EGFR_TKIs治疗非小细胞肺癌进展

Chinese Journal of New Drugs 2011，20(17) 1594 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期 ［作者简介］ 谭芬来，男，美国阿肯色州立大学医学院博士，密歇根 大学博士后，主要从事生物医学的基础研究和抗肿瘤药的临床研究。 联系电话:(010)67856449，15801648388，E-mail:fenlai． tan@ betaphar- ma． com． cn。 ·新药述评· EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌进展 谭芬来1，王印祥1，袁晓玢1，丁列明1，胡 蓓2，张 力2，周建英3，申屠建中3，孙 燕4 (1 浙江贝达药业有限公司，杭州 311100;2 中国医学科学院北京协和医院，北京 100730; 3 浙江大学医学院附属第一医院，杭州 310003;4 中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021) ［摘要］ 目前，肺癌依然是导致人类恶性肿瘤死亡的首位疾病。在过去 10 年中，EGFR-TKI 药物的出 现，显著改善了患者的生存，从而改变了肺癌的标准治疗模式。作为一线、二线或其他治疗，EGFR-TKI 药 物，包括吉非替尼和厄洛替尼，在特定人群中(腺癌、女性、非吸烟、亚裔患者)疗效显著。除上述两种药物， 由浙江贝达药业有限公司研发的 EGFR-TKIs埃克替尼也已经完成了其 III期临床试验(ICOGEN)，并取得可 喜的结果。本文将对以上 3 种 EGFR-TKI药物治疗非小细胞肺癌进展进行综述。 ［关键词］ EGFR-TKIs;非小细胞肺癌;埃克替尼;吉非替尼;厄洛替尼 ［中图分类号］ R979． 1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2011)17 － 1594 － 08 Targeted therapy for non-small-cell lung cancer using EGFR-TKIs TAN Fen-lai1，WANG Yin-xiang1，YUAN Xiao-fen1，DING Lie-ming1，HU Bei2，ZHANG Li2， ZHOU Jian-ying3，SHENG-TU Jian-zhong3，SUN Yan4 (1 Zhejiang BetaPharma． Inc．，Hangzhou 311100，China;2 Perking Union Medical Hospital，Beijing 100730，China; 3 The First Affiliated Hospital of Medical School of Zhejiang University，Hangzhou 310003，China; 4 Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100021，China) ［Abstract］ Non-small cell lung cancer (NSCLC)is the leading cause of cancer mortality worldwide． The management of NSCLC has changed dramatically in the last decade． A number of well documented clinical studies demonstrated that the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs)showed a better sur- vival benefit comparing to the standard treatments in patients with advanced /metastatic NSCLC． EGFR-TKIs，in- cluding gefitinib and erlotinib，have been used in first-line，second-line and more other settings with obvious sur- vival benefits in a subgroup of patients with EGFR mutations． Moreover，icotinib，a novel EGFR-TKIs developed by BetaPharma Inc．