前列腺疾病与下尿路症状

前列腺疾病与下尿路症状 高建平 下尿路症状(LUTS)是所有排尿障碍的总称。良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)和良性前列腺梗阻(BPO)是老年男性中引起LUTS最常见的疾病。自然病程多为缓慢进行性发展，而少数患者病情有加重的危险，如发生急性尿潴留(AUR)或需进行手术治疗。并非所有的BPE患者都发生LUTS，同样也不是所有LUTS患者均有BPE，以致BPH或BPE与LUTS之间的关系有其复杂的一面。基于LUTS发病率和各国老龄人口的增加，LUTS将不可避免成为普遍的疾病，并成为专业人员需面对的重要问题之一。 现常应用膀胱过度活动(OAB)来描述有或没有尿失禁的LUTS，这包括了尿急、尿频、夜尿多、不适、尿不尽及偶发性疼痛;除疼痛和尿失禁外，这些症状常常并存。现已用LUTS取代传统延用的尿频尿急综合征、尿道综合征和前列腺病这些术语。而OAB更新的含意则包括了以往的神经原性膀胱、不稳定性膀胱和无抑制性膀胱。应用OAB能更集中达出LUTS这类症候群，而无需参照特定的病因。 LUTS最常见于几种疾病，如压力性尿失禁、膀胱出口梗阻(BOO)和神经系统的疾病及损伤。几组流行病学调查证实?50岁的男性发生LUTS者约25%，通常以国际前列腺症状评分(1PSS)?8分来定义。LUTS发病率可随年龄而增长。在老年男性中继发于BPH或BPE的BOO是最常见的LUTS病因。BPH引起的LUTS中可以分为储尿期或排尿期症状，按国际尿控协会，排尿期症状有尿流 缓慢、尿流中断、排尿踌躇、用力及尿末滴沥;储尿期症状为日间尿频、夜尿增多、尿急和尿失禁。从患者生活质量(QOL)问卷调查中发现储尿期症状对生活质量影响更大，特别是夜尿次数增多为LUTS患者最突出的主诉。BPH引起LUTS的病因并不完全明了，一般认为是前列腺、尿道和膀胱颈平滑肌张力增加引起的梗阻所致。但引起LUTS的原因不仅仅是梗阻，不稳定性膀胱、老龄化和伴随的其他疾病同样也是重要病因，尤其是中枢神经系统疾病。因BPH与勃起功能障碍(ED)在老年男性均为常见病，ED与年龄、糖尿病、心脏病和药物有关，所以ED也同样可伴随着LUTS患者，一些治疗BPH和LUTS的药物能影响射精功能、性欲和勃起功能。如α-肾上腺受体阻滞剂能影响膀胱颈和前列腺平滑肌张力，而对海绵体平滑肌的张力也有作用。研究发现排尿症状对患者的性生活起着负面影响，对BPH患者进行了经尿道前列腺切除术(TURP)或开放前列腺摘除术后能改善性功能或性欲。如同LUTS一样，性功能己作为生活质量的重要内容，现在均应通过国际勃起功能指数(?EF)进行评价。一些研究组已在评价LUTS与ED间的关系，这类研究还将深入。 一、几种引起LUTS的原因 (一)神经系统的疾病和外伤 这是引起排尿功能障碍重要的原因之一，可表现出OAB症状和逼尿肌活性亢进。如多发性硬化、脑卒中、糖尿病、阿尔茨海默病、椎管狭窄、脊髓损伤、脊髓发育不良等都是常见的原因。通过尿动力学研究可对这些疾病引起的膀胱逼尿肌张力、稳定性以及外括约肌协调性做出评价。膀胱测压能发现膀胱 张力增加及反射亢进，与BOO患者的LUTS有相似处。现已明确桥脑上部能对桥脑排尿中枢起抑制作用。当脑卒中或阿尔茨海默病时，桥脑上部区域受到损害时，能削弱这种抑制作用。而骶上脊神经的损伤阻断了自主作用和骶上神经的调节，引起反射性排尿。这些神经系统的异常，在排尿事件中伴有感觉缺失和外括约肌协同作用的变异。在神经药理学实验中发现神经的传入活动发生了变化，从髓性A传入纤维至无髓鞘的C传入纤维对膀胱膨胀可以无反应，膀胱C传入纤维的电兴奋性出现变异。C传入纤维有辣椒素敏感特性，对脊髓损伤和多发性硬化引起的OAB用辣椒素能起到治疗作用。从辣椒素良好的治疗效果中表明OAB可以是辣椒素敏感的C传入纤维介导。 (二)膀胱出口梗阻(BOO)的影响 BOO可以由BPE、膀胱颈功能失调、后尿道瓣膜、外括约肌协同功能障碍、脊髓发育不良、Hinman综合征和医源性梗阻引起。前列腺疾病引起的BOO比神经系统创伤和疾病引起BOO发病率要高得多，在膀胱测压中能发现逼尿肌收缩不稳定。通常对前列腺引起的BOO症状用LUTS描述，虽然LUTS为症状性描述，但与不稳定性膀胱有关。许多患者在前列腺切除后，膀胱不稳定性收缩能得以改善，LUTS症状也有好转，这说明膀胱的不稳定性与LUTS有重要关联。对LUTS患者进行的尿动力学研究中发现逼尿肌不稳定的发生率为25%~75,。利用动物制作的BOO模型，进行了组织学、药理学和生理学方面的研究，证实BOO能引起膀胱逼尿肌收缩不稳定和组织结构异常，这些变化可能引起OAB症状及膀胱动力学变化。因LUTS多为主观感觉，用动物实验 仅能对治疗前后肌肉组织病理生理变化进行观察，目前的研究结果还未发现LUTS与BOO直接的因果关系。对BOO导致膀胱功能失调基础的研究集中在膀胱逼尿肌、去神经化和排尿反射的一系列改变方面。发生BOO后膀胱重量增加，组织学发现肌细胞肥大增生、胶原沉淀增多及副交感神经末梢缺失。药理学实验研究发现取之于梗阻膀胱的肌条对胆碱能药物的刺激出现去神经化过敏反应，而神经的刺激性反应明显减弱。逼尿肌在收缩过程中动脉血流和组织内氧水平均有所降低，出现去神经化后缺血性损害。对肌肉收缩的研究表明肌肉收缩能力下降，维持肌肉收缩所需的能量也减少。电生理研究发现增生的肌细胞与正常细胞相比电流稳定性差，电流扩布图形异常。这些结果证实在增生膀胱的收缩中，接受刺激的阈值下降，收缩力变弱，收缩的持续时间缩短。在BOO过程中，膀胱传入和传出神经均会受到影响。在鼠的BOO模型中，膀胱的传入及传出神经增生，表现出排尿反射活动增加，压力图出现了膀胱过度活动的图型。神经生长因子在梗阻性膀胱中也有所增加，这与传入神经增生的现象相吻合。 (三)老龄患者中逼尿肌功能异常 LUTS和OAB常在男性和女性老年患者中见到，这些患者存在着逼尿肌反射亢进和收缩能力的损害，发病率高达60%。这类患者膀胱测压发现膀胱有过度活动，排空不完全，可以不存在梗阻。老年人膀胱组织学变化有细胞与细胞间突起连接方式增多，在收缩能力损害的患者中，逼尿肌细胞和神经轴突变性，对辣椒素敏感的无髓鞘C传入纤维负责传入疼痛、膀胱的充盈和尿急感觉，神经传入活动增加后能引起LUTS和临床所见的 OAB。 (四)慢性前列腺炎或慢性盆腔疼痛综合征(CP,CPPS) 排尿期症状常由膀胱出口梗阻所致(如BPH)，同样也可发生在前列腺癌、尿道狭窄、慢性前列腺炎等情况。前列腺炎能引起排尿期和储尿期症状，与BPH引起的LUTS不同，CP或CPPS引起的症状主要为射精后痛、会阴和耻骨上区的疼痛，并使生活质量降低。部分患者可伴BPH，但多数情况原因仍不明确。最近有关坦索罗辛有效性及安全性研究证明，经6周的用药，前列腺炎症状指数(CPSl)明显改善。α1肾上腺受体阻滞剂缓解症状的作用机理尚不完全明了，与降低尿道内压力，减少尿液前列腺内返流有一定关系。 二、临床表现 LUTS可分为储尿期症状和排尿期症状，储尿期症状有尿频、尿急、急迫性尿失禁、和夜尿次数增多。排尿期症状有排尿踌躇、尿流无力、尿不尽和排尿后滴沥。随年龄的增长，老年人LUTS将成为突出问题，在LUTS患者中尿失禁症状能达到30,。部分有储尿期症状但夜尿次数正常者常由于膀胱过度活动引起，原因可能为神经原性、特发性或膀胱出口梗阻。老年男性的BPH是最常见的梗阻疾病，老龄与梗阻过程均能独立引发膀胱壁和膀胱壁神经分布功能和结构的改变，这些改变均能引起LUTS，区分这两种因素对膀胱的影响有时会遇到困难，并影响正确治疗制订。 三、对BPO引起LUTS的评估 (一)目前推荐采用的评估指标 (1)病史;(2)国际前列腺症 状评分(1PSS);(3)包括直肠指诊的体检;(4)前列腺特异抗原(PSA);(5)肌酐测定;(6)尿常规;(7)尿流率;(8)排尿后残余尿量(PVR)。