维A酸类药物研究进展_304

维A酸类药物研究进展_304 维A酸类药物研究进展 大连皮肤病医院药剂科 王栋 维生素A(VA)是维持生长、生殖和暗视野功能所必须的物质，并且具有调节和控制多种组织和上皮细胞的分化功能，发现缺乏VA可使上皮细胞癌变率增加，因此引起关注。 治疗某些皮肤病需要大剂量VA，但有毒性。为寻找高效低毒的化合物，化学家对VA分子结构进行改造，获得了多种VA结构类似物，统称Retinoids，译为维A(甲)酸类，又有译为类视黄醇。从1946年合成全反式维甲酸至今已合成了2500种维甲酸类(RA)化合物。1959年开始外用RA，40年来临床口服、外用RA类药品证明了它的有效性及广泛的应用前景，特别是皮肤科方面的增生、分化紊乱和炎症性疾病。 一 结构及其分类 1931年Karrer等测出VA的视黄醇结构并获诺贝尔奖。VA在体内可转化为RA。目前临床上可应用的RA分为三代。 1. 第一代:非芳香RA，有全反式维A酸(at-RA，维A酸，维甲酸)、13-顺RA(异RA)、9-顺RA以及维胺酯。at-RA由于双键构型全部为反式，故称全反式，吸收后在体内转化为13-顺RA和9-顺RA而起作用。at-RA的羧基被一个酰胺基团取代成为维胺酯，降低其毒性。 2. 第二代:单芳香RA类，有阿维A酸(依曲替酸)和阿维A酯(依曲替酯)。它们是完全合成的衍生物，将第一代的环己烯变为苯环，故称单芳香RA，治疗指数比第一代高。阿维A酸是阿维A酯的体内代谢产物，平均t为50h，而后1/2者平均为120h。 3. 第三代:多芳香RA，有他扎罗汀、阿达帕林及TTNPB。他扎罗汀结构上带有乙炔基，将双烯键掺合到双环结构中，形成一个线性三键系统，另将烟酸引入，确保乙基乙酯键迅速代谢为活性游离酸形式。从t即可看出，他扎罗汀t为1/21/22.18min，他扎罗酸为1-2h。未见任何组织有蓄积。阿达帕林其结构由金刚烷基、甲氧基苯基、萘甲酸三部分组成。萘甲酸取代了at-RA的多烯侧链，此结构与 at-RA相比，对光、氧相对稳定，防止了用于皮肤后的降解作用。体外试验，在光及氧作用下阿达帕林可维持24h以上。at-RA经日光照射，2h后即降解70%。金刚烷基使分子具有高熔点，低溶解度，透皮吸收少，副作用亦少。 二 RA受体及其作用机制 1.RA受体 RA受体分为两大类:VA酸受体(RAR)、VA酸X受体(RXR)。RAR又分为RAR-α(α、α)、RAR-β(β、β、β、β)、RAR-γ(γ、γ)。RXR同样分1、2123412为RXR-α(α、α)、RXR-β(β、β)、RXR-γ(γ、γ)。RAR、RXR均为1、21212 细胞核受体超家族成员，此家族包括甾体激素、PPAR、甲状腺激素、VD及“孤3儿”受体。 2.RA作用机制 ?启动作用:at-RA进入细胞浆，异构化为9顺-RA和13-顺RA，随后进入细胞核，at-RA与RARs结合，9-顺RA与RXRs结合。这些受体可形成纯的或杂的二聚体，然后与靶基因启动区DNA序列结合，这些结合激动相关启动区，导致基因转录，并产生蛋白质，这些蛋白质产物可直接中介皮和真皮结构功能的改变，或间接调节其他基因的转录。 ?对皮肤细胞的作用:at-RA、他扎罗汀、阿达帕林等均能抑制角质形成细胞(KC)的终末分化过程。使分化的相关基因表达减少，动物皮肤经RA处理，最明显的组织学改变为表皮明显增厚，增加基底细胞的增殖作用，主要是棘细胞和颗粒细胞层增厚。有人说RA是对正常表皮可以促进细胞增殖，对过度增殖的上皮可使之趋向正常。RA可减弱角质层粘聚力，损伤屏障功能，使皮肤失水，脆性增加，用药1周后，可见角质层变薄，角质细胞松懈，但随后则恢复到正常角化细胞。 ?抗增生作用:鸟氨酸脱羧酶是诱导DNA重新合成的先决条件，尤其是增加细胞繁殖。局部应用at-RA、他扎罗汀、阿达帕林等均可明显抑制表皮鸟氨酸脱羧酶的活性。其作用强度顺序为他扎罗汀,at-RA,阿达帕林,13顺-RA,阿维A酸。 ?抗炎作用:阿达帕林能明显抑制中性粒细胞趋化性和甲酰三肽的化学激活反应，其抗炎作用与干扰中性粒细胞功能和干扰花生四烯酸的代谢有关。阿达帕林和他扎罗汀有中到强度抗炎作用。他扎罗汀能抑制炎症因子，包括HLA-DR、ICAM-1和IL-6。还能降低KC中IL-8水平，能下调AP-1有关基因表达。 ?对黑素细胞的作用:能减少表皮黑素的形成，因为它能抑制酪氨酸酶的活性。但外用RA也是黑素细胞激活的强调节剂。RA能增加活性黑素细胞的数量，同时使黑素细胞对UVB照射更敏感，促使黑素形成，具有双相作用。 ?粉刺溶解作用:RA外用有粉刺溶解作用，阿达帕林?at-RA。13-顺RA可直接抑制人皮脂细胞的增殖和脂质的合成，控制其分化和抗原表达，是目前降低皮脂溢出的最好药物。 四 RA的临床应用 1.痤疮:约85%的少男及80%少女患痤疮。最近研究发现就诊患者中有90%以上出现某种程度瘢痕。 ?13-顺RA:13-顺RA开始仅用于重型结节性囊肿性痤疮，现在认为对中度甚至轻度痤疮，为了尽可能减少瘢痕的形成，亦应给予13-顺RA治疗，不取决于严重程度，早期应用能有效地减少瘢痕形成。13-顺RA的副作用与每日剂量有关，小剂量与大剂量疗效差异不大，复发与总剂量有关。若总量,100mg/kg—120mg/kg有高度复发的可能。建议小剂量长期使用，0.3—0.5mg/kg*d，6—12个月。一般不再需要外用药。不可与四环素合用，因为有出现假性脑瘤的可能。本品复发率为39%，可选用20mg，每周1次或2次，维持1—2年。服用期间防止抑郁症、自杀倾向。 ?at-RA:抑制粉刺形成并能溶解粉刺或加速粉刺排出。减少非炎症损害并防止炎症损害的发生，抗角化作用，破坏厌氧环境，从而破坏丙酸杆菌的生存条件，抑制瘢痕形成。 ?阿达帕林:机理同上，但抗炎作用、溶解粉刺作用均比at-RA强，而刺激性小。所以依从性好。化学稳定，受体选择性强(RAR-r)，耐受好。 2.角化异常性皮肤病: ?鱼鳞病:RA给治疗带来巨大变化，但停药迅速复发。常用阿维A酯，儿童1—2mg/kg?d，1个月后临床症状明显改善，为维持疗效需长期使用，但注意其副作用。 ?掌趾角化:阿维A酯及酸可达极好疗效。儿童0.5—1.0 mg/kg?d顿服，也可持用小剂量每天0.2—0.5 mg/kg连续或间断用药。外用RA也有效果。 ?毛发红糠疹:RA应保留使用，用于慢性或残毁性。13-顺RA或阿维A酯，儿 童以1.0—1.5 mg/kg?d，对所有型都有效，自限型2—3WK，且不复发。慢性维持量0.3—0.6 mg/kg?d，4—6个月。 ?毛囊角化病:轻型外用即可，如0.05%13-顺RA。仅重型才口服。一般2—4WK后有所改善，停药常复发。儿童剂量为0.2 mg/kg?d可渐增至0.5—1.0 mg/kg?d，0.2—0.5 mg/kg?d可作为维持量，足以控制病情。 ?银屑病:口服RA，仅限于泛发而难治的脓疱型或红皮病型银屑病。可选用阿维A酯或阿维A酸。儿童0.75—1 mg/kg?d对脓疱型数日内有效，0.3—0.5 mg/kg?d用于红皮病型，有较好疗效。可逐渐减量，皮损完全消退后还应连续使用1—2个月。外用:0.1% at-RA可做为辅助治疗与地塞米松联用提高疗效，降低刺激性。他扎罗汀:1998年FDA批准用于银屑病和痤疮。他扎罗汀不与任何一种RARs、RXRs结合，其代谢产物他扎罗酸与RARs有高度亲和力，β〉γ〉α。γ为人皮肤中主要亚型。选择性强，副作用小。银屑病AP-1过度表达，他扎罗汀能下降AP-1有关基因的表达，可使皮肤增生恢复正常，并减少与炎症相关的介质、细胞因子的形成。在银屑病的抗增殖和抗炎治疗中起非常重要的作用。0.05%和0.1%他扎罗汀凝胶，适用于稳定斑块状银屑病。12WK治疗，前者疗效为52%，后者为70%，后者刺激性较前者大。多数第一周见效，12WK最高。建议先用0.1%治疗，0.05%用于维持。