JAK2基因突变与骨髓增殖性疾病

JAK2基因突变与骨髓增殖性疾病 JAK2基因突变与骨髓增殖性疾病 中国医学文摘?内科学2006年第27卷第4期?305? 0—'一-—?一—t一0—t一, {研究生园地} +.+-+一+一—卜. JAK2基因突变与骨髓增殖性疾病 苏州大学附属太仓医院(太仓215400)潘湘涛吴锦昌(审校) [摘要】真性红细胞增多症(PV),特发性骨髓纤维化(IV~F),原发性血小板增多症(ET)和慢性粒细胞性白血病(CML)是一 组临床与骨髓组织学特征相似的疾病,即骨髓增殖性疾病(MPD);但除了CML外,PV,IMF和ET等MPD的发病机制至今尚不 十分明了.最近有研究发现染色体9p获得性杂合性丧失(LOH)与JAK2基因突变有密切关系,JAK2基因突变体(J(2.V617F) 在PV,ET和IMF中发生率分别高达65%~97%,23%~57%和35%~57%;并与对细胞因子的高敏感性,PRV1的高表达和内源 性红系集落(EEC)的形成等也有密切的联系等等.因此,作为胞浆非受体性酪氨酸激酶是发生于造血干细胞水平克隆性异常的 标志,JAK2在多种造血生长因子受体信号转导中发挥关键作用,因而可作为MPD的候选基因. 【关键词】骨髓增殖性疾病MPDJAK2候选基因 1骨髓增殖性疾病(MPD) 由于在真性红细胞增多症(PV),特发性骨髓纤维化 (M),原发性血小板增多症(ET),慢性粒细胞性白血病 (CML)和红白血病中的临床与骨髓组织学特征的相似性,因 而把其归为一组并称为骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorder,MPD).之后又把嗜酸细胞性自血病(CEL)和高嗜酸细 胞综合征(HES),慢性中性粒细胞白血病(CNL),系统性肥大细 胞增多症(SM)和慢性粒单核细胞性白血病(CMML)等也 归纳在内.wHolt】最新MPD分类包括如下7类:CML(Ph染 色体即t(9;22)和BCR/ABL阳性),CNL,CEL(和HES), PV,IMF(伴髓外造血),ET和CMPD(不能分类型). 自从发现了Ph染色体,t(9;22)和BCR/ABL,特别是酪氨 酸激酶抑制剂应用于临床后产生了BCR/ABL阳性和阴性 MPD的新概念和新分类方法.目前临床上所指的MPD通常 为反映多能造血干细胞转化的PV,IMF和ET3种【2]为主. 2JAK2与JAK2基因突变 JAK2与JAKI,JAK3和TYK2同属于JAK家属,为非受 体型即细胞内激酶.JAK基因由4部分组成:?N.端FERM 区,需与细胞因子受体相互作用;?SH2区;?紧邻SH2区的 假激酶区域(JH2);?c.端激酶区(JH1).JAK2基本结构见 图1. m7m6m5m4m3m2JHl FERM区V617F假激酶区激酶区 图1JAK2结构和V617F突变 PV中染色体异常有del(20q),三倍体8,三倍体9,但无特 异性.而最近发现在PV,ET和IMF中染色体9p获得和失去 杂合性(LOH),为14外显子上发生体细胞V617F点突变. 染色体9p24位于JAK2激酶基因区,JAK2基因突变即发生 在假激酶JAK2区617位置缬氨酸被苯丙氨酸所取代(G— T.JAK2-V617F). JAK2突变是体细胞的,发生于造血干细胞水平,仅在造 .}番湘涛.苏州大学内科血液学博士生.导师:吴锦昌 血干细胞中获得,因此是克隆标志.突变的JAK2均在来源于 CD34+细胞的髓系细胞(如骨髓细胞,粒细胞,血小板和原红 细胞)中发现,而在T细胞中则未发现.另外,JAK2突变主要 在造血祖细胞的造血干细胞集落中发现131,相反该突变在绝 大多数的非造血干细胞中并不存在M.V617F突变位于JAK2 的JH2假激酶区,此与该激酶活性的抑制M有关. 