小檗碱对葡萄糖吸收的抑制作用

小檗碱对葡萄糖吸收的抑制作用 潘国宇，王广基!，孙建国，黄志江，赵小辰，顾 轶，刘晓东 （中国药科大学 药代动力学研究中心，江苏 南京 !"###$） 摘要：目的 研究小檗碱的吸收特性和对肠道葡萄糖吸收的影响，探索小檗碱抗糖尿病作用机制。方法 采用 在体肠灌流模型观察小檗碱的吸收特性；用 %&’()!细胞模型研究小檗碱对肠上皮细胞二糖酶（麦芽糖酶）活力的影 响和对葡萄糖转运蛋白的作用。结果 小檗碱在肠道内几乎不吸收（!*+ ,吸收量小于 +-），但能有效抑制小肠上 皮细胞上二糖酶活力，其抑制蔗糖酶的 ./+#为 "*01# 23·45 "；对麦芽糖酶也有抑制作用，但无明显的剂量关系。小檗 碱对于葡萄糖在 %&’()!细胞上的摄取也有一定抑制作用。结论 小檗碱抗糖尿病作用可能主要通过抑制蔗糖酶、 麦芽糖酶等二糖酶活力，作为一种!)葡糖苷酶抑制剂发挥其抗糖尿病作用。 关键词：小檗碱；%&’()!细胞；!)葡糖苷酶；葡萄糖吸收 中图分类号：6$7+；6!0!89" 文献标识码：: 文章编号：#+"1 5 ;09#（!##1）"! 5 #$"" 5 #; !"#$%$&’() *+&$’" ’, %-(%-($"- ’" ./0+’1- *%1’(2&$’" <:= >?()@?，A:=> >?&B3)CD!，EF= GD&B)3?(，HF:=> I,D)CD&B3， IH:J KD&()’,LB，>F MD，4.F KD&()N(B3 （!"#$ %&’()*+,-. (/0 12(".(3*4,/&’,3- 5&-&("32 6&/’&"，62,/( 12(".(3&#’,3(+ 7/,8&"-,’9，:(/;,/$ <=>>>?，62,/(） 3%1&(*+&：3$4 O( PQ?N@ Q,L &RP(STQD(B ’,&S&’QLSDPQD’P (U RLSRLSDBL &BN DQP DBUV?LB’L (B 3V?’(PL &RP(STQD(B8 5-&#’61 6&Q SL’DS’?V&QDB3 TLSU?PD(B 2(NLV W&P ?PLN Q( PQ?N@ RLSRLSDBL &RP(STQD(B ’,&S&’QLSDPQD’P &BN %&’()! ’LVV 2(NLV W&P ?PLN Q( LXTV(SL Q,L DBUV?LB’L (U RLSRLSDBL (B NDP&’’,&SDN&PL，?PDB3 H<4% Q( &PP&@ Q,L &TTL&S&B’L (U 3V?’(PL Q( DBND’&QL LBY@2L &’QDZDQDLP 8 7-10/&1 [LSRLSDBL W&P U(?BN Q( RL ,&SNV@ &RP(SRLN DB Q,L DBQLPQDBL（VLPP Q,&B +- DB !*+ ,）8 H(WLZLS，P?’S&PL &BN 2&VQ&PL &’QDZDQDLP WLSL U(?BN Q( RL DB,DRDQLN R@ RLSRLSDBL，DQP ./+# Q( P?’S&PL DP "*01# 23·45 "，&BN P,(WLN B( N(PL NLTLBNLBQ DBUV?LB’L (B 2&VQ&PL &’QDZDQ@ 8 [LSRLSDBL &VP( P,(WLN DBUV?LB’L (B 3V?’(PL &RP(STQD(B 8 H(WLZLS，Q,DP LUUL’Q DP B(Q PD3BDUD’&BQ 8 8’"+/01$’" [LSRLSDBL 2&@ &’Q &P &B &VT,&)3V?’(PDN&PL DB,DRDQ(S，W,D’, DP DQP 2&DB 2L’,&BDP2 DB ND&RLQLP QSL&Q2LBQ 8 9-) :’(61：RLSRLSDBL；%&’()! ’LVV；&VT,&)3V?’(PDN&PL；3V?’(PL &RP(STQD(B 收稿日期：!##1)#1)!# 8 基金项目：国家自然科学基金（1$$9#07!），国家 $91 项目 （>"$$0#+"""$）和江苏省自然科学基金（[\$$"##）资 助项目 8 !