[doc] 血小板激活因子拮抗剂

[doc] 血小板激活因子拮抗剂 血小板激活因子拮抗剂 血小板激活因子拮抗剂 Saund~sRN等 血小板激活因子(pl~teletactivating - factorPAF)为乙酰甘油醚磷酰胆碱(1一O一 十六烷基/十八烷基一2一乙酰基一sn一甘油一3一 磷酰胆碱).特异性PAF拮抗剂有助于研究 PAF的病理生理学作用.本文评论PAF拈 抗剂的进展和讨论PAF的潜在作用. 的药理学 已证明P&F与血清病有关,它是炎症的 自体有效递质,主要作用是增加血管的通透 性.其诱导豚鼠渗出作用的浓度比白三烯或 组胺小几倍. P.A~F与膜受体特异性结合后能激活血 小板,但不同种动物血小板对PAF的敏感性 差别很大,家兔和豚鼠最敏感,人,狒狒和犬 中度敏感,猕猴敏感性很小.大鼠和小鼠缺 乏PAF受体,故其血小板对PAF无反应.给 敏感动物,如豚鼠,家兔,狒狒和人输注PAF 可迅速引起血小板减少,但在1小时内恢复. 豚鼠肠系膜局部重复输注PAF,在损伤的动 脉段产生血小板血栓,指出局部血管能产生 PAF或促进闭塞性血栓形成. 豚鼠,家兔,狒狒和人输注PAF可引起 支气管狭窄.相反,那些血小板敏感性低的 动物,则没有支气管收缩反应输注低浓度 PAF后1小时,豚鼠肺内血小板聚积,显示 诱导呼吸道的高反应性.PAF对肺组织有直 接收缩作用,它与平滑肌膜显着结台,动员平 滑肌细胞内钙,并被PAF受体拈抗荆阻滞. 吸入PAF对支气管平滑肌的收缩作用比静 咏输注更明显 PAF诱导低血压可能是小动脉扩张的 结果,特别在内脏的血管床.犬冠脉内注射 丽耳面 低剂量PAF能产生冠状血管扩张作用,但 垒身给药可引起冠脉收缩.早期研究指出, PAF有调节血压作用. PAF拮抗剂 PAF类似物最早报道的PAF受体拮 抗剂CV一3988,能抑制PAF和内毒素诱导大 鼠的低血压,抑制皮肤炎症和内毒索诱导的 胃肠道损伤.’ PAF季铵盐类似物,如ONO-624o,能 抑制内毒素诱导绵羊的循环和肺反应,PAF 诱导丈胤的低血压以及豚鼠的皮肤血管通透 性. Sandoz最近研制了几种与cV一3988, ONO一6240有关的PAF拮抗剂,其中包括 SRI63—072,SRI63—073,SRI63—110和SRI 63—441.这些药物能抑制PAF,内毒紊和免 疫聚集诱导大鼠的低血压及PAF诱导豚鼠的 血低散缩和支气管狭窄,及PA.F诱导犬的 血压和血浓缩.它们也抑制PAF诱导灵长类 的血浓缩和呼吸道反应.其中以SRI63—44] 最为有效. 当PAF分子的c.酯功能基被酰胺和 磷酸酯,膦酸酯,酰氨膦酰基取代时,形成的 PAF类似物可适度地抑制PAF诱导的血小 板聚集.一组酯边链有杂环的PAF拮抗剂 (其中Ro19—3704最有效)可抑制PAF诱 导的血小板聚集和体内血小板血栓形成 RP一48740为特异性PAF拈抗剂,能 抑制PAF诱导的皮肤渗出作用,血浓缩,支 气管狭窄和低血压 很多药物对PAF有拮抗作用,包括三 唑苯二氯草类,钙拈抗剂,前列腺素类,糖皮 一 l5一 质激素和促甲状腺泰释放激素.三唑苯二氮 草类中澳替唑仑(Brotizolam)能抑制pAF 诱导的血小板聚集,支气管狭窄和低血压.钙 拮抗剂地尔硫革(dilfiazem)能抑制PAF受 俸结合. 天然药物已分离到几种天然的PAF 拮抗剂.南五味子酮(kadsurenone)是从中 药海风藤(piperfutokadsurae)中分离的萜 烯,为竞争性PAF受体拮抗剂.新术脂素 (neolignan)是PAF诱导血小板聚集和嗜中 性细胞脱粒的特异性抑制剂.南五味子酮也 抑制PAF诱导琢鼠和大鼠的皮肤通透性,以 及大鼠的足肿和低血压.台成的南五味子酮 衍生物如L一652-731,是有效的PAF拮 抗剂,能抑制H—pAF与家兔血小板受体结 合,抑制PAF诱导太鼠血小板和嗜中性多形 核白细胞(PMN)聚集,皮肤血管通透性和低 l缸压作用;也抑制免疫复合物诱导大鼠的低 血压和PAF诱导的足肿. 从中国银杏树中分离的几种萜烯化合物 银杏苦内酯(Ginkgolides)AB,C或BN52020, BN52021,BN52022为PAF受体拮抗剂.