从病史中能确定是否LUTS为BPE,BPO引起，对其他原因引起的LUTS能起鉴别作用。应用IPSS有助于治疗分类和评价疗效。症状的程度可由分值划定:轻度0~7，中度8~19及重度20~35。体检中对神经系统检查应有所侧重，前列腺指诊的目的为排除前列腺癌、前列腺炎和其他的盆腔疾病。PSA已作为常规项目，最近的研究表明PSA能作为是否需要前列腺手术或可能发生急性尿潴留的预测性指标。BPO引起上尿路扩张积水和肾衰，这类患者在进行前列腺切除后仍有15%~30,的人存在氮质血症，而有LUTS表现者不足10,。当有肾功能损害时，糖尿病和高血压比BP0更为常见。虽然大多数LUTS患者有尿频症状，但这些症状也能由泌尿道感染或膀胱癌引起，尿常规能起到初步评价的作用。对LUTS患者均应进行尿流率检查，为得到更准确的结果，排尿量,150ml，有时需2次以上检查。利用超声测量排尿后膀胱的长、宽和高进行计算，大量的PVR(,200ml)说明膀胱功能已失去代偿，此时药物治疗多不能奏效。 (二)选择性检查 (1)压力流量检查(pQs);(2)内窥镜检查;(3)上尿路影像学;(4)前列腺影像学;(5)排尿表(日记)。尿流率仅能确定BP0的可能性，而压力流量研究能对梗阻的程度进行分类，并鉴别出由于逼尿肌收缩力不足引起的低流率。对术前已确定为BP0，排尿量,150ml或最大尿流率,15ml,s的老年人，,50岁的男性，,80岁的老年人，残余尿,300ml者，怀疑神经原性膀胱， 根治性盆腔手术后和曾经行有创治疗失败者最好进行pQs检查。在有血尿、尿道狭窄、膀胱癌或曾有下尿路手术史的患者中有膀胱尿道镜检查指证。如果测定了血清肌酐，并非所有的患者都要进行上尿路影像学检查，而超声检查更为普遍。在微创治疗、手术及药物治疗前，用B超测定前列腺大小和形状，有助于治疗方案的制定和药物疗效的评价。排尿能提供有用的客观信息，做24小时记录表能了解患者的大致情况。 (三)不推荐的检查 (1)排泄性尿路造影;(2)充盈性膀胱测压;(3)逆行尿路造影;(4)CT;(5)MRI(经直肠)。 四、治疗 (一)药物治疗 目的是改善LUTS和生活质量，预防与BPE,BPO有关的并发症，如尿潴留或上尿路积水。对男性LUTS患者的初期治疗按BPO的程度分为:(1)观察等待;(2)药物治疗;(3)手术治疗;(4)非手术类微创治疗。推荐对轻度症状或中度症状对生活质量影响小的患者作等待观察。在一些发生急性尿潴留、需外科手术、肾功能不全或膀胱结石危险性小的患者观察等待是合理的选择。对视察等待的患者一般的处理包括:宣教、安慰、定期监测和生活方式的劝告。合理的等待观察能达到改变生活方式的作用，如减少液体的摄入，避免或改变咖啡及酒的用量，分散注意力，膀胱训练，对灵巧程度、活动和精神状态有障碍时进行帮助，并且治疗便秘。 5α还原酶抑制剂(5ARIs)用于治疗中度或重度LUTS，前列腺体积,30~40ml的患者，也用于BPE防止疾病进展。现已有两种5ARIs 制剂，一种是选择性α还原酶II型抑制剂(非那雄胺)，另一种是α还原酶I型及II型抑制剂(度他雄胺)。非那雄胺能使血清中双氢睾酮(DHT)下降70,~75,，而度他雄胺则能使血清中DHT降低90,~95,。这两种药物都能使前列腺体积减少20,~30,，症状分改善3~4分，最大尿流率增加1?郾5~2?郾5ml,s，这类药物起效缓慢，通常在3~6个月后起作用。与对照组相比，两种药物都能使急性尿潴留和需要手术的危险降低约50,。两种药物都能使PSA下降约50,，其副作用为性欲下降率为6,，ED发生率约8,以及射精量减少占4,。非那雄胺与度他雄胺的临床效果相当。 应用α受体阻滞剂的原理为BPO患者中LUTS表现是由于α1肾上腺能神经引起前列腺、前列腺包膜和膀胱颈平滑肌收缩所致。目前一线α受体阻滞剂有阿夫唑嗪(alfuzosin)，多沙唑嗪(doxazosin)，坦索罗辛(tamsulosin)和特拉唑嗪(terazosin)。