通讯作者 OLV：07)!+)+1$"#1+，])2&DV：T&B3?(@?^,(Q2&DV 8 ’(2 小檗碱（RLSRLSDBL，[LS）是一种古老的抗菌药，常 用其盐酸盐，有抗原虫和抗微生物的作用。近年发 现它还有降血脂、抗心律失常等广泛的药理作用［"］， 尤其是其在糖尿病治疗中的应用有大量临床报 道［!］。但是，对于其降低血糖的机制尚不清楚。作 者试图从小檗碱的吸收和对肠道葡萄糖吸收酶系活 性影响的角度阐明其降血糖的作用机制。 本实验首先用小肠灌流模型对 [LS的吸收特性 进行了研究，然后用 %&’()!细胞模型研究了 [LS对二 糖水解的影响，并研究了 [LS对葡萄糖转运的作用。 材料与方法 仪器 E,D2&NY? E* 的环境中培养，采用 ?@A@ 培养 基。培养基中含 B6=小牛血清、B=非必需氨基酸 以及青霉素)链霉素双抗液，在 ,:< 培养瓶中培养， 培养基应隔天更换，至 C 7 < D后达融合。 !"#吸收实验 大鼠实验前禁食 B* E，用 *6= 乌拉坦溶液麻醉（5 $F·#G B）并加以固定，沿腹中线 打开腹腔，自十二指肠上部及回肠下部各插入直径 BH6 ’$玻璃管，用线扎紧，然后用 9: ;生理盐水将 肠物冲洗干净，接好循环装置，加入循环液（含 酚红 *6 $#·FG B，I-. <6!$(3·F G B）<6 $F，通气搅拌， 水浴（9: J 6H<）;保温。以 C $F·$"/G B的流速循环 B6 $"/，取样 B $F作为空白对照；以后流速调至 *H< $F·$"/G B，每次取样 B $F，同时补加纯酚红液（*6 $#·FG B）<6 $F，取样至 *H< E。以 KLF&测定灌流液 中 I-.含量变化。以紫外分光光度计测定灌流液中 酚红浓度变化，校正灌流液体积变化。 !"#对 $%&’()细胞上蔗糖酶和麦芽糖酶活力的 影响 实验在 *C孔板上的单层细胞上进行。药物 均用含 *8 $$(3·FG B底物（蔗糖 M麦芽糖）的 K%/NO溶 液溶解，过滤除菌。实验前移去培养液，细胞用空白 K%/NO液洗 9 次，除去细胞面的附着物。加入含 药 K%/NO溶液 6H: $F，置 9: ;不断振荡，于 C6 $"/ 时移入冰浴，迅速吸出含药 K%/NO溶液，用 KLF&测 定葡萄糖含量。用冰冷（C ;）K%/NO液洗细胞 9次， 收集细胞，反复冻融破碎，测定细胞破碎液的蛋白含 量。 二糖酶活力（D"O%’’E%."D%O- %’4"P"40）通过测定单 位时间内由细胞表面二糖酶（蔗糖酶或麦芽糖酶）分 解相应底物产生的葡萄糖量计算得出。公式如下： D"O%’’E%."D%O- %’4"P"40（Q·#G B 1.(4-"/）R（ ! G "）#（ $· B86H*·!%·1.(4-"/）。 其中，B个酶活力单位等于每分钟水解 B!$(3 双糖。公式中 ! 为反应后 K%/NO中葡萄糖量（!#），" 为反应前 K%/NO 中葡萄糖量（!#），"% R 反应时间 （$"/），$ 为每分子双糖水解后释放出的葡萄糖分子 数，对蔗糖为 B，麦芽糖为 *。B86H* 是葡萄糖分子 量。 !"#对 $%&’()细胞葡萄糖摄取的影响 （B）以 二糖为糖源：阳性药组给 6H*< #·FG B阿卡波糖。用 上述方法处理细胞，测定 K%/NO液葡萄糖含量，细胞 破碎液的蛋白含量。（*）以葡萄糖为糖源：阳性药 组给 B #·FG B根皮苷。加入含不同浓度 I-.的 K%/NO 液（含 6H<< $$(3·FG B葡萄糖）6H: $F，按上述方法 处理细胞。测定 K%/NO液葡萄糖含量及细胞破碎液 的蛋白含量。 分析方法 肠灌流实验中小檗碱测定用 KLF& 方法［9］。葡萄糖测定采用柱前衍生化法，B)苯)9)甲 基)<)吡唑啉酮（L@L）作为衍生化试剂。具体方法参 见文献［C］。 结果 * !"#吸收实验 在肠灌流实验中，小檗碱很难从肠道被大鼠吸 收，而且吸收过程个体差异大。吸收过程主要发生 在给药 B E之后。*H< E之后，仅有约 <=的小檗碱 从肠道消失。结果见图 B。