支持向量机法对活血化瘀类药物的分类研究

支持向量机法对活血化瘀类药物的分类研究 支持向量机法对活血化瘀类药物的分类研 究 第36卷第6期 2009焦 北京化工大学(自然科学版) JournalofBeijingUniversityofChemicalTechnology(NaturalScience) VoI.36.No.6 2009 支持向量机法对活血化瘀类药物的分类研究 徐明玲陈光喻长远 (北京化工大学生命科学与技术学院,北京100029) 摘要:以密度,基于分子面的弱电场,投影参数及氢键供体数等l1个结构描述符为输入.通过支持向量机 (SVM)方法对99个活血化瘀类药物活性建立了构效关系的分类模型.全部化合物被随机分为包含85个化合物 的训练集和包含14个化合物的测试集,使用十重交互检验方法选择最优的惩罚函数及核函数参数值,研究表明这 个模型对活血化瘀类药物的活性有很好的预测效果(训练集中准确率为100%,测试集中准确率为92.9%),显示 出了支持向量机算法在研究中药构效关系方面有很好的应用前景. 关键词:活血化瘀;构效关系;支持向量机 中圈分类号:Q641.3 引言 活血化瘀法是祖国医学治疗大法之一.近年 来,活血化瘀法广泛应用于临床心血管系统,神经系 统,泌尿生殖系统及皮肤科,妇产科,肿瘤,眼科血证 (包括炎症,玻璃体混浊及挫伤等),类风湿性关节 炎,慢性肾炎以及骨科等方面_2j.因此研究活血 化瘀类药物的结构与活性之间关系对发现新的活血 化瘀药物以及改变现有的化合物的结构以提高其活 性有重要的意义. 支持向量机法凭其理论优势已广泛应用于各个 领域,成为一种备受瞩目的分类技术,其在药物设 计,中药活性以及生物信息学许多领域得到广泛的 应用【.],但用于活血化合物构效关系方面的研究 尚未见报道.本文用支持向量机(SVM)方法对活 血化合物血小板抗凝系数进行预测分析,得到了比 较满意的结果. 1实验部分 1.1数据的选择和处理 为了建立模型的方便,将99种化合物分为强活 性,弱活性及无活性3类.在活血化合物中抑制血 小板凝结半数有效量IC50<10iumol/L的化合物划 收稿日期:2009—02—25 第一作者:女,1978年生,硕士生 *通讯联系人 E—mail:3racy@mail.buet.edu.Oil 为活性较强的一类,共计32种强活性化合物,其活 性用"1"表示;其余35种为弱活性化合物,活性用 ''0"表示;止血类化合物32种,活性用"一1"表 示[.实验时随机选取85种化合物作为训练集,其 余14种化合物组成测试集. 1.2分子描述符的选择和计算 从Cerius2』中选用67种常用的描述符对上文 中建立的结构数据库中的每个化合物分子进行计 算.获得描述符的计算值后,利用相关性分析的双 变量相关性分析,筛选与活性相关系数绝对值在 0.1以上,并且描述符间相关性绝对值在0,0.85 之间共11个描述符,结果如下:6个Jurs电荷及表 面积描述符:Jurs—FPSA一1,JursFPSA-3,Jurs—RPCS, Jurs-RNCS,Jurs—RPSA,Jurs—RASA;2个描述分子形 状的投影参数:Shadow—XZfra,Shadow—YZfra,Densi— ty(密度),Hbonddonor(HD氢键共体的数目)和 Wiener指数. 1.3利用支持向量机法建模 支持向量机(SVM)其核心内容是1995年Vap— nik和Cortes【10]提出来的一种新的机器学习方法. SVM目前较常见于数据的分类,用最优化理论方法 寻求最优分界面将二类分开[11].SVM模型的推广 能力依赖于模型所用参数的优化,这些参数包括核 函数的类型及惩罚参数c,本文使用的为RBF核函 数,为了选择合适参数C和7,引入了一种称为逐一 交互检验的方法,它的原理是把数据训练集分为 份.用,z一1份来预测剩下的一份数据,C和y作为 变量,均方差RMS作为目标函数,RMS最小时的 第6期徐明玲等:支持向量机法对活血化瘀类药物的分类研究?83? C和7即为所需要的参数,这样做既可寻找到最适 宜建立模型的参数,又防止了模型对于训练集的过 拟合.本文所选用的支持向量机是LIBSVM工具 箱r,交互检验程序grid.Py来自于LIBSVM的相 关辅助工具[. 2结果与讨论 2.1SVM模型的参数选择 采用林智仁所发展的支持向量机的工具箱 (LIBSVM)[12].对85个化合物的训练集和14个 化合物的测试集进行建模.