结构改造 6-位可能是喹诺酮结构改造变化最少的位置。一般认为F是6-位最佳取代基团，F的引入使喹诺酮与DNA旋转酶的亲和力提高2-17倍，细胞穿透能力提高1-70倍，亲脂性也大幅度提高，所以第三代喹诺酮称为氟喹诺酮。 OOO HNHNCHCOCOClCOH2222 R2 SNXNRNNHNNN7 RRCl11R1333132 多年来6-位一直被认为是结构改造的“禁区”，但近年来也有新的发展，31、32的抗菌活性都较好，32已作为兽药上市。特别值得提起的是我国学者周伟澄教授发现的6-氨基喹诺酮33具有良好的生物活性，可认为是6-位结构改造的重大进展。 3.5 7-位结构改造 7-位取代基对喹诺酮化合物生物活性影响最大，所以7-位改造最多，人们把各种性质不同的取代基引入7-位，希望发现新的更有效的药物或改善某些不足。7-位取代基的无穷变化，充分显示了药物化学家的聪明才智。由于7-位结构改造实在太多，不可能全部论述，下面仅叙述一些有代表性的工作。 3.5.1 7-位哌嗪取代 OR5OROR55HCOR62HCORHCOR2626R2R2nNNRSNHNNN2R3RRRR8181RRR813363534 OORO5 F2HCOF2HCOF2HCO H2N NHNNNCHNN3N OCH3OS393837 -哌嗪及其衍生物是喹诺酮7-位最成功的取代基，它使喹诺酮具有强大的抗G菌活性和中等 +强度抗G菌活性，优良的药代性质，使喹诺酮具备了其它抗生素无法比拟的特点—口服、强效、广谱。 3.5.2 7-位吡咯取代 +-吡咯及其衍生物提高了G菌活性，而又不损害对G菌的活性，使喹诺酮成为真正的广谱抗菌药。但这中改善在体内不明显，主要是吡咯取代基喹诺酮具有相对较小的溶解度而引起口服吸收差所致。所以对吡咯环进行修饰以提高溶解度和药代性质进行了大量的工作，第四代喹诺酮莫喜沙星40和吉米沙星41就是成功的例子。 OO HCOFHCO2FHH2OCH3N NNNNNN 3OCHH2NH4041 3.5.3 7-非C-N连接衍生物 所有上市的喹诺酮及正在研究的绝大部分喹诺酮7-位取代基都是以氮原子和母核相连，这种结构总体上显示优异的口服药代动力学特征，同时也显示出固有的对中枢系统的毒性。据报道萘啶酸和新喹诺酮相比显示出很底的致惊厥作用且无GABA受体抑制活性。所以合成了一系列C-C连接的喹诺酮，最成功的例子是即将上市的帕苏沙星37。另外一个例子是通过C-S 键连接的36，体外活性和斯帕沙星相同。 3.6 8-位结构改造 +以诺氟沙星为基本结构，8-位引入不同取代基，对于抗G菌活性F，H，Cl=OCH，Br，CN3+，SCH，NH、OH、NO，对于抗G菌活性OCH，F， Cl ，H ，Br，CN、 SCH、NH、322332OH、NO。8-位F原子在任何情况下都会提高抗菌活性，但引起严重的光毒性。为了克服2 这一缺点，甲氧基和三氟甲基引入到8-位并取得成功。特别是1-位环丙基，在8-位引入甲 +氧基，大幅度提高了喹诺酮对G的活性及整体性能，第四代的甲替沙星39、莫喜沙星40 就是证明。 8-位结构改造另一个成功的设计是1-位、8-位成环，形成三环喹诺酮，氟甲喹第一个上市的 三环喹诺酮，氧氟沙星是42 1-位、8-位成环最成功的例子，氧氟沙星现已广泛应用于临床。 芦氟沙星38也是一个成功的例子，它是第一个长效喹诺酮，半衰期30-70小时。左旋氧氟 沙星43是最好的三环喹诺酮药物，也是该类药物最好的。 OO HFCOHFCO22CHNNNCHNNN33 OOCHCH334342 后来也研究了其它衍生物，但活性均不太理想。 四 喹诺酮类药物的合成 喹诺酮类药物的合成分为主环的合成和侧链的合成。 氟派酸类简单烷基取代。 