，has finished its phase III trial (ICOGEN)with encouraging efficacy and safety profile in Chi- na recently． This review will summarize the results of clinical trials of erlotinib，gefitinib or icotinib for patients with advanced NSCLC． ［Key words］ EGFR-TKIs;NSCLC;icotinib;gefitinib;erlotinib 目前，导致人类恶性肿瘤死亡绝对数最高的疾 病依然是肺癌，其治疗包括手术、化疗、放疗、分子靶 向治疗及生物免疫治疗等。皮细胞生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶 抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是最先被成功 开发成为靶向治疗(targeted therapy)的抗肿瘤药物 之一。它选择性地作用于肿瘤细胞，因而没有化疗 药物通常带来的包括骨髓抑制、脱发、肾功能损害等 显著的毒副作用。 自 Stanly Cohen在 1960年发现表皮细胞生长因 子(EGF)［1］到 2002年易瑞沙的上市，EGFR-TKI作为 一个靶向抗癌药的开发经历了一个漫长的过程。 Chinese Journal of New Drugs 2011，20(17) 1595 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期 EGFR是原癌基因 c-erbB1 的表达产物，是表皮 生长因子受体(HER)家族成员之一。EGFR因为其 在接近 80%的肿瘤细胞中的高表达以及它与肿瘤 细胞的增殖、生长和转移等密切相关，而作为肿瘤治 疗的一个重要的靶标进行开发。但是它在抗肿瘤领 域最重大的贡献是由于在亚裔非小细胞肺癌中近 40%的患者存在该基因的突变，这种功能增强性的 突变(Gain Function Mutation)是导致这类肺癌患者 的肿瘤细胞无限制性生长根本原因［2 － 3］。 EGFR-TKI通过阻断细胞内受体的 ATP 结合位 点，阻止下游信号的传递而发挥其抑制肿瘤的作用。 星形孢菌素 (Staurosporine，STS)是第一个发现具 有蛋白激酶抑制活性的小分子，1980 年代来自日本 的研究者发现它可以抑制蛋白激酶 C(protein kinase C，PKC)活性。Alexander Levitzki 在 1988 年第一个 发现特异性地针对 EGFR的 TKI［4］。目前国际上已 开发成功并投入临床使用的这类药物有厄洛替尼、 吉非替尼和埃克替尼。埃克替尼是我国，也是亚洲 第一个自主研发成功的 EGFR-TKI，该药于 2011 年 6 月份获国家食品药品监督管理局批准用于晚期非 小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。以下对几种 EGFR- TKI治疗非小细胞肺癌进行回顾总结。 1 吉非替尼(易瑞沙，Iressa) 吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物(见 图 1) ，它选择性地抑制 EGFR 酪氨酸激酶，是首个 获准上市的 EGFR-TKI。2002 年 7 月在日本首次上 市，2003 年 5 月获得美国 FDA 批准，主要用于治疗 化疗失败的晚期 NSCLC。 图 1 吉非替尼结构式 1． 