3JAK2基因突变与血液恶性肿瘤 Levee等[91直接测序研究JAK2基因突变,222例AML 中4例(其中3例有MPD史),116例CML/aCML中9例和 48例MDS中2例阳性;而83例B.ALL,93例T.ALL和45 例CLL均阴性.Jelinek等【Iol定量研究JAK2基因突变(374例), 在PV和IMF分别为86%和95%;有PV或IMF史的AML 36%(5/14例),Ph.CML19%(3/16例),AML-M,18%(2/11 例),CMML13%(7/52例)和MDSl%(1/68例).而99例 Ph~CML,28例AML(M0.M6)和2O例ALL均阴性.Goerttler 等【ll】DNA序列结果,78例MPD(42例ET,22例PV和 l4例IMF)3组中JAK2.V617F和PRV1过度生长,EEC形成 有非常高的相关性(P<O.001).Jones等?研究了679例, JAK2基因突变在不典型/未分类MPD为20%(30/152例), EHs2%(2/134例),PV81%(58/72例),ET41%(24/59例) 和IMF43%(15/35例).而28例SM,35例AML/CML,4例 继发性RBC增高和160例健康人均阴性.纯合性 JAK2.V617F在43%突变标本中发现,与9P单双倍体染色体 密切相关,在分析的53例中JAK2突变PRV.表达平均水平 明显高于无突变者.Steensma等呻盼析245例骨髓细胞DNA, JAK2突变为3/119例,CMML5/101例,MDS2/8例,SM1/6 例,CNL和HES0/11例. 以上的结果表明JAK2基因突变在Ph-MPD(PV,ET和 IMF)中是常见的.在A.ML/CML中有少量表达,而淋系恶性 肿瘤中为阴性.说明JAK2-V617F与PV,ET和IMF的发病是 密切相关的. 4JAK2基因突变在骨髓增殖性疾病中的发生率 如上文所述,JAK2基因突变虽然在其它MPD中也被发 :鱼:—— 现【l3】.如不典型CML和未分类MDS中为20%,在HES, CMML和SM中较低为2%,3%;而除了继发于MPD的 AML和AML-M7外,该突变在其它AML未发现flz】. 就目前的研究报道看,JAK2.V617F的阳性率在PV中为 65%,97%,ET为23%.57%和IMF为35%,57%[3-5,.表l 所列最近报道的通过测序方法获得的资料结果. 表1JAK2一V617F在MPD中的发生率 可见通过测序获得的资料JAK2突变总的阳性率在PV, IMF和ET中分别为76%(422/557),29%(114/391)和50% (80/160).很明显,该突变率在PV中很高,而在ET和IMF中 偏低并有较大的差异.原因可能为采用国际真性红细胞增多 症研究小组(PVsG】或WHO分类方法和应用探测 JAK2V617F方法的敏感性有关.如多数研究[3-5,-^-51进行了 DNA测序区探测该突变,该技术的敏感性还难以精确的评 价.另外含有该突变的细胞应达到5%,15%的阈值.Baxter 等131应用等位基因特异PCR方法敏感性明显提高,在PV中 为71/73例(97%),IMF中8/16例(5O%)和ET中(57%)29/5l 例. 5JAK2突变是MPD的候选基因 BCR/ABL酪氨酸激酶融合蛋白引起CML.FLT,与 AML,PDGFRI3与CMML,PDGFR与CHL和KIT与SM的 关系都已被证实【一m.JAK2是胞浆非受体性酪氨酸激酶,在 多种造血生长因子受体信号转导中发挥关键作用,因此可作 为候选基因fl9,201. 