其 中以BN52021为最有效,对PAF诱导的 大鼠血小板聚集,低血压和渗出反应,以及 对体内损伤动脉段的血栓形成和肺条收缩均 有抑制作用;对内源性PAF释放模型也有 效,如免疫聚集诱导低血压,内毒素诱导致死 现象,抗原诱导肺过敏性和心脏异体移植存 活等. bkstreptomyeesph~eofaciens发酵产物 中产生的FR-900452,能阻滞PAF诱导家 兔血小板聚集和内毒素诱导家兔的血小板减 少及自细胞减少.F1~-49175是从penicillium terlikowski发酵产物中分离而得的,它能抑 制PAF诱导的血小板聚集,支气管狭窄,低 血压和皮肤血管通透性. L652—731口服有效,其拮抗PAF诱导大 鼠的低血压效果晟好,其后依次为BN52021, RP一48740和SR163-072.口服抑制PAF诱 一 16一 导豚鼠血浓缩和支气管狭窄的有效性与上述 次序类似. 避8 PAF拮抗剂的临床指征 动物模型PAF体内反应包括呼吸道瘼 病,炎症和过敏性休克.PAF对人体疾病的 作用尚待确定,特别涉及脓毒性休克,超急性 器官排斥,心脏性过敏,坏死性小肠结肠炎和 哮喘模拟这些疾病的动物模型一般通过免 疫学和非免疫学方法刺激产生内源性PAF. 内毒素是释放内源性PAF的生物激发荆,常 用于模拟与人相关的疾病状态.内毒素和有 关革兰氏阴性菌脓毒病刺激产生PAFI起 低血压,增加血管通透性而导致渗出作用.脓 毒性休克,坏死性小腑结脑炎,成人呼吸窘 迫综台征,血管内血小板减少,白细胞减少等 动物模型均应用内毒素激惹. 免疫学IgE调节反应伴随产生内源性 PAF,引起致死性全身过敏,肺和心功能严 重病变,急性血清病中免疫复台物沉积引起 国外医药——台成药,生化药,制剂分册 - ? ? = ? ? 学 营 卟 暮 七 督小球性肾炎.这些释放PAF的IgE调_节 模型明全身过敏和血清病涉及肺,心和肾 衰.PAP”裁够诱导肾小球阴离子电荷减少, 进一步说明了在肾衰中PAF的作用.肾灌 注时能够引起纤维蛋白原积聚,敏感动物释 放PAF参与超急性肾移植的排斥作用. 根据病理学观察,IgG调节PAF释放 模型不像E或内毒素模型那么严重.通 过非特异性被动敏化或肺特异性抗原,IgG 反应能引起Ig6聚集溶解.这些模型模拟影 响肺功能和诱导血管渗出,与产生炎症性肺 病和哮喘有关. 人体中PAFPAF存在于人血,尿,羊 水和唾液中.系统性红斑狼疮,寒冷性荨麻 疹,分娩和牛皮癣均释放PAF.皮内注射 PAE立即产生鞭痕和潮红反应反应后(3, 6小时)在相同部位发生红斑和疼痛.鼻粘膜 局部应用PAF引起剂量依赖性血管收缩和 粘膜血流减少.PAF气雾给药的受试者,表 现呼吸道反应特征,12名中有11名引起支 气管狭窄.单纯吸入PAF后,增强非特异 性支气管反应长达2周之久. 不难看出,人类疾病中潜在存在和涉及 到PAF.PAF受体拮抗剂及其构效关系在 不远的将来可得到阐明,但尚需等待进一步 的临床结第. 岳步星刘泽培节译量家岐棱 【AnnRevPl~rma~olToxicol198727:2a7] 新型变力药浓诺西蒙的药理与临床 山东省压药工业研究所药理宣刘兆平综述 山东医科大学药理学教研室吴葆杰审阅 依诺西蒙(Enoximoae)是法国Merrell Dow公司首创的新型变力药.据报道:,本 品具有增加心肌收缩力和扩张血管作用,其 注射剂1988年首次获法国批准用于治疗急 性克血性心力衰竭,用于慢性充血性心力衰 竭的口服制剂的临床试验仍在进行中. 州一? 8 l奉品为灰白色结晶;在水和盐水中的溶 解度受溶剂pH的影响,中性pH时微溶 {O.014mg/m1),pI-[大于12.5时则易溶 (>2.6mg/m1);本品亦可涪于丙二醇 (4o两),乙醇(10两)和水(50%)组成的混合 藉荆中(5mg/m1),并长期稳定. 耳霸 一 ,:药理作用 1.离体0脏效应Roebel等人分别用 离体猫乳头肌,左心房条和右心房自律组织 观察了依诺西蒙的变力性和变时性效应:, 发现该药在10,10M范围内,心肌收缩 力增强,收缩速度加快,且随用药浓度提高而 作用加强,呈明显的剂量依赖性.与异丙基 肾上腺素相比,用等正性肌力效应剂量时,该 药的阳性变时性明显低于异丙基肾上腺索, 即依诺西蒙更偏重于增加心肌收缩力.在离 体豚鼠左心房条上,普萘洛尔和氯苯吡胺对 依诺西蒙的正性肌力柞用无任何影响,表明 该药的强心作用不是通过心脏口受体和H, 受体介导]. 2.对心功能和血流动力学的影响R0一 ebel用健康麻醉狗研究了依诺西蒙对狗心功 能和血流动力学的影响,发:现静注该药 一 17—