1 二三线治疗 吉非替尼二三线治疗晚期 NSCLC 的研究最为 广泛，其剂量评估试验 IDEAL-1［5］和 IDEAL-2［6］探 索了吉非替尼对已接受过治疗的 NSCLC 患者的疗 效与安全性。在这两项试验中，患者随机分配至吉 非替尼 250 mg·d －1组或 500 mg·d －1组。结果显示， 吉非替尼二线或三线治疗 NSCLC的 ORR为 8． 8% ～ 19. 0%，中位生存期为 6． 1 ～ 8． 0 个月。无吸烟史的 患者、女性腺癌、亚裔患者较无这些特征的患者缓解 率增加。其常见毒副作用包括腹泻和皮疹，皮疹的 发生可能和疗效相关，500 mg·d －1组有 2 例出现间 质性肺病。250 mg·d －1是吉非替尼最佳剂量，增加 剂量不增加疗效，但毒副反应增加。 Thatcher等［7］发现，与安慰剂相比，吉非替尼二 三线治疗 NSCLC患者有较高的有效率(8% vs 1%， P ＜ 0． 000 1) ，但未能延长生存期。虽然此研究为阴 性结果，但其亚组分析显示吉非替尼的临床受益率 可能与患者的临床特性和分子特性有关，亚洲人种、 不吸烟、腺癌及女性患者可能为其优势人群。 INTEREST研究显示，与标准二线化疗多西他 赛相比［8］，在未经选择的晚期 NSCLC二线治疗患者 中，EGFR-TKI和标准二线化疗多西他赛疗效相当， 而吉非替尼具有安全性和生活质量较好的优势。 1． 2 一线治疗 1． 2． 1 单药 针对吉非替尼疗效对人群特征的选 择性，几项临床研究 IPASS［9］，First-SIGNAL［10］，WJ- TOG3405［11］等观察了吉非替尼与标准化疗一线治 疗筛选后人群的疗效。结果显示，在筛选后的人群 中，吉非替尼一线治疗优于化疗，中位 PFS 为 5． 7 ～ 9． 2 个月(P ＜ 0． 05) ，疗效与一线化疗相当，并且验 证了 EGFR 突变对吉非替尼治疗 NSCLC 疗效的预 测作用，EGFR突变患者是吉非替尼治疗最大获益 人群。但安全性显著优于化疗，特别是血液骨髓抑 制和 3 /4 级毒性明显少于化疗组。其中由 Tony Mok教授等主导的 IPASS研究是这一类研究中的第 一个，它以临床特征(女性、非吸烟或少吸烟、腺癌) 选择肺癌患者优势人群，并确认了 EGFR-TKI 一线 用于 EGFR基因突变患者的地位。 1． 2． 2 联合化疗 两项随机、双盲、安慰剂对照的 III期研究 INTACT1 和 INTACT2［12 － 13］显示，与单纯 的化疗相比，吉非替尼与紫杉醇 +卡铂以及与吉西 他滨 +顺铂联合，并未延长患者的生存期。 1． 3 维持治疗 INFORM研究［14］是一项全球首次采用吉非替 尼进行维持治疗的前瞻性、随机、安慰剂对照的大型 III期临床研究。该研究共纳入 296 例晚期 NSCLC 患者，比较吉非替尼与安慰剂用于一线后维持治疗 的疗效。结果显示，吉非替尼组与安慰剂组的 PFS 分别为 4． 8 和 2． 6 个月，吉非替尼组中位 PFS 明显 延长(HR =0． 42，P ＜ 0． 000 1) ，疾病进展风险下降 Chinese Journal of New Drugs 2011，20(17) 1596 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期 了 58%;治疗组的客观有效率、疾病控制率、生活质 量改善均显著优于安慰剂组。 2 厄洛替尼(特罗凯，Tarceva) 厄洛替尼也属于喹唑啉家族复合物(见图 2) ， 为可逆的 ATP 竞争性抑制剂。对 EGFR 过表达的 肿瘤细胞 EGFR自身磷酸化也有明显的抑制作用。 由 OSI 制药公司开发，后经与 Genentech 公司联合 于 2004 年 11 月在美国首次上市，用于治疗 NSCLC。 与吉非替尼类似，其最常见不良反应为皮疹和腹泻， 但是其程度和发生的频率明显高于吉非替尼，最严 重的毒副作用也为间质性肺病。 图 2 厄洛替尼结构式 2． 1 二三线治疗 BR． 21［15］和 TRUST［16］研究的结果奠定了厄洛 替尼二、三线治疗非小细胞肺癌的地位。BR． 21 试 验入组了 17 个国家的 731 例患者，与安慰剂对照， 厄洛替尼能延长患者的中位生存期(6． 7 个月 vs 4. 7 个月) ，降低了死亡风险。