这一现象是由 I-.被肠 上皮细胞的 L)糖蛋白向肠腔内外排，减少其吸收引 起的［C］。 S"#2.- B @-%O2.-$-/4 (T "/4-O4"/%3 %UO(.14"(/ 2O"/# .-’".’23%4"/# 1-.T2O"(/ $-4E(DV $ R <，!& J ’ ) !"#对 $%&’()细胞上蔗糖酶和麦芽糖酶活力的 影响 由图 *可见，*<6 $#·FG B阿卡波糖能显著的抑 制蔗糖酶的活性，酶活力由对照组的（WH< J BH8）降 低到（*HB< J 6HBW）Q·#G B（1.(4-"/），降低了 ::=（( X 6H6B）。而 I-.各组对蔗糖酶活力也有剂量依赖 性的抑制作用，在 * $#·FG B时有显著性抑制作用， 酶活力降到（CH9 J 6H8）Q·#G B（1.(4-"/）（( X 6H6<）， 蔗糖酶的 Y?<6为 BH896 $#·FG B。麦芽糖酶活力可以 被阿卡波糖和小檗碱显著抑制，但是在 6H6* 7 *6 $#·FG B，小檗碱对麦芽糖活力的抑制作用没有显著 的量效关系，酶活力均为对照组的 5<=左右，和 *<6 $#·FG B阿卡波糖的抑制能力相同。 ·*BW· 药学学报 +’4% LE%.$%’-24"’% !"/"’% *669，98（B*）：WBB G WBC 万方数据 !："#$%&#’ (&#)*；+：,-. /(·0! 1 2348；71：.8., /(·0! 1 76&；7,： .8, /(·0! 1 76&；79：, /(·0! 1 76&；7:：,. /(·0! 1 76& ;<()&6 , 76&=6&<$6（76&）43)%6 <$><=<%#&? 6@@63%5 #$ %>6 43%6 (’)3#56 3#$36$%&4%<#$ <$ /4’%456 6H*6&#’’#I 3#’)/$，(’)3#56 3#$36$%&4%<#$ <$ 5)3&456 6H*6&6$ /4’%#56 4$B 5)38 I6&6 5)=5%&4%6 D G#’6 (’)3#56 3#$%6$% <$ "43#C, 36’’5 I>6$ /4’%#56 I45 5)=5%&4%6； >#’’#I 3#’)/$， %>6 (’)3#56 3#$%6$% <$ "43#C, 36’’5 I>6$ 5)38 I45 5)=5%&4%6 D " $ J .8.-，"" $ J .8.1 %# 3#$%&#’ (&#)* <$ 5)38 6H*6&：1 /(·0! 1 L>’#&6 (’)3#56 3#$%6$% <$ "43#C, 36’’5 D ! E 9，!" F # D G#’6 (’)3#56 3#$%6$% <$ "43#C, 36’’5 I>6$ (’)3#56 I45 5)=5%&4%6 D " $ J .8.- %# 3#$%&#’ 讨论 目前对 76& 不升高胰岛素水平的看法比较一 致；但是在其他方面尚有争议。有报道 76&不增加 胰岛素受体表达、不改变胰岛素敏感性、其抗糖尿病 作用主要来源于受体后效应的［-］，也有报道 76&可 以增加胰岛素敏感性的［N］。但是，小檗碱的吸收问 题一直未受到应有重视。作者和其他学者的试验证 明，76&很难吸收，某些报道中所观察到的 76&疗效， 很难用如此微量的血药浓度来解释。例如，文献［O］ 报道小檗碱在 -!/#’·0 ! 1（约 , /(·0! 1）以上水平才 可以使 P6*Q, 细胞（一种肝细胞株）葡萄糖消耗增 加 9,R，起到胰岛素增敏剂的作用使血糖降低。而 另有报道［S］，764(’6犬按照 ,S. /(·K(! 1 &’ 后，(/4H 仅在（1- F :）!(·0 ! 1；:- /(·K(! 1连续给药 1 周，血 药浓度低于 1.!(·0 ! 1。 因此，76& 的降血糖作用可能并不是在它吸收 之后产生的，而是象阿卡波糖等"C糖苷酶抑制剂一 样在肠道发挥作用：通过某种机制影响葡萄糖的吸 收达到降低血糖、改善糖尿病症状的作用。 人体葡萄糖的主要来源是食物中的碳水化合 物。