药理学成瘾症研究

药理学成瘾症研究 药理学翻译 039012113 中医七121 马静 成瘾性疾病 Charles P.O’Brien 与其它精神疾病相比，对成瘾性疾病的转化研究具有几项内在的优势。首先，我们了解到这一疾病的起因是某种特定的药物，同时，在绝大多数情况下，我们知道它所涉及的特定受体。其次，我们能够识别大脑内被这种药物激活的环路。了解这种药物最初在何处发挥作用有所裨益，尽管它不一定会明涉及到失控倾向这种重要临床症状和无论患者有多渴望想要戒除，但仍然不免有复发的持续趋势的环路。第三，也许最为重要的一点是，我们观察到给药后的动物模型具有表面效度;即动物的行为与人类给药后行为具有相似性。这些模型之所以同样具有预测有效性，是因为当我们将在动物身上抑制该药物吸收的其他药物试用于人类受试者时，它们也倾向于表现出类似的效果。因此，如果我们采用给药后复发或修复的动物模型，便能识别出有关复发的神经环路(O’Brian和Gardner 2005)。 成瘾性的根本依据在于了解究竟哪些大脑部分受到神经可塑性的介导。Abraham Wikler凭借着对Lexington Kentucky监狱医院吸毒者的临床观察培养出了动物模型，成为首个发现这一问题的人。Wikler通过实验表明大鼠的戒断症状实受到环境因素的影响 (Wikler和Pescor 1975)。随后，在猴子身上进行了条件性戒断实验，后续则着重研究于能够强化刺激操作行为或自主行为的药物 1970)。当在人类实验室中创造出可以进行阿片类药物戒(Goldberg和Schuster 断症状的实验条件时，这些发现很快便转化成了人类的成瘾性的研究。当阿片类戒断药和新型的刺激剂，薄荷的气味混合后将会产生阿片类症状和体征，这个现象证明了这些研究结果。 海洛因成瘾的戒断症状包括心跳过速，体表温度下降，恶心，呕吐，而且在某种学科形态上，会导致瞳孔直径的改变(O’Brien等 1977)。向成瘾症患者展示与药物相关的图片或视频也会引起病人主观方面的感受比如心理渴求和欣快感从而产生服药的欲望(O’Brien等 1976)。Weiss等人在1992年在动物模型上发现大脑会对与药物相关的服药提示做出条件反射，就是释放多巴胺。随后，当脑成像技术发展起来的时候，Childress等人在1999年作出的研究中发现对可卡因，烟碱，阿片类药物，酒精和大麻上瘾的患者会产生如上所述的大脑条件反射。而这种条件反射在大部分实验中通过正电子发射型15计算机断层扫描(PET)(O-标记水)或者功能核磁共振测量(FMRI)的方法发现与局部脑血流的改变有关。与药物相关的暗示对人类大脑相应区域的激活与动物边缘组织由于滥用药物被激活的原理是一样的。在人类受试者上的研究也表明与药物相关的信息通过习得反应激活的大脑环路与先前被证实由一种特定的药理机制所激活的大脑环路相同。当给予那些戒除药物至少达到30天的成瘾患者和首选药物相关的刺激时，条件活化是被证实存在的，除此之外，他们的脑奖赏系统也属于活化状态。 这项清晰明了的研究发现具有重要的临床意义。医保通常涵盖着脱毒治疗和药物在体内的清除过程。基于动物模型上的条件研究表明习得反应在药物从体内清除后还会存留很长时间，因此，防止成瘾症复发的治疗必须持续好几个月或好几年。 采用动物微透析的研究显示出当向一个无可卡因成瘾的人进行与可卡因相关的提示时，在PET扫描中发现条件多巴胺释放被复制。在此实验中，我们通过 11观测在纹状体中的多巴胺D受体和C雷率必利的结合获取了多巴胺释放的间接2 证据。