规模更大的 TRUST 研究纳入了 52 个国家的 7 000 多例患者，总体疾病 控制率为 69%，无进展生存期达到 3． 3 个月(95% CI，3. 1 ～ 3． 5;n = 6 693)。其中亚洲患者表现出了 较好的治疗获益［36］:疾病控制率为 77%，中国大陆 更高达 81%，而 3 ～ 4 度的不良反应发生率小于 3%。82%的患者出现皮疹，但严重皮疹的发生率仅 为 10%，其他毒副作用也少见。 TITAN研究［17］是以标准二线化疗(多西他赛或 培美曲塞)为对照，进行头对头比较的研究，该研究 以 EGFR IHC 表达状态进行分层，结果显示，晚期 NSCLC患者在含铂双药一线化疗进展后，接受厄洛 替尼治疗与标准二线化疗的疗效相似，有效率和中 位总生存时间分别为 7． 9% vs 6． 3%，5． 3 个月 vs 5. 5 个月。但是与化疗相比，接受厄洛替尼靶向治 疗的患者耐受性更好。 MARVEL研究［18］是另一项正在进行的以标准 二线化疗(培美曲塞)为对照的类似研究，与 TITAN 研究不同的是，该研究以 EGFR FISH 为分层条件， 并且评价基因多态性的预测价值，从而为个体化治 疗提供新的循证医学证据。 2． 2 一线治疗 2． 2． 1 单药 TORCH 研究［19］采用交叉，对比 一线厄洛替尼 /二线吉西他滨 +顺铂(试验组)与一 线吉西他滨 + 顺铂 /二线厄洛替尼(对照组)的疗 效。该研究结果不理想，试验组患者生存劣于对照 组的患者(8． 5 个月 vs 12． 0 个月) ，提示患者初始 接受厄洛替尼治疗并无获益。一线厄洛替尼治疗与 一线吉西他滨 +顺铂化疗的中位 PFS分别为 2． 2 和 5． 7 个月，有效率分别为 10%和 28%，分别与西方 人群 EGFR突变率(约 10%)低因而一线使用厄洛 替尼治疗有效率低以及化疗的有效率的历史数据相 吻合。TORCH研究的阴性结果说明，针对可接受靶 向治疗或化疗的未筛选人群，一线治疗应个体化，明 确患者的 EGFR 突变状态，对于没有 EGFR 突变的 患者应该一线使用标准的化疗。 但是几项重要的研究验证了厄洛替尼一线治疗 携带 EGFR敏感突变患者的显著疗效和安全性。 OPTIMAL研究［20］是由中国胸部肿瘤研究组 (C-TONG)发起的多中心Ⅲ期随机对照研究。对于 携带 EGFR突变的晚期 NSCLC患者，与标准一线方 案相比(吉西他滨 +卡铂，GC) ，厄洛替尼一线治疗 可显著改善无进展生存(E vs GC，13． 7 个月 vs 4． 6 个月，HR 0． 164，95% CI 0． 10 ～ 0． 26，P ＜ 0． 0001) ， 在客观缓解率(ORR)和耐受性方面，也均显著优于 吉西他滨 +卡铂。 西班牙研究者的两项研究［21 － 22］结果显示，携带 EGFR敏感突变的欧洲晚期 NSCLC 患者接受厄洛 替尼一线治疗(150 mg·d －1) ，其疗效优于含铂双药 化疗。其中 EURTAC研究［27］结果显示，针对西方晚 期非小细胞肺癌 EGFR 敏感突变患者，厄洛替尼与 标准一线治疗的中位 PFS 分别为 9． 7 和 5． 2 个月。 这个结果与亚洲人的结果相似，进一步说明 EGFR 基因突变与 EGFR-TKI 疗效的相关性，而人种的不 同并不是决定这类药物的关键因素，但是不同人种 EGFR基因突变的发生率决定了他们对这类药物获 益程度。 对于不能耐受化疗的患者［23］(TOPICAL) ，与安 慰剂相比，厄洛替尼一线治疗可改善患者的中位 PFS，但 OS无明显差异。亚组分析显示，仅女性患 者接受 EGFR-TKI有优于安慰剂的 PFS 和 OS(5． 3 个月 vs 4． 3 个月，HR = 0． 74，P = 0． 025)获益。应 Chinese Journal of New Drugs 2011，20(17) 1597 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期 当指出的是，该研究未进行人群筛选，接受了 EGFR 基因突变检测的 311 例患者中，仅有 3． 5%的患者 携带 EGFR基因突变。这也许是研究结果阴性的原 因之一。 2． 2． 