长QT间期综合征

长QT间期综合征 李万镇 长QT间期综合征(Long QT Syndrome, LQTS)的主要特征:心电图显示QT间期延长，常伴恶性室性心律失常(室性心动过速通常为尖端扭转型室速，心室颤动)、晕厥发作或心源性猝死。 1 LQTS的分类和遗传学基础 LQTS分为遗传性(先天性、肾上腺依赖性)和获得性(间歇依赖性)两类。遗传性(先天性)LQTS包括:(1)Romano-Ward综合征(R-W综合征):常染色体显性遗传;(2)Jervell-Lage-Nielson综合征(JLN综合征):常染色体隐性遗传，可伴感觉性神经性耳聋;(3)有些病例是散发性。已明确遗传性LQTS是由于编码离子通道蛋白的基因异常所致。目前已发现8种类型(LQT,LQT)。LQT型和LQT型的基因分别为KCNQ1和KCNH2，1812 是编码主要钾电流(I和I )的基因。LQT型的基因SCN5A是编码心脏钠电流基因。LQT3- LQT8型的致病kakr3 基因分别为KCNE1、KCNE2、KCNJ和Cav1-2 LQT。LQT型致病基因为ankyrin-B(见表1)。 44 限于目前的技术水平和经验，对LQTS患者，检测突变基因的可能性仅达35,,50,。 刘文玲等应用聚合酶链反应和测序，对来自中国19个省、市和自治区的77个遗传性LQTS家系筛查了LQTS致病基因KCNQ1和K CNH2。发现了4个KCNQ1突变点和7个KCNH2突变点，其中7个突变点为首次发现，丰富了LQTS离子通道突变的基因库资料。 2 临床表现和诊断 本征主要特征是心电图Q-T延长，伴有反复的晕厥、抽搐发作，甚至猝死。LQTS患儿发作期表现为室性心动过速，心室颤动或心室停搏，也是晕厥和猝死的原因。室性心动过速通常为尖端扭转型(TdP)。 发病者多见于幼儿和青少年。晕厥发作多数在情绪激动或运动应激时发生。亦可因游泳、大的响音(唤醒钟、门铃、雷、电话及手枪声音)为契机而发生。 遗传性LQTS的诊断标准参考:Schwartz等结合临床表现、心电图及家族史，采用计分法诊断本征的标准(见表2)。 3 基因型-表型的关系 遗传性LQTS的不同基因突变可有不同的临床表现。LQT的晕厥发作多在情绪激动或运动应激状态下;1 LQT发生在运动、情绪激动或安静时;而LQT易发生在安静、睡眠时，可伴有心动过缓。LQT因游泳、LQT2312因大的噪音为契机而发生晕厥。LQT和LQT可早期出现心脏事件(如晕厥发作等)，但心脏事件导致猝死率较12 低;而LQT出现心脏事件较少，但导致猝死率较高(见表3)。 3 4 基因型,心电图特征 LQTS不同基因型心电图ST-T波图形可各有其特点(见图1)。LQT:T波早期出现，T波宽大，时限延长1 伴基底部增宽。LQT:T波振幅低，伴或不伴有双峰(Hump and Bump)。LQT:ST段平直延长，T波延迟出23 现(T波时限和振幅正常或T波狭窄高耸)和心动过缓。 资料表明:LQT和LQT具有典型心电图图形者均占88,，LQT具有典型心电图图形者仅占65,。不同基123 因型间的ST-T波形，在各基因型间可出现重叠，用表型推测基因型并不能替代分子生物学的基因检测。 刘文玲等对77例LQTS先证者心电图表现为LQT者24例(31.2,)、LQT42例(54.5,)、LQT3例(3.9,)，1238例(10.3,)心电图表现不典型。 5 遗传性LQTS的治疗 LQTS是由于离子通道不同遗传基因异常所致。以分子遗传学手段了解LQTS产生的不同机理，从而为建立完善治疗策略开辟新途径。基因治疗无疑对LQTS治疗展示良好的发展前景。此外，根据目前对LQTS亚型的研究，有助于考虑新的治疗对策。但LQTS的根治，将有赖于基因治疗。 遗传性LQTS的治疗原则:防止心律失常引起的晕厥或猝死。