现有研究表明JAK2确是PV等MPD发病机制的候选 基因.q)JAK2直接涉及到PV祖细胞对于细胞因子高敏感性 的细胞之间的信号转导,在对除了Epo外的造血生长因子的 反应中起重要作用,如GM.CSF,IL-3,Tpo以及部分SCF和 IGF.1;?JAK2涉及到EpoR和Mpl激发从内浆网到细胞 膜f2l221,并且涉及到Mpl触发/成熟的过程在PV和IMF中的 改变[232~1i?虽然未发现再现性染色体异常,但PV中一个罕 见的细胞遗传学异常获得性9p已在JAK2基因位点定位出, 9p染色体杂合性缺失(LOH)在l,3的PV病人中被发现,而 JAK2定位于9pLOH区域嘲;?PV病人外周粒细胞有 STAT3DNA结合能力,而纯化的红系集落形成细胞的 Akt/PKB磷酸化增加【.?STAT3的自发激活在30%的PV 病人中的粒细胞发现【2司,也发现在红系祖细胞中细胞因子刺 激后AKT磷酸化增加,在起源于EEC的幼红细胞中由Epo 信号转导调节并通过STATS激活的抗凋亡蛋白Bc1.xL表明 是增加的,而且不同的酪氨酸激酶抑制剂(包括JAK2抑制剂 中国医学文摘?内科学2006年第27卷第4期 AG490)阻断EEC形成?,在IMF自发性的核细胞生长也 被STATS抑制剂阻断?. 6JAK2基因突变的作用机制 PV中的晚期红系造血干细胞在没有Epo情况下能在体 外增殖,但EEC在ET,IMF和CML以及某些血小板疾病也 存在.红系干细胞不依赖Epo,且对其他生长因子高敏感性, 如Epo,GM.CSF,【L广3,SCF和IGF[28],而ET和IMF中的巨核 细胞干细胞则对Tpo高敏感性129].由于PV中EEC的形成不 能为抗Epo抗体所阻断,而ET和IMF中没有巨核细胞明显 的Tpo合成,因而不可能是自分泌刺激或细胞因子受体缺陷 导致异常的细胞因子反应.因此,细胞因子高敏感性可能是由 于下游信号转导缺陷,即BCR/ABL阴性MPD(PV,ET和 IMF)有一个特异性激酶活性. JAK2结合于EpoR,激活Epo与受体结合【?,缺乏E. po/EpoR必定会使得红系细胞在CFU—E和幼红细胞水平发生 凋亡f3】】.在老鼠胚胎期敲除JAK2使得老鼠在胚胎12.5d时由 于缺乏的成熟RBC形成而致命.因此Epo,EpoR和JAK2对 于RBC形成是绝对重要的.EpoR信号转导启动于JAK2的 激活,JAK2在缺乏配体激活的条件下结合于细胞浆面的E— poR.当JAK2结合于FERM区域随之紧密了EpoR胞浆区 BOX.和BOX2.EpoR转导激活STAT,MAP激酶,PI一3激酶 和AKT.如此一系列反应的结果是红系祖细胞的生成,增殖 和分化.现有的证据提示JAK2.V617F结合于细胞间的细胞 浆区域和细胞表面的EpoR,促进了配体独立的信号转导.由 于持续激活EpoR突变体,导致红细胞增多. 7JAK2基因突变引起不同的疾病和临床表型 JAK2突变至少引起三种疾病(PV,ET和IMF)以及一 些其它不典型MPD.临床,生物学和病理学资料显示三者是 相关的疾病.约15%的ET进展为MF,近20%PV转为 [MFI321,另外,PV的生物学特征如EEC,粒细胞中的高PGV1 mRNA也在ET和IMF中发现p3l,这些都和JAK2突变相关. 已证实JAK2.V617F突变和PV等之间的直接联系至少有如 下证据:?该突变在PV病人骨髓或外周血中自发性红系集 落克隆中被发现;?突变诱导细胞系中IGF-1的高敏感性和 Mpl触发缺陷;?将JAK2.V617F导人HSC移植后的老鼠中, 造血重建导致伴有脾肿大的RBC增多. 不同造血干细胞/祖细胞的转化,不同的基因背景和额 外的体细胞突变可解释一个信号突变引起不同的表型. V617F替换是一个微小的突变,仅仅改变了基本的JAK2的 激活,其它所有的JAK2的生物学特性依然保留.