为了避免输入中由于过 多的0引起的边缘效应同时为了避免输出数据涵盖 范围过大与输出范围过小引起的误差效应,将11个 描述符压缩到(0.1,0.9)范围内.计算公式为 z=—=——皿×0.8+0.1 ZII1a)【一Zmin 式中是原始数据,z是压缩后的数据和 z.分别是数据的最小值和最大值.在LIBSVM 回归中关键的一步是寻找最优的惩罚参数C和核 函数参数7,LIBSVM的训练程序svmtrain设置为 ~-SVR,核函数选择RBF核函数.在区间[一10, 10]中,步长为1,对惩罚参数c和核函数参数y值 同时进行搜索,最终得到的最优参数惩罚参数C= 2,核函数参数7=16,其它参数均采用默认值计算. 2.2SVM模型对化合物活性的分类结果 在最优参数下对训练集的85个化合物预测准 确率为98.8%,支持向量的个数为84,实验数据及 结果见表1.使用该预测模型对测试集中的14个 化合物进行预测,支持向量的个数是9,得到64.3% 的准确率,实验数据及结果见表2.由此看到测试 集的预测百分率并不是很理想,但从两表的模型统 计数来看此模型对化合物活性和非活性的预测准确 率很高.在表1和表2中"1"和"0"都表示有活性, 所以在训练集中对活性预测的准确率为100%,在 测试集中的准确率为92.9%,结果见表3.此模型 之所以对活性的强和弱区分效果不是很好,分析原 因有:(1)中药原植物化学成分手册中的实验数据搜 集于不同的参考文献,因实验对象,实验的条件,验 证的抗血小板凝结的机理的不同及实验者提取不纯 等主客观原因使得实验数据并不一定准确.(2)实 验的分类方法是为建模方便所作的分类,本文定性 的分类方法可能对预测的结果产生一定的影响,但 从活血化合物和止血化合物的对比来看,此模型具 表1训练集中85种活血及止血化合物活性的 实验值和预测值 Table1Experimentalandpredictedvaluesoftheactivitiesof 85compoundspromotingbloodflowandhemostasis inthetrainingset 化合物实验值预测值化合物实验值预测值 川芎嗪11莪术二酮00 阿魏酸11吴茱萸次碱00 3.丁基苯酞11莽草酸11 丹参素11花椒油素11 密迭香酸00山莨菪碱00 丹参新酮00阿托品00 藏红花酸11小檗胺00 姜黄索00巴西木索00 益母草碱00马钱子碱11 水苏碱11和厚朴酚00 虎杖苷11山奈酚10 桂皮醛00麝香酮00 葛根素11齐墩果酸00 槲皮素00红花黄色素11 马兜铃酸磁甲脂11水飞蓟素00 黄岑甘元00千金藤素11 双香豆素00槲皮苷,1—1 0,一hydr0xy一00幸骨脂素一1—1 acetophenone散沫花醌一1—1 山豆根碱00白毛莨碱一1—1 六驳碱00氢化胡桃醌一1—1 川陈皮素00鞣花酸一1—1 C0llinin11氯原酸一1—1 哥伦比亚内酯00儿茶素一1,1 二氢山芹醇00咖硅{F酸一1,1 三山芹醇乙00小檗红碱一1,1酸酯 阿牙择兰品一1—1 姜烯酚11没食子酸一1—1 meihuaCTHD,,维生索k1—1—1 0233276.111蟾酥碱一 1—1 咖啡酰基奎宁酸00矢车菊素一1—1 发氏玉兰素11白鲜碱一1—1 灵芝酸S11麦角柯宁碱一1—1 白果苦内酯11麦角可碱一1—1 紫花前胡苷11麦角生碱一1—1 樟叶素11 长豆蔻素11竺一1—1二氢黄酮酮 青椒香豆素00苦参碱一1—1 青椒烯醇200去甲肾上腺素一 1—1 6一姜辣醇00芍药花青素一 1—1 紫草素11矮牵牛素一 1—1 2Vinv一4h. 1,3-dithiin11前胡宁素一1—1 大蒜素00D.伪麻黄碱一1—1 木防己碱11槲皮索一1—1 山豆根苏林碱00 "1"表示强活性,"0"表示弱活性,"一1"表示无活性 ? 84?北京化工大学(自然科学版)2009焦 表2测试集14种活血及止血化合物活性 的实验值及预测值 Table2Experimentalandpredictedvaluesofactivitiesof14 compoundspromotingbloodflowandhemostasisin thetestset 化合物实验值预测值化合物实验值预测值 丹参酮2A10蛇床子素00 拖鞋状石斛索11小檗碱00 望春花索11芦丁一1—1 南藤素11黄麻苷A一10 钩藤碱10尿嘧啶一1,1 没食子酸乙酯01龙牙草鞣素一l一1 甲基莲心碱01欧瑞香素一1—1 "1"表示强活性,"O"表示弱活性,"一1"表示无活性 表399种化合物活性测试结果 Table3Experimentalresultsoftheactivitiesof99compounds 有很高的活性预测价值. 