肿瘤标志物的临床意义

nullnull肿瘤标志物的临床意义四川省肿瘤医院 徐蓉生 null内 容 介 绍第一部分：肿瘤标志物的简介 第二部分：肿瘤标志物的临床意义及案例null第一部分：肿瘤标志物的简介 肿瘤标志物发展的三个重要阶段 肿瘤标志物发展的三个重要阶段 1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白（α-Fetoprotein AFP）可用于肝细胞癌的诊断，其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen CEA）。 1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如：CA19-9、CA125等。 1980年Cooper Weinbery 和Bishop发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。 null指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质； 反映肿瘤存在和生长； 包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等； 由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定， 对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发 以及预后评价具有一定的价值。肿瘤标志物（tumor marker） 理想的肿瘤标志物 理想的肿瘤标志物 敏感性高； 特异性高； 肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断； 肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况； 存在于体液特别是血液中易于检测。 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 既存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。 并非恶性肿瘤绝对特异性产物，只是在恶性肿瘤患者中量明显增多。 同一肿瘤可含多种肿瘤标志物。 不同肿瘤或同一肿瘤的不同组织类型既可有共同的标志物，也可有不同的标志物。 肿瘤和肿瘤标志物不是一一对应的关系null肿瘤标志物临床运用原则联合检测肿瘤标志物 动态随访肿瘤标志物的浓度值null肿瘤标志物临床运用原则 联合检测 同一肿瘤可含有一种或多种TM 不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的TM，也有不同的TM 使用组合检测可提高灵敏度 null肿瘤标志物临床运用原则动态监测 每个病人总是最佳自身对照，须有基础数据及动态检测数据 恶性肿瘤患者，tm浓度明显高于正常值，或者是浓度呈逐步攀升，治疗后会下降，复发时又升高 非恶性肿瘤者，往往指标增加的程度不高，或者出现一过性升高。 null肿瘤标志物临床运用原则定期测定 应根据不同病人、不同肿瘤制定测定时间 治疗前 1-2次 确定基础值 治疗后2-14天内 测定第一次，以后每月测一次 治疗后1-2年内TM显著降低后 每三月测一次 治疗后3-5年 每年测1-2次 治疗后6年 每年测1次 每次改变治疗，或怀疑复发和转移时，应及时测定TM浓度 肿瘤标志临床应用价值 肿瘤标志临床应用价值 原发性肿瘤的发现和探测； 肿瘤高危人群的普查； 肿瘤复发和转移的监测； 肿瘤的鉴别诊断； 肿瘤治疗的疗效观察； 预后判断； 肿瘤免疫显像； 肿瘤标志靶向治疗。 null临床上仪器诊断肿瘤的局限性 目前，临床上诊断肿瘤的方法有三种： ■组织细胞学检查 ■生物化学检查方法 ■物理学检查: 常规的物理学检查有： X光， B超，CT，MRI，PET-CT等 null 即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，即在目前最精确的也仅仅是只能发现0.5cm以上的肿块。当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。 nullnull第二部分：肿瘤标志物的临床意义 及 典型案例癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)【参考值】 ：血清〈5 ng／mL。 由Gold和Freedman 于1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。 分子量为22KD的多糖蛋白复合物，45％为蛋白质。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。 CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60μg/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。 癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)由细胞分泌产生的CEA进入局部体液及血液中，因此在上述癌症的血清及胸、腹水，消化液内可出现CEA的异常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。 肠道炎症、息肉，肝硬化、肝炎等也可有轻度升高。 吸烟者有3.9％左右可>5ng/mL。nullCA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）【参考值】 ：血清〈35 KU/L 。 由Koprowski等与1979年用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体。 分子量为5000KD的糖类抗原，其结构为Lea抗原物质与唾液酸Lexa的结合物。 CA19-9为消化道癌相关抗原，主要是胰腺癌和结、直肠癌的标志物。 CA19-9＜1000KU/L有手术意义。肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。null当胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在两周内迅速降至正常范围。 如果术后血清CA19-9降低后再升高，往往提示肿瘤复发或远处转移。 上升的血清CA19-9一般发生在有复发或转移临床表现之前2～9个月（平均8.2个月） CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）null肝癌和胃癌等消化道癌的阳性率也会很高，诊断敏感度为60.8%,同时检测CEA和AFP可提高阳性检测率。 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA19-9的水平高达376.4KU/L，平均为(175±168.4)KU/L 。 良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，必须加以鉴别。 CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）nullCA242 （Carbohydrate antigen 242)【参考值】 ：血清〈20 KU/L 。 是较新的肿瘤标志物。 是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。 总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。 