2 联合化疗 尽管厄洛替尼二三线治疗以及 单药一线治疗的临床研究取得了可喜的结果，但一 线联合化疗的疗效却不尽如人意。两项多中心、随 机化、双盲、安慰剂对照的 III 期合并用药的临床研 究 TALENT［24］和 TRIBUTE［25］结果显示，两种治疗 联合(厄洛替尼 +标准一线化疗)并不能发挥协同 作用而达到更好的 OS 的延长，也不能改善患者的 生活质量。 合并用药结果阴性可能与两类药物对肿瘤细胞 作用机理不同有关。EGFR-TKI 药物能使肿瘤细胞 停滞在 G0 期，而常规化疗药物主要是对处于 S期的 细胞有杀伤作用，因此两类药物在联合时会相互拮 抗。由于 TRIBUTE 和 TALENT 研究的目标人群为 未经筛选的患者，腺癌、女性、亚裔及非吸烟者患者 等 EGFR-TKI优势人群是否能获得生存收益，有待 进一步研究。 2． 3 维持治疗 SATURN研究［26］共纳入近 900 例在 4 周期一 线含铂双药化疗后未发生疾病进展的晚期 NSCLC 患者，随机分组后给予厄洛替尼维持治疗或安慰剂 直至疾病进展。结果显示，厄洛替尼维持治疗可显 著改善 PFS 和 OS，并将意向性分析(ITT)和 EGFR IHC阳性人群的疾病进展风险分别显著降低了 29%和 31%。此外，研究还发现，无论是 EGFR 突 变阳性还是阴性的患者，厄洛替尼维持治疗均可显 著延缓其疾病进展，而女性、亚裔、非鳞癌和不吸烟 等 EGFR-TKI优势人群有从厄洛替尼维持治疗中获 益更大的倾向。 厄洛替尼与贝伐单抗联合维持治疗也取得较好 的疗效［27］，一线含铂化疗 +贝伐单抗治疗后，与贝 伐单抗单药维持治疗相比，贝伐单抗 +厄洛替尼组 的中位 PFS 为 4． 8 个月，6 个月无疾病进展率为 40. 3%，均优于贝伐单抗组(3． 7 个月和 23． 4%)。 2． 4 序贯治疗 由于 EGFR-TKI药物主要作用机理是使肿瘤细 胞停滞在 G0 期，然后通过细胞本身的凋亡而将肿瘤 细胞杀死，而常规化疗药物主要是对处于 S 期的细 胞有杀伤作用。基于这一假设，FAST-ACT 研究［28］ 的设计思路是采用序贯治疗法，即:先用化疗将处于 S期的肿瘤细胞杀死，对那些逃过 S 期的肿瘤细胞 在 G0 期再用厄洛替尼将其杀死。 该研究纳入了来自亚洲 7 个国家的 154 名晚期 从没有接受过化疗的 NSCLC 患者，随机分为两组 后，试验组先用一线化疗(d 1，8)吉西他滨 +铂类 (顺铂或卡铂)然后接受厄洛替尼(d 14，28) ，对照 组也是先接受吉西他滨 +铂类然后使用安慰剂。与 一般研究的主要终点不同，该研究以 8 周时的无进 展率(NPR)为主要终点。与安慰剂相比，主要终点 并未达到显著差异，但是试验组 PFS 优于对照组， 中位 PFS 7． 2 个月 vs 5． 5 个月(HR =0． 57，95% CI 0. 38;0． 84，P = 0． 005)。但是很难判定这样的 PFS 获益是来自于厄洛替尼的一线序贯治疗还是维持 治疗。 另外一项Ⅱ期临床研究(CALGB 30406)［29］中 位随访 25 个月结果显示，对于未经化疗、少量吸烟 或不吸烟的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼单药治疗或 与卡铂 +紫杉醇治疗 6 个周期后序贯厄洛替尼 方案的疗效相近(PFS 6． 7 个月 vs 6． 0 个月，OS 24 个月 vs 19 个月) ，但前者毒性更小。在两种方案 中，EGFR突变者均最有可能获益，EGFR 突变患者 在厄洛替尼单药组与化疗序贯厄洛替尼组的 PFS 和 OS 分别为 16． 4 个月 vs 17． 2 个月，27． 6 个月 vs 39 个月。从数值上看，EGFR 突变患者化疗后序贯 厄洛替尼治疗似乎能获得更长的生存期，是否与化 疗后改变了患者 EGFR 突变状态有关，有待进一步 的探索。 2． 5 厄洛替尼治疗脑转移的情况 虽然有一些小样本研究及个案报告显示厄洛 替尼对脑转移患者有益，但尚无大规模临床研究 对此进行证实。CTONG0803 研究［30］纳入 48 例腺 癌或 EGFR突变阳性的晚期无症状脑转移 NSCLC 患者，数据截至 2010 年 12 月，总体人群的中位 PFS 为 10． 1 个月(95% CI 8． 