第八章－芳香胺类药物的分析

null第八章 胺类 药物的分析第八章 胺类 药物的分析付深娜Analysis of Aromatic aminesContents芳香胺 芳胺类 芳烃胺类对氨基苯甲酸酯类酰胺类苯乙胺类苯丙胺类ContentsContentsContents芳胺类(对氨基苯甲酸酯、酰胺类）1药理小贴士药理小贴士药理小贴士药理小贴士null第一节 芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类null第一节 芳胺类药物的分析化学性质(Feature)2. 水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因→BABA，其余药物→PABA3. 弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定4. 溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。1. 芳伯氨基：重氮化－偶合反应null二、酰胺类第一节 芳胺类药物的分析null1. 水解→芳伯胺基3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应二、酰胺类第一节 芳胺类药物的分析化学性质(Feature)2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯null一、重氮化-偶合反应分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。二、Identificationnull1.芳伯胺基苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺橙黄到猩红色沉淀↓2.潜在芳伯胺基盐酸或硫酸水解红色沉淀↓二、Identificationnull对乙酰氨基酚醋氯苯砜二、Identificationnull二、三氯化铁反应（蓝紫色）三、金属离子反应①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓二、Identificationnull②羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺）③与汞离子反应对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因红色或橙黄色二、Identificationnull四、水解产物反应①盐酸普鲁卡因＋10％NaOH溶液→白色↓(普鲁卡因)②苯佐卡因二、Identificationnull五、制备衍生物测定熔点六、UV二、Identificationnull二、Identificationnull七、IR盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因胺 波数cm-1 波数cm-1 酯羰基υC=O 1692 － 酯基υC-O 1271, 1170, 1115 － 二乙胺盐υN-H 2585 2645（略向高波数） － 1550（ δN-H 酰胺Ⅱ带） － 1280（ υN-H酰胺Ⅲ带 ） 二、Identificationnull二、Identification二乙胺盐， 高波数移动酯基null三、Detection of specific impurities一、对乙酰氨基酚1、酸度 （1）来源：①生产过程引进酸性杂质 ②贮存过程水解产物醋酸 （2）适宜pH为5.5-6.5(本品1％的水溶液） 偏酸或偏碱易发生水解，从而影响质量。对乙酰氨基酚null三、Detection of specific impurities2.乙醇溶液的澄清度与颜色： 中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比浊，比色）3.有关物质： 中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等） 药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。 判断：置紫外灯(254nm)下检视，供试品如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更大，更深。null三、Detection of specific impurities4.对氨基酚乙酰化不完全或贮藏不当引起水解－毒性较大并有色泽检查方法： 取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005%）。null二、盐酸普鲁卡因注射液三、Detection of specific impurities黄色限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。 检查方法：TLC法，对氨基苯甲酸对照品对照，对二甲氨基苯甲醛溶液显色。null四、Assay容量分析方法 (volumetric analysis)分光光度法 ( spectrometry )色谱法 ( chrometography ) 亚硝酸钠滴定法 (sodium nitrite method) 非水溶液滴定法 (non-aqueous titrimetry)null四、Assay注意事项1）滴定温度：室温10～30℃。若温度过高，使HNO2逸失，并且重氮盐分解。 [Ar-N≡N]Cl- + H2O → Ar-OH + N2↑+ HCl 2）酸度：加入盐酸有利于①重氮化反应速度加快 ②重氮盐在酸性液中稳定③防止偶氮氨基化合物的生成。 3）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入NaNO2,不断搅拌。 4）滴定管尖端插入液面下2/3处：防止HNO2挥发分解。 5）加入KBr：加快反应 6）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法(碘化钾-淀粉)null四、Assay一、亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)NaNO2 + HCl → HNO2 + NaCl HNO2 + HCl → NOCl + H2O （苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、醋氨苯砜）null四、Assay二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry)弱碱性高氯酸非水滴定注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰指示剂：结晶紫指示剂：萘酚苯甲醇盐酸丁卡因 侧链烃胺的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮盐酸布比卡因null四、Assay三、UV 对乙酰氨基酚在257nm波长处有最大吸收，中国药典2005版采用百分吸收系数法，测定对乙酰氨基酚的含量。 例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂null第二节 苯乙胺类药物(Phenethylamine) 一、基本结构与性质①②null弱碱性： 烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性： 邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色； 在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深； 在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基； 紫外、红外吸收特性null二、Identification一、与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应null二、Identification二、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸 去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH 3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色null二、Identification三、UV和IRnull三、Detection of specific impurities一、酮体检查-肾上腺素生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。 降解产物肾上腺素红多聚体null三、Detection of specific impuritiesnull三、Detection of specific impurities紫外分光光度法检查酮体的条件及要求null四、Assay原料药： 非水溶液滴定法、溴量法 制剂： 比色法、提取容量法、紫外分光光度法、高效液相色谱法null四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性) 冰醋酸为溶剂 醋酸汞消除氢卤酸的干扰 结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点） 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显 加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐例：肾上腺素－－直接滴定 盐酸多巴胺－－加醋酸汞消除氢卤酸干扰；null二、溴量法四、Assay①游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失 ②不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2％为宜。 ③平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。null四、Assay四、UV和比色法五、 HPLC六、 体内药物分析(GC-MS)第九章 磺胺类类药物第九章 磺胺类类药物 概述概述磺胺类药物是一类治疗细菌性感染的合成药物，能有效控制细菌性疾病。 用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定，使用简便、生产时不耗用粮食等优点。比如磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺异噁唑等。 氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶磺胺嘧啶一、Identification 1、芳香第一胺类反应 N4上的芳伯胺基，酸性条件+亚硝酸钠， 重氮化反应， 重氮盐+碱性β萘酚 = 有色沉淀 2\铜盐反应 磺酰胺基的氢活泼-----药物具有酸性 +NaOH=钠盐+硫酸铜=黄绿色沉淀 磺胺嘧啶磺胺嘧啶二、含量测定 亚硝酸钠滴定法（原料药及普通制剂） 酸性介质，0-5度低温+亚硝酸盐 重氮化磺胺甲恶唑 磺胺甲恶唑 一、Identification 1、芳香第一胺类反应 2、铜盐反应 草绿色沉淀 3、IR 二、含量测定 亚硝酸钠滴定法（同磺胺嘧啶）null