脑血管母细胞瘤

脑血管母细胞瘤 脑血管母细胞瘤(Hemangioblastoma，HB)，又称脑血管网织细胞瘤(Angioreticuloma，ARM)，是中枢神经系统的一种真性血管性肿瘤。本病占所有脑肿瘤的1.5~2%，占后颅窝肿瘤的7~12%。早在1926年由Lindau在一例小脑半球内首先发现此瘤，因此，又称Lindau氏瘤。其主要发生在小脑，少数在脑干和幕上，好发于青壮年。本病大多数为良性、单发，极少恶性倾向。当合并视网膜血管母细胞瘤和/或多脏器肿瘤如肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤时，称为Von-Hipple-Lindau病(VHL病)。 约70%的血管母细胞瘤有囊性变，囊腔型血管母细胞瘤较实质性的更易出现临床症状、进展更快。囊腔型血管母细胞瘤的瘤结节和实质性血管母细胞瘤均为高度血管化的瘤实体组织，由基质细胞(或称间质细胞)和大量的幼稚血管组织组成。囊液富含蛋白并呈草黄色至深黄色。30%左右的血管母细胞瘤有遗传背景，称家族性血管母细胞瘤，属VHL疾病范畴;没有遗传背景的称为散发性血管母细胞瘤，其发生一般认为系胚胎期中胚叶与上皮成分之间整合失败所致。 脑血管母细胞瘤全部切除可治愈本病，但实质性、家族性、多发性脑血管母细胞瘤，特别是位于脑干的治疗仍较困难，而家族性脑血管母细胞瘤(VHL病)因累及脏器多，易复发，预后较散发性差，临床应予以重视。 诊断 脑血管母细胞瘤的诊断主要靠临床现和影像学改变。对青壮年有颅内压增高和小脑症状者，应考虑本病可能，伴有家族史或VHL者诊断基本成立。 脑血管母细胞瘤CT和MRI特征: 囊腔型脑血管母细胞瘤特征性表现是囊腔大，结节小及结节显著异常强化，影像学诊断囊性血管母细胞瘤的关键是检出肿瘤壁结节。肿瘤壁结节大多单个、突入囊腔内，少数有多个壁结节或结节在瘤周。多数囊壁无强化，少数囊壁有胶质增生或有肿瘤组织时可发生强化。 实质性脑血管母细胞瘤的影像表现没有囊结节典型，诊断困难。因肿瘤由致密毛细血管网组成，T2呈高信号，且随TE延长信号进一步增强，增强扫描呈不均质显著强化。 瘤内或瘤周异常扩张血管影也是本病的一个重要征象，MRI对异常血管检出较敏感，囊性肿瘤异常血管在囊壁旁延伸至壁结节的基地部，实质性肿瘤异常血管在瘤内或瘤旁。 总之，脑血管母细胞瘤在CT和MRI上有一定特征，在诊断时既要注意典型征象，又要想到少见部位(幕上)和不典型征象，才能作出正确诊断。CT和MRI是诊断血管母细胞瘤的有效方法， 尤其是MRI多轴位成像及增强扫描对肿瘤的显示和定位，对壁结节检出及异常血管的流空显示均优于CT，是脑血管母细胞瘤目前最有价值的检查方法。DSA可见肿瘤结节异常血管网或血管染色， 有利于明确诊断。 眼底检查如发现视网膜血管瘤，B超发现胰、肾囊肿或肿瘤更支持本病诊断。 鉴别诊断 1. 囊性胶质瘤:胶质瘤的囊壁常有不规则强化，囊腔较小，壁结节多较大，而 且强化不及血管母细胞瘤明显，不伴有异常血管流空影。 2. 髓母细胞瘤:发生在小脑蚓部的实质性血管母细胞瘤，易误诊为髓母细胞瘤。 后者主要见于小儿。MRI T2相信号强度及增强后强化程度均不及血管母细 胞瘤。随蛛网膜下腔种植是髓母细胞瘤的特征之一。 3. 脑脓肿:临床有感染史，脓肿壁有环形强化，其厚薄一致，无壁结节，脓肿 周围有明显水肿。 血管型脑膜瘤:与实质性肿瘤有时难以鉴别。 4. 5. 转移瘤:多见于50以上患者，且多有原发灶。 VHL病及家族性VHL病 脑血管母细胞瘤常为散发性中枢神经系统肿瘤，肿瘤可以单发或多发，以单发多见。最好发于小脑，也可见于脑干和大脑。Von Hipple在1895年首先发现并报道家族性视网膜血管瘤病，称为Von Hipple病。1926年Lindau等发现，视网膜血管瘤与中枢神经系统血管瘤之间具有相关性，部分血管母细胞瘤可伴有胰、肾脏囊肿或肾脏肿瘤，被称为Lindau氏病。1964年Melrnon等第一次用两人名字命名为Von-Hipple-Lindau病(VHL病)，并得到广泛认可。 