对胰腺癌的诊断，优于CA199，敏感性可达66%～100%。对大肠癌的敏感性也达60%～72%。 还可有助于肝癌、胃癌等其他肿瘤的诊断。CA242敏感性CA242敏感性该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的诊断。敏感性：CA242与CA19-9敏感性：CA242与CA19-9在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA19-9分别为84%和79%。 CA242敏感性较CA19-9低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。 nullCEA、CA19-9、CA242 联合检测主要用于筛查消化系统恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等。 CEA较为广谱，可以用于多种腺癌临床随访。 部分胆结石、胆管炎、胰腺炎病人CA19-9、CA242显示阳性。null结肠癌肝转移甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） 甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） 【参考值】 ：血清〈20 ng／mL。 由Bergstrandh和Czar 于1956年在人胎儿血清中发现的。AFP是一种在电场中泳动于α-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白。 分子量平均为70KD，含糖4％。 null原发性肝细胞癌患者约77％AFP＞500ng／mL,约有18%的肝癌患者AFP不升高 。 病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常＜500ng／mL。 生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高。其它恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等AFP含量也可升高； 妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，7－8个月时达到高峰，一般在400ng／mL以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） null甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） 辅助诊断原发性肝癌的 AFP>500ng/ml持续4周。 AFP由低浓度逐渐升高不降。 AFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。 铁蛋白 (Ferritin,Fe) 铁蛋白 (Ferritin,Fe) 【参考值】 ：血清男性〈322 ng／mL 女性〈219 ng／mL Richter等从恶性肿瘤细胞株中分离出的糖蛋白。 分子量：450KD 增高可见于：白血病、原发性肝癌、乳腺癌、肺癌、再生障碍性贫血以及难治性贫血、肝脏疾病、心肌梗塞等。 降低可见于：缺铁性贫血、妊娠、哺乳期、营养不良等。nullAFP、Ferritin主要用于原发性肝癌的联合检测。 部分肝炎患者可能会显示阳性。null原发性肝癌nullCA125 （Cancer Antigen 125）【参考值】 ：血清〈35 KU/L。 由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出 。可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。 分子量为200KD。 CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明显升高。null当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。 CA125值和肿瘤大小、肿瘤分期相关。 50％I期卵巢癌患者和90％II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高, 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA125水平高达2848KU/L，平均为(589±678)KU/L； 95％的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35KU/LCA125 （Cancer Antigen 125）null在其他一些肿瘤如乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。 子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有一定的阳性率。 孕期起始3个月、月经期、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。 CA125 （Cancer Antigen 125)null第一个化疗周期后，CAl25水平如能降至原来水平的l/10，表明病情转归良好。 当血清CAl25水平低于65KU/L时，卵巢癌患者的5年生存率为42％，生存率高于血清CA125＞65KU/L的患者。 CA125测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性。CA125 （Cancer Antigen 125）nullCA15 - 3 （Ccancer Antigen 15-3）【参考值】 ：血清〈35 ng／mL。 由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。 CA15-3分子量为 400KD。 CA153存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等。 是检测乳腺癌一个重要的指标。可用于预测乳腺癌进展、转移、治疗和复发。 null当CAl53比原来水平升高25％时，预示病情进展或恶化。无变化亦意味病情稳定。 由于CAl53对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性均优于CEA，为诊断转移性乳腺癌的首选指标。 CA153升高还可见于一些良性疾病如肝病和良性乳房疾病。  CA15 - 3 （Ccancer Antigen 15-3）乳腺癌患者与CA-153阳性率关系 乳腺癌患者与CA-153阳性率关系 人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonagotropinβ-HCG)人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonagotropinβ-HCG)【参考值】 ：血清〈3 ng／mL。 β-HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素。 β-HCG可在血和尿中的浓度增高： 1、正常妊娠妇女 2、子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态 3、子宫内膜癌、葡萄胎、绒毛膜上皮癌，乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌 研究表明β-HCG可以在部分AFP和GGT均阴性的原发性肝癌患者、胃癌、大肠癌中呈高值 部分非滋养层肿瘤如肺癌、膀胱癌等也见增高 nullβ-HCG在非生殖系肿瘤细胞产生的机理可能为： 起源于多潜能的干细胞，由于含有HCG的肿瘤细胞大多较原始或分化很差并具有高度恶性的特征。 