OFFFCOEt2CHOCHC(COEt)2522CHX25EtCO2ClNHCHCXClNHX2ClXNHCOEt2 OO FEtCOFHCO22 ClXNNXNCHN3 环丙沙星类 FFCOHCOCl/AlCl2FCOClCHFCOCH(COCH)33Cl2252SO2CH(COCH)22252NaOClClClClClClClMg(OCH)ClCl252 NH2FCOCHCOCH2225FCOCCOCHH225CHFCOCCO225NaH/NaOHHC(OCH)252COCH25CHNH(CHCO)OClCl32ClClClCl OOHCO2FHCO2F ClNHNNN 氧氟沙星类 FFFFCOCHH/Pd/CClCHCHOCH=C(COCH)23225225KOH FNHFNO2FNOFNO22OOFOH OOFOFHCO2HFCO2CH=C(COCH)2252FNCHNNN3OFNOCH3O 下面用左旋氧氟沙星的合成说明更复杂的喹诺酮药物的合成。 OOCOFH2COFH2CHNNN3NFOOCH3CH3 拆分法 用(S)-(+)-扁桃酸拆分氧氟沙星 OOCOFH2COFH2拆分 NNCHN3CHNNN3OOCH3CH3 拆分关键中间体1 OOOFHCO2FCOH2FCOH2HPLC NO2FNFNFNOOOHOOCOOH NO2OOOFHCO2FHCO2FCOH2 CHNNN3FNFNOCH3OOICH3 拆分关键中间体2 TS NFFFABCOFNHFFNNHOOOCH3CHCH33 C A脯氨酸衍生物;B 碱水解;C (R)-(-)-10-樟脑磺酸 不对称催化法 FFF FNH2FNOFNO22OOO OO OO NaBHNCO2 COCHCHMe222FF3 FNFNH OO 以手性起始原料合成左旋氧氟沙星 OOOHEtFCO2FCOHH2FCOEtN22SOCl2 LiBn/CH(COEt)ACO/(EtO)CHFFOEt22223FFFFFFF OOOFCOH2FCOEt2EtFCO2HClCOK23 FNFNNHFFOOHOFCH3CH3H 另一路线 HOFFFHF/Pd/CH2HClE M M EOPHT FNHFNH2FNO22FNO2OOOFTHPOHOTHPO EtOCEtCO22OFOEtOCEtCO22FEtFCO2FCOHp2DAD/Ph3HClFNHFNHFNOFNOHOOOCH3CH3 我们小组的工作 FOHFCH2FHF OOFNOF2FNOHBr/ACOH2FNO2HClFNO2OOOOACOHFNOHBr2HOHOHFBrACOHOO OEtOCEtCO22FHFCOFF2/Pd/CH2KOH FNHFNFNH2FNO2OOOOCH3HOHOH O 五、喹诺酮类药物的毒副作用 控制光毒性与基因毒性 光毒性 CHH3NH2 基因毒性 CH3NHH2与金属离子产生螯合作用 RO和多数金属离子共用减少口服吸收5此位置与副作用无关 FHCO2 PipPyrrPyrrSubstpipSubpyrr控制与GABA的结合 PipPyrr与NSAAID相互作用SubstpipSubpyrr未见副作用报道R7XNPipPyrrPyrrSubstpip与茶碱相互作用Subpyrr RPip1PyrrPyrrSubstpip基因毒性Subpyrr 控制与茶碱相互作用和基因毒性 与茶碱相互作用 影响光毒性和基因毒性CHCHdiFPh32FCHCH22光毒性基因毒性CFCClNCHCHCOMe CCF3CMe3diFPhCHCH32基因毒性 CFCOMe CClNCH 肠胃道副作用 皮疹与瘙痒 关节副作用 结晶尿 六、发展趋势 DM公司抗生素市场将从2001年的270亿美元增加到320亿美元，但这一增长要求开发的产品性质和它们的应用方式要有显著变化。 到2010年氟喹诺酮类抗生素的增长将超过销路最好的头孢菌素，并将超过后者成为市场的主宰。 2002年首次上市的30个NCE，其中氟喹诺酮类抗生素占三个，它们是 巴洛沙星 Balofloxacin, 帕珠沙星Pazufloxacin, 普卢利沙星Prulifloxacin O FHCO2 NN OCH3 NHCH3 巴洛沙星Balofloxacin, O COFH2 NH2N O 帕珠沙星Pazufloxacin O FCH3COH2 0 NNN0SO CH3 Pazufloxacin