支持向量机的最大特点是对于小样本的情况, 也能得到较好的推广性能,在我国传统中草药中活 性实验数据较少,所以SVM在研究中药构效关系 方面将有很好的应用前景.本文所用的方法与技术 可以推广到更多类别中药材药效的分类,在今后的 工作中还可以使用其它的分类方法,比如主成分分 析法来研究中药,将更多更准确的中药化合物活性 数据,以及结构描述符应用于此类模型的构建之中, 为中药现代化研究找到更为经济合理的道路. 参考文献: [1]李莎莎,肖雪,王跃生,等.血瘀证与活血化瘀研究进展 [J].河南中医学院,2009,24(1):102—104. LiSS,XiaoX,WangYS,eta1.Progressionofre— searchsyndromeofbloodstasisandthetreatmentofpro— rootingbloodcirculationtoremovebloodstasis[J].Jour— nalofHenanUniversityofChineseMedicine,2009,24 (1):102—104.(inChinese) [2]孟幼杰.活血化瘀法在眼科中的临床应用[J].辽宁中 医杂志,2005,32(3):231. MengYJ.Apreliminaryapplicationofpromotingblood andeliminatingbloodstasisinophthalmology[J].Liaon— ingJournalofTraditionalChineseMedicine,2005,32 (3):231.(inChinese) [3]黄钦,庄艳,乔学斌,等.用支持向量机建立中药有效成 分聚集体的预测模型[J].物理化学,2007,23 (8):1141—1144. HuangQ,ZhuangY,QiaoXB,eta1.Predictedmodel ofaggregationofmoleculesinChineseherbaldrugsby supportvectormachines[J].ActaPhysico-ChimicaSini— ca,2007,23(8):1141—1144.(inChinese) [4]BurbidgeR,TrotterM,HoldenS,eta1.Drugdesignby machinelearning:supportvectormachinesforpharma— eeuticaldataanalysis[J].ComputerandChemistry,2001, 26(1):5一l4. [5]CaiYD,LiuXJ,XuXB,eta1.Supportvectorma— chinesforpredictingproteinstructuralclass[J].Bioinfor— matics,2001,221(1):115—120. [6]ChouKC,CaiYD.Usingfunctionaldomaincomposi— tionandsupportvectormaehinesforpredictionofprotein subcellularlocation[J].TheJournalofBiologicalChem— istry,2002,277(48):45765—45769. [7]刘亮,包新华,冯建星,等.唑基I口一芳氧烷基频哪酮 (芳乙酮)及其醇式衍生物抗真菌活性的分子筛选[J]. 计算机于应用化学,2002,19(4):476—479. LiuL,BaoXH,FengJX,eta1.Molecularsievingof pinaeolone(or1-arylethanone)containing1H一1,2,4-tria— zolegroupandtheirreducedproducts[J].Computersand AppliedChemistry,2002,19(4):476—497.(inChi— nese) [8]周家驹,谢桂荣,严新建中药原植物化学成分手册 [M].