治疗包括生活管理(生活应有规律，对运动后诱发的晕厥者，应适当限制运动，避免使用延长QT间期的药物)和特异治疗。特异治疗(Specific Treatment): β-AR阻滞剂:目前LQTS的首选治疗仍为β-AR阻滞剂。其抗心律失常作用与其抑制触发包括以下几项:(1) 心律失常机理有关。TdP的发生是由动作电位时程APD延长，原始正常通道离子内流(通过钙通道或钠钙交换)，引起早期后除极(EAD)和触发激动所致。肾上腺素的应激可促进钙离子内流，使EAD触发恶性心律失常。普萘洛尔可预防异丙肾上腺素诱发复极离散度增加和尖端扭转性室速。β-AR阻滞剂对LQT和LQT病人有效，但12对LQT病人无效。有晕厥发作者应服用可耐受的最大剂量。如普萘洛尔2,4 mg•kg-1•d-1和纳多洛尔0.5,1.0 3 mg•kg-1•d-1。长期用药可因β- AR下调而影响疗效。(2)起搏器(Bradycardia Pacing)治疗睡眠,心动过缓诱发晕厥者应安装起搏器，尤其是LQT患者，即心动过速时可缩短QT(Adaptation)。(3)左侧颈胸交感神经节3 切断术(Left Cardiac Sympathetic Denervation，LCSD):β-AR阻滞剂无效或有禁忌证者可采用。LCSD可减少局部去甲肾上腺素释放，从而阻止交感神经触发恶性室性心律失常的作用。(4)埋植式心脏复律—除颤器(ICD):上述治疗无效或反复晕厥发作和心脏停搏复苏后可置入ICD。(5)基因亚型—指引治疗(见表4)。 遗传性LQTS的发病机制在分子生物学水平研究，基本阐明了LQTS的疾病本质，并建立起以基因型为基础的治疗方法。LQTS的机制在各亚型中各不相同，治疗亦应有所不同。另外，将LQTS的治疗靶点分为“触发靶(Trigger Targets)和基质靶(Substrate Targets)两个水平。例如β-AR阻滞剂通过抑制触发心律失常机理发挥作用(下游性治疗，Downstream Approach)。美西律(钠通道阻滞剂)通过直接纠治异常通道功能而改变基质(上游性治疗，Upstream Approach)。LQT的SCN5A基因突变，使I失活减慢，Na+持续内流，使APD延3Na 长。阻滞晚期开放的钠通道则可逆转上述病理过程。美西律的疗效是通过直接纠正异常Na，通道功能，从而改变引起本病的基质。而对LQT，LQT作用小。LQT的KCNH2突变，使I减少，APD延长。I的一个重要电122krkr生理特性，若适度提高细胞外K+浓度，则促进I外流，使APD缩短。LQT患者补充钾盐(血钾浓度>4 mmol/L)kr2 可使LQT患者复极异常被纠治。尼可地尔(Nicorandil)具有开放KATP通道作用。研究表明，尼可地尔可以2 改善LQTS患者的复极异常，加用普萘洛尔可增强尼可地尔作用。电生理显示，LQTS患者口服尼可地尔，3天后QTc明显缩短，有效不应期延长;静脉注射尼可地尔可以抑制TdP的频繁发作。 获得性(间歇依赖性)LQTS治疗:获得性LQTS的原因主要为药物诱发，电解质紊乱和心动过缓，故治疗原则应包括去除诱因和消灭长间歇。治疗包括:(1)纠正或解除病因:如药物诱发者停药，电解质紊乱引起者则应及时纠正。(2)消灭长间歇后TdP时可提高基础心率，可缩短QT间期而改善心室复极不平衡。可用异丙肾上腺素以0.05,0.5μg•kg-1•min-1静脉滴注，亦可用阿托品。最有效的治疗是快速心房或心室起搏。如有严重心动过缓(完全性房室传导阻滞、病态窦房结综合征)，可考虑安装心脏起搏器，使心率调整在90次,分以上。(3)禁用IA、IC及?类抗心律失常药，可试用IB类药。(4)静脉补钾、补镁(电解质紊乱所致)。(5)持续发作者，以直流电击终止发作。