这种结合属于竞争性抑制，通过假定内源性多巴胺释放来回应可卡因暗示 (Volkow等 2006)。至今为止，从动物模型到人类研究，不管是电路的转移还是神经递质的研究结果都非常的出色。 药物自身给药(静脉注射或者口服)的动物模型对于测定哪种人类服用超标的药物具有重要作用。动物自身给药容易的药物很有可能被人类所滥用。最常用的实验动物是大鼠和猴子。近交系小鼠通常被用于寻找那些能影响服药后特定行为的基因。由于它们形态较小，持续自我给药对于慢性静脉功能不全的小鼠来说很困难但是得到了很重要的遗传学研究成果(Rocha等 1998)。 出版物指出动物动物模型不管怎样常常未能测量出脆弱度因素，因而这个问题在人类吸毒者中更为突出。大部分尝试滥用如酒精，烟碱，海洛因，可卡因一类药物的人持续下去的话就会上瘾。一些人对成瘾的加重更容易受影响而另一些人则很有抵抗力。但是，大部分用动物模型做出的研究都存在一个隐含假设，那就是假定所有的受试者都在相同的条件下同等地服用药物。刚开始对动物给药是有诀窍的，比如进行脱水或者在溶解了药物的水中增加甜味剂。在静脉注射给药的研究中，在控制静脉注射的杠杆上混入极少量的食物对于激发大鼠开始抵抗障碍压力这一过程是非常必要的。一旦开始实施，高强度的自我奖赏给药就会继续，但并不是所有的动物在不同程度上都能表现出和人类成瘾症患者相似的连续性(Deroche-Gamonet等 2004;Vanderschuren 和 Everitt 2004)。一些研究结果表明，培养自身给药过程的速度受到个体差异的影响，在一些个体变异的动物中这个结论已经得到证实。个体差异对于成瘾行为发展的易受性在人类受试者上并未得到同等的重视。 在将动物模型转化到临床用途还存在另一个问题，那就是着重于药物的即时效应而不是反复给药后大脑产生的变化和药物在体内代谢完全后产生复发的倾向。这种倾向并不意味着是即时效应间接地导致的大脑改变(例如产生适应性或者耐受性)是不重要的。然而，由于对此现象认识不足，认定“这种适应性变化产生正常并不意味着成瘾的存在”就是事实。这种状况就好比是在路灯下找寻丢失的钥匙，相对而言，研究大脑耐受性的潜在改变要比研究有慢性，复发性，强迫性服药症的个体脑基质要容易的多得多。 在过去15年中，由于临床医生的反馈和争议，动物模型已经改善了很多。出版的数量已经远远超过了关于吸毒和神经学改变的报告数量，可能仅次于研究在戒除吸毒一段时间后复吸的报告数目。其中一个有趣的实验是Shaham和她的同事发现在戒除可卡因的初期和复发阶段的较长一段时间内会导致更强恢复的觅药行为。他们发现随着时间的推移该过程复发的潜力会增加而且与脑源性神经营养因子的变化有密切关系。 动物模型的有效性 从动物模型中动物服药后产生的行为信息里，我们了解到几乎所有人类服用的药物都是过剩的并且这些药物对所谓的“脑奖赏系统”有直接的激活作用。在解剖学上，这个系统也被称作边缘系统，是由哺乳动物中枢神经系统中古皮层和旧皮层演化时最早出现大脑环路的一部分。这个组织结构包含中脑腹侧被盖区(VTA)，投射区伏隔核(NAC)，杏仁核，脑岛，额叶，弓状核，终纹床核等其他主要的神经基础，在奖励行为中扮演着重要的角色。当动物准备做刺激电极位置时，就会激活这些环路，这些环路将会电激活它们(杠杆原理)忽略自然奖赏比如食物和性(Olds 1976)。通过观察这些动物的行为，我们了解到这些环路的激活是非常具有奖赏性的。