97 ～ 13． 966) ，颅内病灶≤ 3 个和 ＞ 3 个患者的中位 PFS分别为 10． 2 和 8． 3 个 月(P = 0． 35)。6 个月和 1 年 OS 率分别为 87%和 74%。 厄洛替尼与放疗联合也取得了较好的疗效，张 秀萍等［31］观察了 12 例伴有多发脑转移 NSCLC 患 者接受全脑放疗(40 Gy /20 次 /4 周)并同期口服厄 洛替尼(150 mg qd，共计 28 d)的疗效。治疗结束后 和每 3 个月一次进行临床疗效评价直至疾病进展。 结果显示，中位 OS 10 个月，中位 TTP 8 个月。3 例 Chinese Journal of New Drugs 2011，20(17) 1598 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期 (25%)出现 1 度皮疹，1 例(8． 3%)发生轻度腹泻。 提示厄洛替尼同期联合全脑放疗治疗 NSCLC 多发 脑转移有良好的近期治疗效果和耐受性。 2． 6 厄洛替尼对吉非替尼治疗后进展患者的作用 几项临床试验对此问题进行研究，但结论不尽 相同，美国学者［32］的一项包含 18 例患者的回顾性 研究结果显示，吉非替尼耐药的患者不会从后续厄 洛替尼治疗获益。而中国学者报道的一项小样本前 瞻性研究［33］却显示了相反的结果，21 例吉非替尼 治疗失败的患者，换用厄洛替尼治疗后 DCR 达到 28． 5%，其中达到 PR 的患者占 9． 5%，均为女性不 吸烟腺癌患者。提示厄洛替尼是选择性人群吉非替 尼治疗失败后的一种治疗。 以上几项研究样本量总体偏少，厄洛替尼对吉 非替尼治疗后进展患者的作用，还有待更大样本前 瞻性研究证实。 3 埃克替尼(凯美纳，浙江贝达药业) 埃克替尼是在参照吉非替尼和厄洛替尼的化学 结构设计的 EGFR-TKIs 化学库中，经分子水平、细 胞水平和动物水平逐级筛选出的化学小分子 EGFR- TKIs(见图 3)。其核心结构部分与前两者相似，但 与厄洛替尼更接近，与厄洛替尼的最大不同之处是 其封闭的喹啉环，而厄洛替尼是一个开环状态，因而 应具有更好的脂溶性，更容易穿过细胞膜或血脑屏 障。这是我国第一个批准上市的小分子靶向抗肿瘤 药，浙江贝达药业有限公司拥有其在中国、美国及全 球的知识产权。 图 3 埃克替尼结构式 3． 1 I期临床试验［34］ 埃克替尼的 I期临床试验包括对中国男性健康 志愿者进行的单剂量递增(20 ～ 1 025 mg)耐受性试 验和多剂量(100，350 和 600 mg)耐受性试验以及进 食对口服埃克替尼 400 mg片剂的药代动力学影响。 在 20 ～ 1 025 mg药物剂量范围内，健康受试者 单次给药耐受性较好，最大单剂耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)＞ 1 025 mg。可能的不良事件 有短暂的头痛、头晕、腹泻、恶心;所有的不良事件均 在 II级以下，并均在观察期内恢复正常。100，350， 600 mg 单次给药的药代动力学研究结果显示，在剂 量范围 100 ～ 600 mg内，AUC0 － t和 AUC0 －∞显示线性 吸收特征，而 Cmax在 100 ～ 350 mg 范围内与给药剂 量显示良好的线性关系。食物对埃克替尼在体内吸 收利用和代谢的影响研究显示，餐后服药和空腹服 药相比，前者的吸收利用和暴露值均有显著增加，但 两者的达峰时间无显著差异，两种给药方式服药后 受试者的耐受均良好。 3． 2 I /II期联合临床试验［35，37 －39］ 此研究包括在 2 个不同的研究中心完成的 2 个 独立的 I / IIa临床试验［35，37 － 39］。其中一个采用每日 3 次(tid)的给药，另一个采用每日 2 次(bid)的 给药方法。2 个试验均以 NSCLC 患者为研究对象， 采用 I / II期相结合的临床试验设计，即首先进行剂 量递增的 I期试验，当探明其有效并安全的剂量后， 对该剂量组进行扩大入组并递增剂量进一步评价埃 克替尼的初步药物疗效和安全性，并优化选择用药 剂量和服药方法。 