起源于生殖细胞，即肿瘤细胞是异位的绒毛膜上皮成分。 起源于向滋养叶化生的细胞。人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonagotropinβ-HCG)nullCA125、CA15-3、β-HCG 主要用于妇科肿瘤的检测。如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌等。 良性疾病也会出现阳性。如CA125在子宫肌瘤、卵巢囊肿等妇科疾病经常出现阳性。 有胸腹水的病人CA125较易出现阳性(男性也不例外)。部分肺癌病人CA125、CA15-3会出现阳性。null 乳腺癌早期发现null前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA) 血清PSA有两种分子形式：结合PSA和f-PSA。 【参考值】 ：血清PSA 〈5ng／mL 血清f-PSA 〈1ng／mL 在正常男性中此参考值随年龄增加而轻度上升。 PSA为前列腺特异性抗原，由前列腺上皮细胞 合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一。 是一种丝氨酸蛋白酶。 分子量34KD，编码基因定位于 19q13。 前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA)前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA) PSA在正常55-75岁男性中的分布 81%。。。0-2 ng/ml (1%) ★ 13%。。。2-4 ng/ml (15%) 5% 。。。4-10 ng/ml (20%) 1% 。。。≥10 ng/ml (>50%) ★ % of cancer cases found in given range 81% 13%5%1%nullPSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。前列腺癌手术后，PSA浓度可逐渐降至正常。 可检测和早期发现前列腺癌，监控疗效。 在一些良性疾病，如：前列腺肥大、前列腺炎、肾脏等泌尿生殖系统的疾病患者，也可见PSA和f-PSA水平轻度升高。 前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA)前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA)前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA)如何鉴别前列腺癌和前列腺增生症 当f-PSA/ PSA<0.1提示前列腺癌， f-PSA/ PSA>0.25提示前列腺增生症。PSA浓度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。 PSA并非是男性所特有的指标 在女性乳腺癌患者中有部分会出现指标升高，这与乳腺癌患者中存在的神经内分泌细胞有关。 null前列腺癌男性，40岁，寿险保额171.76万元，意外险保额10.5万元； 2006年3月22日C-12检测结果显示PSA指标：12.58ng/ml、f-PSA指标：2.45ng/ml，两项指标均高于正常参考值； B超提示：前列腺增生； 据此保险分公司暂时停止其投保 ； 经医院确诊为前列腺癌。 神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE) 神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE) 【参考值】 ：血清NSE〈13 ng／mL 烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后的酶。 由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成5种形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。 二聚体是该酶分子的活性形式，γ亚基同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，称为NSE。 NSE的分子量为78KD。 神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE) 神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE) 小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤，患者NSE水平明显升高。 肾脏神经母细胞瘤患者NSE异常升高，而Wilms瘤则升高不明显。 神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等患者血清NSE也可增高。 NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。 生长激素 (HGH) 生长激素 (HGH) 【参考值】 ：血清〈7.5 ng／mL。 是垂体前叶α细胞分泌的蛋白质 ，其分子量约为21.5kD 。 正常情况下，呈脉冲式分泌，HGH受到下丘脑产生的生长激素释放素的调节，还受到性别、年龄和昼夜节律的影响，睡眠状态下分泌明显增加。 HGH的分泌量一般而言以20岁左右达到最高点，之后每10年减少14% 它能促进蛋白质合成，使身体具有生长能力的组织加速生长，刺激长骨和各种组织器官的生长，还具有促进脂肪分解、抑制葡萄糖利用而使血糖升高等。 生长激素 (HGH) 生长激素 (HGH) HGH分泌增加可见于： 饥饿、营养不良、低血糖、应激、运动等。 肢端肥大症、巨人症等。 应用某些药物如激素、胰岛素、精氨酸等。 慢性肝病、肝硬化患者。 垂体瘤、肾脏、肺脏等器官肿瘤。 HGH分泌减少可见于： 垂体性侏儒、垂体前叶功能减退、肥胖症和过度的赖散情绪 。 联合检测常用的肿瘤标志物组合联合检测常用的肿瘤标志物组合对于TM结论的三点解释 对于TM结论的三点解释 1、TM检测技术为早期发现无症状微灶肿瘤的唯一有效的方法（可先于X光、超声波、CT等检查发现肿瘤） 2、TM阳性不一定是肿瘤，仅是一种提示和信号属高危人群，应引起注意。 3、阳性者应积极查清原因，回顾自身是否存在有不良的生活习惯施加有效的健康干预，纠正后是有可能逆转的，如多次强阳性则应深入进行临床检查，以便早发现、早治疗。引起假阳性的因素 引起假阳性的因素 在良性疾病时，如炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加，肝脏疾病良性时AFP、CA19-9、CEA和TPA及肾功能衰竭的b2-微球蛋白、CA15-3、CA19-9、CEA和PSA水平均会升高； 有一些生理变化，如妊娠时AFP、CA125、HCG会升高，月经时CA125也会升高； 在肿瘤手术治疗、化疗及放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿瘤标志产生增加，从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。 引起假阴性的因素引起假阴性的因素产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少； 细胞或细胞表面被封闭； 机体体液中一些抗体与肿瘤标志（肿瘤抗原）形成免疫复合物； 肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中。 Thank You Thank You