用微渗析技术可以测出在自由行为动物的细胞外液中，多巴胺是一个重要的神经递质。人类滥用一些重要的药物例如可卡因，脱氧 麻黄碱，烟碱，阿片类，酒精和大麻会导致在神经链调整术和扁桃体中的多巴胺可靠的增长。 因此存在充分证据证明能够激活奖赏系统的药物是动物是可以自我给药的并且是很可能被人类滥用的。这个推论是非常可靠的，所以动物模型现在多被用来测定药物投放市场之前滥用的倾向。甚至在药物被批准投放市场之前，了解滥用的可能性和限制处方的必要性也是很重要的。在还没有对药物上市前进行详细地滥用倾向测定的年代，有的药物管制的比较宽松，很容易被批准上市，这种状况直到临床经验证明这些药物具有滥用的潜在性才结束。从动物模型身上获取滥用倾向的数据要比药物的改良过程早的多。从动物模型上反应的数据会影响美国药物实施管理局对限制性药物需求调度的决定要先于普遍在医师指导下使用新药。在关于成瘾症领域上转化研究的优势这其实就是一个实例。 成瘾症药物协助治疗策略 吸毒者的治疗通常会从戒毒开始。戒毒是指药物通过肝脏代谢或肾脏排泄的方法从体内清除的过程。当药物浓度下降，受体未能结合药物时会产生戒断症状，此时可给予患者药物治疗。戒断的症状和体征通常和急性药物反应产生的症状相反，显现出一种类似弹回的效应。举个例子来说，阿片类药物会直接抑制肠道收缩，通常会产生便秘的症状;戒除阿片类药物时，肠道会变得非常活跃，引起腹泻的症状。在动物模型中，戒断症状和人类患者是相似的。戒断的治疗可以通过患者对药物产生依赖性的同等药量进行给药，然后逐天减少药物用量来完成。大部分临床医生都会将病人滥用的药物替换成一种长效药物等同于逐步减少依赖性药物药量的效果，但是却给病人造成更少的不适感。因此，在治疗短效巴比妥类药物依赖性时，临床医生可能会用长效巴比妥类来阻止或减少戒断症状。 动物模型可以用来测定不同药物对滥用药物的药理作用类别戒断的有效性。动物模型当前的一项重要用途是寻找更好的药物来治疗酒精戒断症。酒精戒断症是临床上很重要甚至危及生命的症候，而一些对此的新型治疗就是从动物模型上得出的。此外，对酒精戒断敏感性的临床证据显示出反复发作的戒断可能会产生逐步加重的症状。这个现象在人类身上是不能进行实验的，但如果采用鼠类模型进行酒精戒断实验，那一定是个富有成效的研究项目(Becker 和Lopez 2004)。 交叉耐受性的治疗策略 通常随着时间的推移，每次给药，机体会产生耐受性，药效会降低，所以需要重复给药。对于许多滥用药来说耐受性发展的很快以至于成瘾症患者每天需要很高的药物剂量，对一个缺乏耐受性的人来说这是致命的。交叉耐受性是指机体对一种药物的耐受性会引起对同一类中所有药物的耐受性。 Vincent Dole和他的同事在上世纪60年代早期在海洛因成瘾的研究中第一次采用交叉耐受性作为保持策略的治疗。Dole在寻找减少海洛因成瘾症状的药物中，测试了几种阿片类药物。他发现一种人工合成的阿片类药物美沙酮可以减少患者对海洛因的渴求和戒断症状并且能让成瘾患者在社会中像正常人一样活动(Dole和Nyswander 1965)。这种治疗方案以药理作用的基本概念为基础，在投放于临床之前先进行人类实验室发展。之前的海洛因成瘾者当口服每日等水平的美沙酮时，可以在几年内行动正常。如果病人注射了海洛因，由于在美沙酮和海洛因之间的交叉耐受性存在，阻断药物渴求和戒断的效果就会降低。维持服用适当剂量美沙酮的病人很少能获得立竿见影的效果，需要大剂量的海洛因来体会到欣快感(Dole等 1966)。美沙酮维持治疗的研制成功充当了其他阿片类药 物维持治疗比如丁丙诺啡的模型。