在口服埃克替尼 tid 试验中［35，39］，完成了 75， 100，125，150，200，250，300，350，400，500 和 625 mg 共 11 个剂量组的剂量递增研究(300 ～ 625 mg tid， 部分研究结果为未发表的研究结果)。上述各剂量 组均有良好的耐受性和安全性，埃克替尼的最大耐 受剂量(MTD)为 1 875 mg·d －1(625 mg po tid) ，治疗 窗口为 300 ～ 1 875 mg·d －1(100 ～ 625 mg tid)。 根据 I期试验的研究结果，对 300 mg(100 mg po tid) ，375 mg(125 mg po tid)和 450 mg(150 mg po tid)3 个剂量组进行扩大入组，即 II 期临床试验以 进一步研究这 3 个剂量组的疗效和安全性。 150 mg bid和 200 mg bid 2个剂量组的剂量递增 试验结果显示［38］，患者对 150 mg bid(300 mg·d －1)剂 量组有良好的耐受性，且在该剂量组显示出明显的 抗肿瘤效应，但是在 200 mg bid(400 mg·d －1)剂量 组中，3 例患者中的 1 例出现了 III 级皮疹。因此， 仅对 150 mg bid 剂量组进行了扩大入组的临床 观察。 上述 2 个研究共完成了 130 例经过 1 种或 2 种 含有铂类方案化疗失败的 IIIB 期或 IV 期的 NSCLC 患者的临床观察［35，37 － 40］。结果显示，埃克替尼治疗 晚期 NSCLC具有显著的疗效和良好的安全性。不 良反应多为 I度或 II 度，其中发生率最高的为皮疹 Chinese Journal of New Drugs 2011，20(17) 1599 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期 (46． 2%) ，其次为腹泻(24． 6%) ，仅高剂量组 (1 500 ～ 1 875 mg·d －1)中的 3 例患者出现了 III 级 或 III级以上的皮疹。个别患者会出现一过性转氨 酶增高，但不需停药或临床处理。埃克替尼具有显 著的抗肿瘤疗效。在已探明的有效和安全的剂量组 中，埃克替尼的客观缓解率(ORR)和疾病控制率 (DCR)分别为 24． 6 %和 74． 6 %。 药动学研究结果显示，受试者单次口服埃克替 尼迅速吸收，达峰时间 2 ～ 3 h，半衰期约 6 h，与健康 志愿者的结果一致，提示埃克替尼更适合 tid给药。 3． 3 III期临床试验［41］ 埃克替尼 III 期临床试验(ICOGEN 研究)纳入 了 399 例经过 1 种或 2 种含有铂类方案化疗失败， 且经组织学或细胞学诊断确认的 IIIB 期或 IV 期患 者。随机分为试验组和对照组。根据 I / IIa 期试验 的推荐剂量，试验组予埃克替尼口服 125 mg 片剂 tid，吉非替尼 250 mg模拟片 qd，直至病情进展或出 现不能耐受的毒性;对照组予吉非替尼 250 mg 片剂 qd，埃克替尼 125 mg模拟片 tid，直至病情进展或出 现不能耐受的毒性。 结果显示，埃克替尼 125 mg tid 治疗既往化疗 失败的晚期 NSCLC 疗效和吉非替尼 250 mg qd 相 当，埃克替尼组与吉非替尼组的中位 PFS 和 ORR分 别为 4． 6 个月 vs 3． 2 个月，27． 6% vs 27． 2%，尽管 在数值上显示优势，但二者无统计学差异;埃克替尼 / 吉非替尼的 PFS的 HR值为 0． 84(0． 67 ～1. 05) ，95% 的上限小于非劣效界值 1． 14，非劣效成立，提示埃 克替尼与吉非替尼疗效相当;埃克替尼组的中位疾 病进展时间(TTP)为 5． 1 个月，显著长于吉非替尼 组 3． 6 个月(P ＜ 0． 05) ;两组的中位 OS 相近，分别 为 504 d(埃克替尼组)和 531 d(吉非替尼组) ，进一 步随访还在进行。 与吉非替尼相比，埃克替尼在安全性方面具有 较明显的优势。埃克替尼总的不良反应发生率为 60． 5%，明显低于吉非替尼 70． 4%，且两者之间的 差异有统计学意义(P = 0． 045)。其中，埃克替尼组 与吉非替尼组皮疹的发生率为分别为 40% 和 49. 2%;腹泻的发生率埃克替尼组为 18． 