1997年Neumann等提出VHL病的临床诊断标准:对于家族中有视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤遗传病史的患者，只要存在视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤或实质性脏器损害(肾脏、胰腺多发性囊肿或肿瘤，嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤)中的任何一个，即可诊断。对于无家族史的散发性患者，必须具备两个及以上血管瘤或一个血管瘤和一个实质性脏器肿瘤，才可诊断。所以家族性血管母细胞瘤属于VHL病范畴，又可以称为家族性VHL病。 1999年以后一般按照Glasker等提出的标准:患者存在中枢神经系统血管母细胞瘤，以及?视网膜血管瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤或附睾囊腺瘤;或?任何一级亲属表现VHL病的损害;或?基因检查阳性。 VHL病是一组家族性、多发性、多器官性的肿瘤症候群，属常染色体显性遗传学疾病，是由于3P25-26染色体上基因缺失、突变等引起。与散发性血管母细胞瘤比较，伴有VHL病的患者发病年龄更轻，神经系统症状更多，易出现多病灶及新病灶而复发。 家族性血管母细胞瘤的临床特点 1. 发病率高，发病年龄轻，临床表现多 Sora等报道家族性血管母细胞瘤发病率高达40%，国内一组大宗病例报告仅为6.6%，本院为8.9%。其发病率相差甚远，除地区差别影响外，可能与临床 对VHL病认识不足，对脑血管母细胞瘤合并颅外病变，特别是眼底、腹腔脏器病变重视不够有关。也可能由于对本病相关家族成员VHL基因突变普查未能进行而造成漏诊。 在发病年龄上，家族性血管母细胞瘤20岁前后开始发病，而散发性血管母细胞瘤为35,45岁，其发病年龄低可能与肿瘤年龄依赖有关。通过对家族性和散发性血管母细胞瘤的发病年龄曲线发现:家族性血管母细胞瘤的发病年龄曲线符合单次突变模式，而散发性血管母细胞瘤的年龄曲线符合二次突变模式。 家族性血管母细胞瘤由于病变涉及颅外腹腔多个实质性脏器，也可由于病变多灶性、复发性及多次手术造成神经累积性损害，故临床症状和体征较散发性血管母细胞瘤复杂。 2. 易产生多灶病变和肿瘤复发 家族性血管母细胞瘤易产生多灶性病变，本院病例为40%，明显高于散发性血管母细胞瘤的3.92%。此外，在长期预后上也有差异，散发性血管母细胞瘤全切除后预后好，术后神经功能大多恢复正常，而家族性血管母细胞瘤即使全切除，在随访过程中又会发现在原手术区或不同部位有新病灶和多灶产生，而多灶病变患者术后均发生肿瘤复发。 多灶性脑血管母细胞瘤 所谓多灶系同一时间出现或不同时期在不同部位产生多个病变，临床常合并VHL病。多灶病变易产生新病灶，并由于肿瘤多次复发影响预后。 1. 多灶与肿瘤复发的关系 散发性、单灶性脑血管母细胞瘤全切除后结果良好，大多数术后神经功能正常，并有足够的工作能力。而多灶性脑血管母细胞瘤，因其再发倾向和新病灶产生，使治疗陷于困境。本院7例多灶病变除1例术后半月死亡外，其余6例皆复发，共11次。其中3例为多次复发，说明多灶病变复发机率及频率很高，应予足够重视。究其原因，除了初次手术时瘤结节被遗漏或实质性肿瘤未能全切除外，实际上不论术后不同时期在不同部位产生多灶病变，抑或在同一时间出现多灶病变，都为新病灶的产生。 2. 多灶与VHL病的关系 VHL病易产生多灶病变，本院VHL病患者发生多灶性血管母细胞瘤(42.8%)明显高于散发性血管母细胞瘤所产生的多灶病变(4.39%)，且有显著性差异。可见VHL病本身蕴藏有多灶性血管母细胞瘤，并影响其临床过程。尤其对年轻患者而言，患VHL病时较散发性血管母细胞瘤患者除较多表现多灶病变外，临床上还有较多种神经系症状和体征，在预后上也有差异。散发性脑血管母细胞瘤全切除后，长期预后好，而VHL病伴有多灶病变和内脏肿瘤，即时是全切除，在长期随访过程中发现原手术区又有小的多发灶或不同部位出现新病灶而再次手术。鉴于VHL病有产生新病灶及颅内多发灶的危险，在神经放射普查的同时应进行全身彻底检查，以便在病人出现症状之前就能确定病变。 治疗 本病手术可靠有效，肿瘤全切除可治愈本病。囊肿壁结节型肿瘤，穿刺吸除囊液，囊液一般为淡黄色，待体积缩小后切开囊壁。根据影像学改变，尤其是增强MRI表现，在囊腔内仔细寻找突入囊内或隐于囊壁上的瘤结节，分离后连同周围囊壁一并完整切除。