丁丙诺啡是部分激动剂，而不是一个像美沙酮一样的完全激动剂，但是它却拥有许多相似的益处(Comer等 2001)。 尼古丁成瘾症维持治疗紧接在阿片成瘾的维持治疗后采用尼古丁口香糖，贴剂或鼻喷雾的治疗手段。其发生机制和美沙酮的发生机制是类似的。医用的尼古丁可以减轻戒断症状和降低对香烟的渴求(Jorenby 等 1999)。迄今，对于酒精或兴奋剂成瘾的维持疗法都没有成功。 阻断药效的受体拮抗剂 研究人员已经在重要药物(比如阿片类药物)的作用机制上研究了几十年。这项研究在一定程度上是由于寻找一种能减轻疼痛而无成瘾潜在可能性的药物所推动的。就阿片类受体而言，一些分子对受体具有很强的亲和力，但不会产生导致典型阿片作用的事件链。受体拮抗的概念由体内外动物模型的组合诞生而来。一些第一代拮抗剂比如烯丙吗啡就是作为解毒剂逆转阿片类药物过量的影响，而不是纯粹的拮抗剂。也就是说，它们有一些阿片样作用。随后的研究导致纯拮抗剂如纳洛酮和纳曲酮的合成(Martin等 1973)。阿片受体家族通过从体外和体内模型的转化来鉴定，与人版本的这些受体的最终被克隆(Pert 和 Snyder 1973;Simon等 1973;Terenius 1973)。天然配体对这些受体的鉴定也是再一次在体内和体外模型中使用(Hughes等 1975)。上世纪七十年代是生物史上一个非凡的十年因为发现了内源性阿片样系统而且所谓的“内生吗啡”或内啡肽被创造出来。随后，Devane 等人在1992年发现了内源性大麻素症状。人们希望这些发现能转化为疼痛和成瘾症上更好的治疗。虽然更好的研究和理解显然已经发生，但是却没有发现更好的治疗方案。 纳曲酮是相对纯的阿片受体拮抗剂的例子，能够阻断μ，δ和κ三种阿片受体。它最初被认为是阿片成瘾的一种理想的治疗方法。一个稳定服用纳曲酮剂量的人由于受体阻断，是无法感受到海洛因注射带来的欣快感的。训练阿片类给药的动物会停止自我给药而不是像纳曲酮一样恢复自我注射。人们希望成瘾者也能维持服用这种副作用小而且不会产生滥用和依赖性的药物。在20世纪70年代和80年代，大量研究致力于把这种良好的药理功效转变为临床疗效(O'Brien等 1975)。人类患者不能像动物模型一样被要求服药。保持戒断阿片类药物的动力是必要的。少数海洛因成瘾者愿意甚至会去尝试纳曲酮，但是很少人会坚持服用超过几个礼拜。第一个困难是，用纳曲酮治疗前阿片类药物的解毒是非常必要的。纳曲酮对阿片受体有很高的亲和力，会立即从受体位点替代典型的阿片类药物而且会减少戒断症状。解毒完成后，患者会第一次摄入一定剂量的纳曲酮。患者不会感受到类似美沙酮的阿片样激动作用。与服用一种如美沙酮的激动剂相比，习惯于用阿片类药物来抗焦虑的患者会对纳曲酮感到不舒服。如果持续服用纳曲酮的患者试图通过注射海洛因或其他阿片类药物来获得欣快感，那么这个作用会被阻断，通过注射产生一种沮丧感和令人不快的条件诱发注射戒断症状。只有那些具备强大动力的成瘾症患者保持无毒品的状态有可能对纳曲酮做出反应。这组患者包括已经沉迷于阿片类药物的医生和其他医疗专业人员，如果他们复吸，将会有失去失去医生执照的风险。通过戒毒和恰当评估后，这类患者在服用纳曲酮时就可以重返工作岗位。在戒除纳曲酮期间，由于阿片类药物在医疗机构中使用的非常广泛，所以医师是复发的高风险人群。在服用纳曲酮的同时，恢复中的医师可以安全地使用阿片类药物，因为如果他们复吸和摄入药物时几乎体会不到什么效果(O'Brien等 1986)。