北京:化学工业出版社,2004. ZhouJJ,XieGY,YanXJ.TraditionalChinese medicine:MolecularstructuresNaturalSourcesandAp— plieation[M].Beijing:ChemicalIndustryPress,2004.(in Chinese) [9]科学软件Cerius2[CP].北京中柯软件信息科技 有限公司,2005. MaterialScientificSoftware,Cerius2[CP].Bing ZhongkeInformationTechnologyinSoftwareCoLtd, 2005.(inChinese) [1O]崔长春,刘文林,郑俊哲.支持向量机理论与应用[J]. 沈阳工程学院:自然科学版,2007,3(2):170— 172. CuiCC,LiuWL,ZhengJZ.Theoryandapplicationof supportvectormachine[J].JournalofShenyangInstitute ofEngineering:NaturalScience,2007,3(2):170—172. (inChinese) [11]张燕昆,杜平,刘重庆.基于主元分析与支持向量机 第6期徐明玲等:支持向量机法对活血化瘀类药物的分类研究?85? 人脸识别方法[J].上海交通大学,2002,36(6): 884—886. ZhangYK,DuP,LiuCQ.Afacerecognitionmethod basedonprincipalcomponentanalysisandsupportvector machine[J].JournalofShanghaiJiaotongUniversity. 2002,36(6):884—886.(inChinese) [12]HsuCW,ChangCC,LinCJ.LIBSVM:alibraryfor SupportVectorMachines[CP/OL].[2007—11—01]. http:fwww.csie.ntu.edu.tw/cjlin. ClassificationstudiesofChinesemedicinesforpromoting bloodflowandeliminatingbloodstasis usingsupportvectormachines XUMingLingCHENGuangYUChangYuan (CollegeofLifeScienceandTechnology,BeijingUniversityofChemicalTechnology,B~ijing100029,China) Abstract:ElevenmoleculardescriptorshavebeenusedtodescribethestructuralcharacteristicsofChineseherba1 drugsforpromotingbloodflowandeliminatingbloodstasis.Theclassificationmodelwasconstructedusinga supportvectormachine.Althoughthesupportvectormachinehasbeenappliedinmanyotherfields,ithassel— dombeenusedinthestudyofChineseherbaldrugs.TheChineseherbalmedicinesweredividedintoatraining setandtestset.Theresultsindicatedthattheclassificationmodelgaveaccuratepredictionsoftheactivitvor non— activityofthecompoundsinvolved.Theaccuracyofpredictionswas100%forthetrainingsetwhilstinthe testsetitwas92.9%.TheresultssuggestthatthesupportvectormachineclassifierisausefultoolinChineSe medicineresearch. Keywords:promotingbloodflowandeliminatingbloodstasis;structure— activityrelationship;supportvectot machine