极少数瘤结节发生在囊外，术中需打开囊壁在囊外找到瘤结节，不管瘤结节处于何方，力求避免探查遗漏。囊结节型肿瘤一定要找到瘤结节并全部切除，单纯穿刺抽出囊液或囊壁切开易致复发。 实质性肿瘤尤其是肿瘤巨大或与脑干关系密切的，有时难以达到全切除，或因肿瘤供血丰富，术中出血，增加手术难度。为此，对实质性血管母细胞瘤应遵循脑动静脉畸形的手术原则，先辨认出供应动脉和引流静脉。手术宜在肿瘤包膜外分离，先电凝供应肿瘤的血管，由浅入深、由表及里，贴近瘤体逐一切断供应动脉，待瘤体由红色转为暗红，瘤体张力下降，体积缩小后，再处理引流静脉。若先处理肿瘤引流静脉，可能引起肿瘤体积增大和瘤内张力增高而不利于手术进行。肿瘤动静脉处理好，最后将瘤体整块切除。忌穿刺或分块切除，以免发生意外或难以控制大出血。 为降低手术风险、减少术后并发症，对实质性肿瘤术前超选择供血动脉栓塞治疗可减少术中出血及提高全切除率。实质性肿瘤与脑干、四脑室等重要结构无明显粘连的力求全切除，若不能全切除术后应辅以γ刀治疗。 肿瘤复发 脑血管母细胞瘤虽为颅内良性肿瘤，全切除后复发率仍达3~10%。临床上脑血管母细胞瘤以散发性为主，占80%，全切除后长期预后良好;合并VHL者占20%，因其病灶多中心和易于复发，其术后复发率高达40~66%。本院散发性脑血管母细胞瘤术后复发率为7.5%(6/80)，而合并VHL者为57%(4/7)。肿瘤复发后可再次手术。 一、为减少肿瘤复发，对策如下: 1. 发生在同一时期的多灶性病变在手术时由于瘤结节小，位于囊壁内而未能找 到;或位于囊壁外脑组织内被遗漏而达不到全切除;或是在不同时期表现的 不同病灶，实质是新病灶的产生，均可导致肿瘤复发。多灶性病变多次复发 多次手术可引起累积性神经损害，不仅给治疗带来困难，而且影响预后。 2. 实质性肿瘤与脑干重要结构无明显粘连时力求全切除，若因种种原因不能全 切除者，术后辅以γ刀治疗。γ刀治疗对囊性肿瘤不是十分可靠，但对实质 性肿瘤是有效的。γ刀作为手术切除的辅助交替治疗，能控制大多数原发和 复发性脑血管母细胞瘤，并能有效治疗多灶病变。 3. 囊结节型应避免探查遗漏。根据影像学改变，尤其是MRI增强扫描可清楚 显示瘤结节，提高较小瘤结节检出率。据此，在充分照明下，术中仔细寻找 囊内或隐于囊壁上的瘤结节，对囊外结节需打开囊壁，在囊外找出瘤结节， 予以切除。而结节未能切除，将不断分泌产生囊液而造成肿瘤复发，囊壁非 肿瘤组织一般无需切除，只作囊结节连同周围囊壁完整切除，以便敞开囊腔。 若术前囊壁有强化，尤其是显著强化，说明强化囊壁上已有胶质增生或肿瘤组织浸润，此时应将强化的囊壁在可能情况下一并切除以防复发。寻找和切除瘤结节是囊结节型肿瘤手术成功的关键。 二、肿瘤复发预测: 1. 基因分析有利于早期发现和预防肿瘤复发。由于VHL基因异常在家族性血管母细胞瘤中有较高检出率，基因分析在家族性血管母细胞瘤临床诊断上将起重要作用。VHL基因诊断是现今可取的诊断方法，并改变了VHL患者及其家属的处置过程。通过VHL基因突变检测，对无家族史的VHL患者家族成员进行筛选，可早期发现无症状的患者，而对家族性血管母细胞瘤的所有家族成员进行VHL基因普查，更是必须的，基因检测阴性可免于临床检测，对基因检测阳性成员，需作全面彻底的临床检查及追踪随访。 2. 脑血管母细胞瘤患者可伴有红细胞增多症，红细胞增多是由于肿瘤细胞分泌的促红细胞生成素所致，肿瘤切除术后短期内红细胞及血红蛋白恢复正常，在肿瘤复发时又出现增高。外周红细胞检测简便可靠，可作为肿瘤复发的预测方法之一。 3. Ki-67、VEGF高表达。Ki-67、VEGF与脑血管母细胞瘤复发关系如何，对预测肿瘤术后复发有无指导意义,本院在病理证实为脑血管母细胞瘤的石蜡包埋标本，应用Ki-67、VEGF的单克隆抗体，采用SP法检测切片中的Ki-67、VEGF表达，并计算标记指数。结果在脑血管母细胞瘤复发组中，Ki-67阳性率为2.19~43.75%，平均为8.52?5.36%，未复发组为2.68~30.26%，平均为4.98~3.79%，差异有显著性;VEGF在复发组中高表达计分为4~9分，平均为7.14?2.41分，在未复发组计分为2~6分，平均为3.57?1.50分，差异有统计学意义。此结果说明Ki-67、VEGF与脑血管母细胞瘤复发关系密切，对预测肿瘤术后复发有指导意义。