服用纳曲酮也可能有降低药物渴求的效果。 对于具有阿片类成瘾史的假释犯的研究结果表明他们代表得益于阿片类拮抗剂治疗有积极回应的另一组。这些假释犯和受感化者和阿片类药物成瘾的医生共同讨论如果复发后会产生严重后果的风险。因此，他们会有理由坚持使用纳曲酮处方(Cornish等 1997)。对于大多数阿片类药物成瘾患者来说，不管怎样，纳曲酮明确的临床药理功效在动物模型上已经被证实，但还没有投入到临床应用。人类关于戒断的动力是可变 的，是不能在动物中建模的。 局部兴奋剂策略 另一个治疗阿片类药物成瘾的方法在涉及局部阿片肽兴奋剂研究的临床前实验室中被开发出来。这种类型的唯一一种药物是丁丙诺啡，它已经得到了食品和药物管理局的批准并用来治疗阿片肽药物上瘾(Johnson等 1992)，这种药物最初因它的止痛性能被应用。它能作为局部兴奋剂激活u-受体，这意味着尽管它对u-受体有很高的亲和力，但却不能完全激活它们。它的阿片样物质作用类似于40,50毫克美沙酮等价物的限制。更高的剂量不能产生更强的效果。它也能作为一种作用于k-阿片样物质受体的拮抗剂并且是一种作用于痛敏肽受体的兴奋剂。这些来源于动物模型的特征说明，丁丙诺啡具有和美沙酮类似的作用方式，也就是说，用作维持药物，但要排除对阿片肽高耐受性的情况。丁丙诺啡有一个很长的半衰期，并且由于它和u-受体的高度捆绑式的亲和力，它能通过阿片样物质阻断与受体的通路，比如海洛因(吗啡)。在这篇文章中，丁丙诺啡和环二甲羟二羟吗啡酮有着相同的作用却又不完全等同于环二甲羟二羟吗啡酮。它有一种能提供适度阿片肽作用的局部兴奋剂性能，并且患者称其非常舒适。 丁丙诺啡还可能受益于开明的法律。作为一种局部兴奋剂，它不作为完全性兴奋剂比如美沙酮被安排在计划II中，它被安排在计划III中，它在这个计划中，能被通过关于药物特殊性能一系列课程获得证的内科医生用作处方药。在2000年，联邦法律发生了改变，自从1914年起，第一次让在私人医生办公室内的成瘾治疗成为可能。通过这一程序，阿片类药物成瘾的治疗能向更多人提供并且遵循于美沙酮项目不再是唯一的维持选择。 另一个从基础药理学而来的转化是将丁丙诺啡和纳洛酮进行混合(比例4:1)，以阻止人们摄入它(Comer等 2005)。当丁丙诺啡和纳洛酮混合物被用作处方药时，纳洛酮不能很好的吸收，换言之，要通过它在舌下溶解吸收。因此舌下含服途径并不能对丁丙诺啡的u-阿片样物质影响起反作用而且能让患者从适度的阿片样物质影响中受益。然而，如果患者决定通过注射混合物来“蒙骗”自己，那么纳洛酮就会通过静脉途径阻断或者减少丁丙诺啡的u-作用并且如果患者对另一种阿片样药物产生依赖，它甚至能产生症状的消失。这种策略是考虑用来限制丁丙诺啡的滥用，因为大多数这种药物在和纳洛酮的混合药物中被用作处方药。 尼古丁上瘾的药物治疗策略 吸烟者首选药物治疗策略是基于受体激动剂维持概念，现已成功应用于美沙酮对抗阿片成瘾。尼古丁以口香糖的形式提供，后来做成皮肤补片和喷鼻剂。允许吸烟成瘾者在不暴露于烟草烟雾中的有害焦油和其他物质情况下，以非吸烟方式维持一定水平的尼古丁。通过转移他们的依赖到非吸烟尼古丁，吸烟者可以阻止尼古丁戒断症状，他们逐渐通过口香糖或补片减少尼古丁的摄入量。随机对照试验表明，更多的吸烟者均能借助尼古丁的替代品达到禁欲，但在6至12个月内的复发率仍然很高 (Fiore 等1994)。 烟草依赖性治疗的下一个进展纯属偶然发现，抗抑郁药药安非他酮能降低对香烟的渴求和提高戒烟率。