在将其分解成易于吸收的单分子葡萄糖的过程 中，二糖酶（主要是麦芽糖酶和蔗糖酶）发挥了主要 的作用。因此，作者采用 "43#C,细胞模型研究小檗 碱对肠上皮细胞二糖酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）活力的 影响和 76&对葡萄糖转运蛋白的作用。"43#C,细胞 来源于人结肠腺癌细胞，在国外主要用于药物吸收 转运机制研究［T，1.］。研究表明，"43#C, 细胞能表现 出与人小肠上皮细胞相似的和与糖消化、吸收和葡 萄糖异生相关酶 U蛋白［11］。因此可以 "43#C, 细胞为 模型，研究药物对糖类肠消化、吸收的影响，是一个 很有前途的新型抗糖尿病药物细胞筛选模型。 实验结果证明，小檗碱可以有效抑制 "43#C,细 ·91T·潘国宇等：小檗碱对葡萄糖吸收的抑制作用 万方数据 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 胞上二糖酶活力，对于葡萄糖在 !"#$%&细胞上的摄 取也有一定影响。小檗碱对于蔗糖酶的抑制作用有 剂量依赖性，随着剂量增大而抑制作用增加。对于 麦芽糖酶，这种剂量关系不明显，但是效果显著，提 示小檗碱对于麦芽糖酶的抑制作用可能是一种非特 异性作用。当分别以二糖（蔗糖和麦芽糖）和葡萄糖 作为 !"#$%&细胞的糖源时，细胞摄取的葡萄糖量有 很大不同。以二糖为糖源时小檗碱可以显著减少细 胞摄取葡萄糖；然而以葡萄糖为糖源时，小檗碱仅使 细胞摄取葡萄糖略有下降，但无显著性影响，相反， 葡萄糖转运载体抑制剂根皮苷却有效降低葡萄糖的 摄取。这进一步说明小檗碱对于肠道糖类吸收的影 响应该主要集中在淀粉酶和二糖酶环节上。综上所 述，认为小檗碱降血糖机制可能主要是通过抑制蔗 糖酶、麦芽糖酶等二糖酶活力，减少葡萄糖吸收，降 低餐后高血糖产生的。 小檗碱应该是作为一种低毒、高效的!%葡糖苷 酶抑制剂发挥其降糖作用的。如果仅考虑用药剂 量，它对蔗糖酶的抑制作用明显高于阿卡波糖，对麦 芽糖酶的抑制作用和阿卡波糖相差不大。因此，小 檗碱单独使用或与其他具有不同降糖作用机制的抗 糖尿病药物联合使用对 ’’型糖尿病治疗和预防应 该有较好的作用。事实上已经有文献［(&］报道，小檗 碱和格列苯脲合用可以有效减少后者用量，提高疗 效。此外，作为一种新型!%糖苷酶抑制剂，)*+有一 点是经典!%糖苷酶抑制剂所无法比拟的：阿卡波糖 等药物由于抑制碳水化合物的吸收，肠道（主要是结 肠）菌群发酵会产生腹痛、腹泻等副作用［(,］；而 )*+ 自身具有一定的杀菌抑菌作用［(-］，因此可以有效避 免这种现象。目前尚无 )*+治疗糖尿病引起类似不 良反应的报道。 !"#"$"%&"’： ［(］!./01 23，!.*0 34，5/01 !6，!" #$ 7 899*#:; $9 <*+<*+=0* $0 "+>?"@=0* %%"#*:>?:+"0;9*+";* "#:=A=:> "0B &% "@=0$9?/$+*0*%CDE "BB/#: 9$+@":=$0 =0 ./@"0 ?*/F*@=" #*??; ［2］7 &’ ( )*+, -!.，&GGG，()（&）：&&H I &,J7 ［&］D= KL，K"01 2，6"0 M7 !?=0=#"? ;:/B> $0 2="01 N"01 M"0 =0 :+*":=01 0$0%=0;/?=0 B*O*0B*0: B="<*:*; @*??=:/; O":=*0:;［2］7 )*+, ( /,"!01#"!. 21#.+" )*+, 3!4" -!.（中国中西医结合 杂志），(PP-，*+（((）：QRG I QR&7 ［,］S"0 3K，4"01 32，T=/ LC !" #$ 7 N.* =0A$?A*@*0: $9 S% 1?>#$O+$:*=0 =0 <*+<*+=0* "<;$+O:=$0［2］7 5*#1’#67$ 278+67$， &GG&，,*：(P, I (PH7 ［-］6/ C，U’D*=?? 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