因此,很可 能JAK2.V617F激酶活性轻微的变化引起疾病表型的极大的 变化.如V617F突变在30%的PV中是纯合性的,此与9p LOH相关,而LOH是肿瘤抑制基因失活后肿瘤发生的一 种机制.正常J基因的存在及数量可能影响了突变的活 性,抑制有突变诱导的STAT5活性.因而引起不同的临床表 型和疾病. 8MPD中JAK2基因突变的临床意义 JAK2一V617F的发现进一步支持PV,ET和IMF是一组 起源于造血干细胞克隆异常的相关性疾病,也有助于阐明 中国医学文摘?内科学2006年第27卷第4期 MPD的发病机理.同时也为MPD的诊断和可能形成的新的 分类方法奠定了基础.与BCR/ABL融合基因抑制剂伊马替 尼(imatinib)有效治疗CML一样,JAK2.V617F的发现很可 能为PV,ET和IMF等MPD提供有效的分子靶向治疗药物. 当然,JAK2基因突变尚不能完全解释MPD的发病机制 和临床表型等现象.对此,还有待于今后进一步的深入研究. ? 参考文献 ? 307? 1VardimanJWd/arrisNLBrunningRN:TheWorldHealthOrganization (WHO)classipieationofthemyeloidneoplasms.Blood,2002,100: 2292,23O2 2FialkowPJ,FaguetGB,JacobsonRJ,eta1.Evidencethatessentialthrom- cythemiaisaclonaldisorderwithorigininamultipotentstemcel1. 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Hofinann等将未分选的骨髓细胞用l8氟.脱氧葡萄糖 (18F.FDG)标记,经冠脉内移植后50~70min,在梗死心肌中 仅检测到14%~39%的l8F.FDG标记细胞,其余大部分发现 在肝脾中. 2.2直接心内膜下注射此法通过股动脉或桡动脉将特制导 管送达左心室,在x线透视下进行细胞注射.目前已有多家 公司生产了用于该方法的注射导管.近年来主张通过电生理 检查,标测坏死心肌(传导时间异常)后再进行局部注射. Gepstein等【51研究通过对比体内,外检测结果评价了该方法的 准确性.Valet6~,Komowski等【71成功地将该方法应用于动物基 因治疗模型.NOGA系统(BtosenseWebster)可应用心肌电 传导顺序重建心腔内电生理三维解剖图,提供心腔内心电图 和室壁运动信息,显示异常区域(如心梗部位)电激动顺序 图,可为心肌注射导管提供精确的定位,具有良好的应用前 景.Perin等旧成功应用NOGA系统对患者进行心肌细胞移植 无并发症发生. 2.3自身移植技术研究表明,在机体器官受损后骨髓千细 胞可以感知靶器官的损害,依据"归巢效应"(homingmecha. nism)自动迁移至受损区域,分化,增殖,促进受损器官结构和 功能恢复.即所谓的自身移植.Davani等【研究发现,在急性 心梗后12h以内人体外周血中造血干细胞数量明显增多,且 高于慢性稳定型心绞痛患者(P=-0.036)和正常人(尸<O.ooD,而 且经过一年的随访发现,外周血CD34细胞的数量与左室射 血分数(LVEF),室壁运动积分(WMSD等指标相关,可作为判 断急性心梗后左室局部和整体功能改善的独立预测因子.这 也提示,在急性心梗后骨髓会动员干细胞释放入血,利用"归 巢效应"修复受损心肌,但修复能力极有限. 3移植时间窗的选择 目前认为,在心梗急性损伤期,炎症区的活化中性粒细胞 1刘满江(1973~),男,现为广东医学院在读研究生,研究方向:冠心病介入治疗.