这种药物阻断去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取进入突触前神经细胞，从而延长这些神经递质在突触的行为。 目前还不知道这个过程是怎样影响对香烟的渴望的，但是服药后显示在多个双盲实验的戒烟中确有疗效(Hays等 2001)。安非他酮可随着尼古丁替代一起给药。当吸烟停止或减少时，尼古丁治疗能立即减轻戒断症状。安非他酮在第二周会变得活跃，降低复发率。 下一个重大进展的最好例子可能是制药实验室,其研究了尼古丁特定受体的行为特点和相互作用关系并且创造出了受体的部分激动剂。结果发现，瓦伦尼克林这种分子具有烟碱受体部分激动剂的属性。具体地讲，瓦伦尼克林是a4p2烟碱乙酰胆碱受体部分激动剂和完全激动剂在A7的子类型。该产品的发展在最基本的层面上，它已被证明是迄今可用的最成功的协助治疗尼古丁成瘾的治疗手段。其临床效果类似于丁丙诺啡对于阿片类药物成瘾者的影响。服药后会减轻尼古丁戒断症状，降低香烟渴求。在12个月以内，吸烟者随机分配到瓦伦尼克林比那些随机分配到其他药物的戒断率要高(Gonzales等人，2006)。 一个目的在于限制由滥用药物激活内生性系统的策略 在20世纪70年代末，关于探寻内源性阿片肽系统的正常功能竞争很激烈。研究它的其中一种方法是在动物模型中利用拮抗剂来阻断受体并且观察哪种功能会受损。Harold•Altshuler在一份1979年的关于药物依赖的学院会议海报上的报道指出，22只恒河猴中有10只对乙醇的静脉自身给药十分渴求(Altshuler 等1980)。他用纳洛酮以及环二甲羟二羟吗啡酮来测试它们以判断内源性阿片肽系统是否牵涉在内。在这些动物中这两种拮抗剂都产生了明显的剂量相关的酒精自身给药的抑制。随后利用啮齿类动物模型的酒精摄入研究也发现环二甲羟二羟吗啡酮能够限制酒精自身给药(Volpicelli等 1986)。仅仅基于这些来源于动物模型的调查是不可靠的，位于费城退伍军人中心的酒瘾研究组在1983年获得新药调查的申请的批准，来测试二甲羟二羟吗啡酮在人类酒精成瘾中的作用。在最初的公开实验中，一些酗酒者报告指出当他们喝酒时没有得到预想的那种欢愉并且他们似乎能够经得起复原的检验。 一个关于70名有着长期酗酒史的男性退伍军人在密集的日间医院项目中接受治疗的临床双盲试验随之进行，除去12步(匿名酗酒者)小组之外，每一个病人都接受三个月的或者安慰剂或者每天50毫克的环二甲羟二羟吗啡酮。选择50毫克这个剂量是因为它在海洛因成瘾研究中有效限制海洛因平均剂量(Volpicelli等 1990)。那些被随机分配环二甲羟二羟吗啡酮的酒精成瘾者显示出经过控制重度饮酒的复发显著减少。他们指出精神欢愉和兴奋都变少了(Volpicelli 等 1992)这种结果受到了临床医生的质疑因为尽管有动物模型的数据支持，内源性阿片肽依旧不被认为与酒精成瘾有关。 最终，由耶鲁大学的斯蒂芬妮•奥玛丽组织的相似的在酗酒者中进行的试验得出了相同的结果，都显著表明了随机分配环二甲羟二羟吗啡酮的病人复发减少了(O’Malley 等 1992)。基于这两个由动物模型演变而来的研究，食品和药物管理局批准了能治疗酒精中毒迹象环二甲羟二羟吗啡酮的添加。关于内源性阿片肽系统在饮酒方面的转化研究仍在进行中并且由于临床试验的加入取得了许多重大新发现。 在酒精成瘾的啮齿类动物模型身上，临床复发的现象可以通过终止动物酒精的摄取，这样就会强迫动物进行戒断这种方式来研究。