他扎罗汀的疗效虽与高效皮质类固醇相似，但复发情况好于皮质激素。若与皮质激素合用可产生协同作用。用量:手掌大皮损，用豌豆大药膏。 其他角化异常皮肤病如线状疣状痣、黑棘皮病、皮肤型扁平苔藓也都可选用RA外用。如at-RA(0.05%—0.1%);扁平苔藓(泛发性)系统应用阿维A酸:0.5 mg/kg?d获成功。 3.色素性皮肤病:治疗黄褐班:at-RA单用或与氢醌或与遮光剂合用都有一定疗效，黑素体减少，但黑素细胞(MC)不丧失。若与皮质类固醇合用，可提高疗效，减少不良反应。治疗光化性色素沉着异常也有一定疗效。但是，RA对MC有双相作用。可使MC对UVB更敏感。at-RA对光不稳定，很快降解。所以RA应在晚间使用。 4.光老化皮肤病:慢性日光照射发生自然皮肤老化。at-RA有预防作用，但需5—6年坚持使用。0.05%RA是唯一被FDA批准的用于光老化治疗药物。对慢性日 光损伤外用at-RA有效。使用数日后就可引起表皮、真皮以及微血管系统变化，使表皮分化正常以及合成新的结缔组织。 5.外用at-RA可预防皮质激素所致的皮肤萎缩，而不削弱其抗炎作用，at-RA能逆转表皮和皮下组织萎缩，使纤连蛋白和胶原迅速恢复。 6.其他:?at-RA治疗念珠状、管状发有效(0.025%—0.05%膏)。?治疗传染软疣2WK内治愈(0.05%—0.1%)。?0.1%溶液治疗扁平疣、疣状表皮发育不良及地图舌，一天二次，4—5天治愈，但复发。?0.05%at-RA溶液治疗瘢痕疙瘩，3个月，有一定疗效。?0.05%他扎罗汀凝胶治疗盘状红斑狼疮，数周内消失。?0.025%at-RA与0.5%米诺地尔联用促进毛发生长。?0.1%13顺-RA治疗日光角化病。 五 不良反应及注意事项 1. 致畸问:13顺-RA:20%发生致畸，流产和胎儿死亡发生率亦高。T1/2为20h，不储存于脂肪，所以用药前及后1个月都要避孕。阿维A酯及酸，停药后多长时间才可妊呢,波兰规定为5年，英国及欧洲定为2年。 2. 骨损害:特别是儿童应用应考虑，骨肥厚、骨膜增生、骨质疏松、韧带肌腱钙化、骨过早闭合、生长延缓或骨折。 3. RA副作用与维生素A相似，所以应避免合用。 4. 胰腺炎、冠心病、动脉硬化、肝、肾功能衰竭、高血脂、新近发生肝炎者，禁止口服。 5. 皮肤反应:红斑、脱屑、瘙痒与浓度、用量有关。多发生在外用的第1个月，此后会逐渐减轻，可选用低浓度向高浓度过度:0.025%—0.05%—0.1%。应用要避光，晚上为宜。出现红斑可用皮质类固醇缓解之。 [参考文献] [1] 靳培英.维A酸在皮肤病治疗中的应用进展[J].中华皮肤科杂志，2000,33(6):448-449 [2] 陈小红等.维A酸类药物在小儿皮肤病的应用[J].国外医学皮肤性病学分册，2000,26(5):257-260. [3] 林熙然等.银屑病治疗研究进展[J].中国皮肤性病科杂志，1999,13(1):47-49. [4] 靳培英.全反式维甲酸在皮肤病外用疗法中的应用[J].临床皮肤科杂志， 1999,28(1):62-63 [5] 张锡宝等. 阿达帕林(Adapalene)—治疗痤疮的新药[J].临床皮肤科杂志，1999,28(2):132. [6] 王强等.光老化预防和治疗的新进展[J].国外医学皮肤性病学分册， 85. 2001,27(2):83- [7] 刘玉兰等.银屑病治疗进展[J].国外医药生物合成制剂分册，2001,22(3):155-159. [8] 魏骏等.受体选择的维A酸新药—他扎罗汀[J].国外医学皮肤性病学分册， 324. 1998,24(6):321- [9] 唐鸿珊等.维甲酸在皮肤科的应用[J].中国皮肤性病学杂志，1999,13(1):180. 复方VA酸膏治疗扁平疣疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，1998,12(5):184. [10] 李森真.