5%，吉非 替尼组为 27． 6%，明显低于吉非替尼(P = 0． 03)。 对收集到的 152 例标本进行基因检测，共 134 例(埃克替尼 68 例，吉非替尼 66 例)获得检测结 果。其中，突变患者中 E-19 缺失(59%)和 E-21 的 L858R(29%)占总突变患者的 88%。突变患者 ORR(57%)明显高于野生型患者(4． 5%) ，其中 E- 19 缺失(73%)明显优于 L858R(40%)。中位 PFS 突变型为 6． 6 个月，显著优于野生型 2． 4 个月;两组 总中位 OS突变型较野生型提高 11． 7 个月(20． 2 个 月 vs 8． 5 个月，P ＜ 0． 000 1)［41］。 4 EGFR-TKI类 3个品种小分子靶向抗癌药的比较 吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均为 EGFR- TKI类的小分子靶向抗癌药，三者的核心结构类似， 在分子水平、细胞水平和临床前肿瘤动物肿瘤模型 方面，埃克替尼的生物活性与厄洛替尼类似，但两者 均略强于吉非替尼［40 － 42］。在药代动力学方面，吉非 替尼和厄洛替尼在肿瘤患者中的半衰期分别为40 ～ 44［43］和 18． 9 h［44］，适合每天一次给药(qd) ;埃克替 尼为 6 ～ 8 h适合每天 3 次给药［37 － 39］。但是前两者 的药代动力学资料均来自西方人种的患者，埃克替 尼则来自中国肺癌患者。这种差别是否有人种方面 不同的因素有待进一步的探索。但是在药物的代谢 酶方面，吉非替尼和厄洛替尼都是以细胞色素 P450 CYP3A4 为主，而埃克替尼是以 CYP2E1 和 CYP3A4 为主，且 CYP2E1 略强于 CYP3A4(未发表的数据) ， 是否埃克替尼的半筛期与吉非替尼和厄洛替尼的不 同是由于代谢酶的差别导致的也有待进一步的研究 确认。 但是，毋庸置疑这 3 种 EGFR-TKI 都是完全不 同的新分子实体(New Molecular Entity，NME) ，在临 床上表现出各自一定的特性也是显而易见的，如一 般认为吉非替尼较厄洛替尼有更好的安全性等。 ICOGEN研究显示，与吉非替尼相比，埃克替尼在安 全性方面具有明显的优势，总的不良反应发生率和 腹泻、皮疹及转氨酶升高等常见的不良反应均低于 吉非替尼，而且前两者的差异具有统计学意义。已 完成的剂量递增研究结果显示，在亚裔患者中吉非 替尼的有效剂量范围即治疗窗口(Therapeutic Win- dow)为 225 ～ 700 mg qd［43］;厄洛替尼只有西方患者 的资料，其治疗窗口为 100 ～ 150 mg qd［44］;而埃克 替尼的治疗窗口为 100 ～ 625 mg tid。 显然埃克替尼的的治疗窗口远高于厄洛替尼， 也明显高于吉非替尼，这是埃克替尼与二者的主要 不同之处。而这种临床上表现出来的安全性和治疗 窗口的优势与其药代动力学研究的结果包括半衰期 及代谢酶的不同等一致，也与我们在临床前研究的 结果非常一致［40］。 埃克替尼与吉非替尼和厄罗替尼在安全性和治 Chinese Journal of New Drugs 2011，20(17) 1600 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期 疗窗口上的明显优势，为未来埃克替尼的深度开发 研究奠定了良好的基础。 ［ 参 考 文 献 ］ ［1］ LEVI-MONTALCINI L，COHEN S． Effects of the extract of the mouse submaxillary salivary glands on the sympathetic system of the mammals［J］． Ann N Y Acad Sci，1960，29(85) :324 － 341． ［2］ PAEZ JG，JANNE PA，MEYERSON M，et al． EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response 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