经长期的临床观察，用药后症状分能改善4~6分，最大尿流率能增加2~3ml,s，疗效为48小时内。这类药不能缩小前列腺体积，对PSA水平没有影响，也不能阻止前列腺进一步生长。最常见的副作用为头痛、头昏、体位性低血压、无力、鼻充血和逆行射精。虽然这些药物的副作用发生程度不一，但对中度或重度LUTS患者这4种α1受体阻滞剂均可采用，其临床疗效类似。最近的研究表明非那雄胺和多沙唑嗪联合应用对影响病程发展，减少急性尿潴留和需要手术的危险性有显效。联合治疗比单剂有更高和更持久疗效，但优势并不十分明显。 用植物类提取物治疗LUTS在部分地区已有很长时间，并提出了 这类药物可能的作用机理，但其真正的作用方式并不清楚。仅少数研究资料表明了较好的疗效和达到WHO的标准。在进一步的研究(周期12个月、随机和安慰对照)结果做出之前暂不推荐此类药治疗LUTS。 (二)手术治疗 1?郾经尿道前列腺切除(TURP)、经尿道前列腺切开(TUIP)和开放前列腺切除:这为常规的手术方法。近二十年来术中及术后并发症已明显下降。前列腺切除指征多为药物治疗无效的LUTS。继发于BPH或BPE的并发症常为手术指证的主要依据，如复发性尿潴留、肾功能不全、膀胱结石、尿路感染反复发作、5ARIs治疗无效的反复血尿。TUIP多用于前列腺,30ml及中叶不明显者，开放前列腺切除术用于前列腺80~100ml者，TURP常在两者间选用(约占所有手术患者的90%~95,)。手术后症状分能改善15~20分，Qmax常能提高l0ml,s。术后最常见的并发症为逆行射精(TUIP:40%，TURP:65%~70,，开放前列腺切除手术:80,);膀胱颈挛缩或尿道狭窄,5,和尿失禁1%~2,。多数患者术后有满意的疗效，重复手术每年约为1%~2,。与TURP和开放手术相比，TUIP有更高的再次手术率。总之，手术对中度或重度LUTS是有效的治疗，在药物治疗无效时，患者不愿药物治疗的情况下或有明确手术指征者尤为适用。 2?郾经尿道电气化治疗(TUVP):充分利用了现有的高频电刀，改进了电极(滚轴状)，使高频电流释放面积增加，通过不间断高能量输出形成的高温达到气化前列腺组织的目的。疗效与TURP相当。 术后排尿刺激症状及排尿困难的发生率要高于TURP。主要的缺点为在较大的前列腺气化过程中，组织在脱水后，清除前列腺的效率会明显下降。现在认为TUVP更适合高危小前列腺的患者。 3?郾激光前列腺切除:现已有5种激光(Nd:YAG、钬激光、绿激光、半导体激光和铥激光)用于治疗BPE，直视下激光前列腺切除(VLAP)在改善症状评分、尿流率及生活质量评分短期疗效与TURP相当，但非接触式激光治疗后术后尿潴留及再插导尿管的机会比TURP要高。钬激光的疗效与TURP和开放手术相当，而出血的危险、住院和插管时间则有所下降。对需要行有创治疗的高危患者激光前列腺切除将更为适合。 4?郾其他治疗:经尿道微波热疗(TUMT)是利用微波在电脑控制下经导尿管传递热能以破坏前列腺组织，治疗过程中用水冷系统保护前列腺尿道。因TUMT创伤性小，经此治疗者已,10万。因主、客指标改善更为明显，并有更持久的效果(每年失败率为2%~10,)，现更倾向于高能量TUMT治疗。TUMT避免了麻醉，可以在门诊进行，而插管时间则达6周。TUMT适合于不愿手术者、药物治疗无效、不愿长期服药者、反复尿潴留的高危患者。经尿道针刺前列腺消融(TUNA)，在局麻下即可进行，简单安全，能使症状分改善8~10分，Qmax提高3~4ml,s。因缺少长期疗效的资料，故TUNA尚未作为一线治疗，只用在不适合手术的高危患者中。用前列腺支架并发症明显，如支架镶嵌结壳、感染和慢性疼痛，仅用于高危复发性尿潴留及不能手术者，作为替代插管的方法。新涌现出的一些能量技术，如高 能超声聚焦、化学前列腺消融、水诱热疗和等离子技术正处临床实验 阶段，其疗效还在进一步观察。气囊扩张已不再应用。 (南京军区南京总医院沁尿外科教授、博士生导师)