万爽力对心肌保护的研究进展

万爽力对心肌保护的研究进展 陈小非郭建荣 宁波市医疗中心李惠利医院(315040) 【摘要】 万爽力是新型的影响心肌细胞代谢类制剂，可减少脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢，维 持三磷酸腺苷(ATP)的水平，减少心肌损伤而达到心肌保护的作用．万爽力在心绞痛、缺血性心 肌病、心肌梗塞(AM)、左心室功能不全、充血性心力衰竭的治疗以及应用于经皮冠状动脉内成形 术(PTCA)，冠状动脉旁路移植术(GABG)的治疗，均有较好的疗效。 【关键词】 万爽力；心肌损伤；心肌保护；监测；心肌肌钙蛋白I 长期以来，心肌损伤的治疗主要采用硝酸酯制剂、B．受体阻滞荆、血管紧张素转换酶抑制剂、 钙拮抗剂(CCB)、利尿剂和地高辛等影响血流动力学效应的药物，通过减轻心脏负荷、提高心脏 供氧等间接途径而发挥心肌保护作用，但疗效不一。近年研究认为，万爽力(曲美他嗪，Trimetazidine， TMZ)，可直接刺激心肌或间接促进心肌葡萄糖氧化而起心肌保护作用。现简要介绍万爽力在心肌 保护方面的研究进展。 1万爽力的药理作用 万爽力化学名称为1．(2，3，4．三甲氧苄基)．苯甲基哌嗪，是哌嗪类衍生物，主要通过以下机制 发挥作用。 1．1优化心肌能量代谢 正常心肌能量主要来自脂肪酸和葡萄糖的氧化代谢，前者产生等量ATP的耗氧量比糖代谢高， 产生ATP的效率比糖代谢低。当发生缺血或(和)缺氧致心肌损伤时，脂肪酸氧化的速率下降，能 量供应难以满足心肌组织的代谢需要，此时冠脉中的脂肪酸升高，葡萄糖氧化代谢受阻，使耗氧增 多、糖酵解的产物(如乳酸)积累，消耗大量ATP，使心肌收缩力下降，心肌细胞结构和功能受损。 因此，减少脂肪酸的氧化，提高葡萄糖、丙酮酸盐的氧化磷酸化是治疗心肌损伤的一条有效途径。 丙酮酸脱氢酶(PDH)是葡萄糖氧化过程中的限速酶，万爽力主要通过改变心肌PDH水平和抑 制脂肪酸的氧化磷酸化，通过转换能量底物使脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化来优化心肌代谢，直接 或间接促进葡萄糖的氧化利用，利用有限的氧更高效地产生ATP促进糖酵解和葡萄糖氧化的耦联， 提高心脏的工作效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的副作用。 1．2保护线粒体的氧化功能 线粒体是细胞呼吸和产能的主要场所，在心肌细胞中有合成ATP和维持Ca2+平衡的重要作用。 万爽力可减轻缺血缺氧及再灌注时对心肌线粒体呼吸链的损害，减轻自由基造成的膜脂质过氧化损 伤，其机制可能是通过提高线粒体内还远型谷胱甘肽(GSH)含量、超氧化物歧化酶(SOD)、谷 胱甘肽过氧物酶(GSH．PX)的活性，增强其抗氧化能力，保护缺氧状态下呼吸链的活性。万爽力可 与细胞膜上的通透性蛋白结合并使之失活，以抑制缺氧状况下Ca2+超负荷引起的线粒体肿胀、氧化 =1882 磷酸化障碍，从而使线粒体氧化功能和心肌得到保护。 1．3抑NCa2+超载 心肌缺血缺氧时，细胞跨膜离子转运功能受阻，导致Na+在细胞内的聚集和K+在细胞外的聚集， 同时肌浆网钙泵的活性受到抑制，不能使Ca2+水平迅速下降。造成心肌收缩和松弛障碍。万爽力可 抑制Na+．K+．ATP酶活性，在维持细胞内环境稳定的同时，确保离子泵的功能完善和跨膜Na+-K+泵正 常转运，减少心肌细胞Na+、Ca2+的聚集，抑匍JCa2+超载，进而保护细胞膜的稳定性和减少线粒体 的损伤，改善心肌细胞的舒缩功能，提高其运动耐量。 1．4保护细胞膜的稳定性 缺血和再灌注时都会造成心肌细胞膜结构的破坏。Tsclcpis等万爽力通过加速磷脂循环以促 进细胞膜磷脂类合成，保护细胞膜免受损害：同时，万爽力可重组脂肪酸的氧化利用，减少能量消 耗、细胞内酸中毒与Ca2+超载，从而保护细胞膜稳定性； 1．5清除氧自由基 心肌细胞损伤和缺血再灌注时可产生大量氧自由基，造成心肌脂质过氧化损害，诱导心肌细胞 凋亡，导致心肌重构和心功能减退；功能减退的心肌细胞对氧自由基诱导的细胞损伤更加敏感，从 而产生一系列恶性循环。超氧化物歧化酶(SoD)能清除超氧阴离子，保护细胞免受损伤，其活力 可反映机体清除氧自由基的能力；丙二醛(MDA)是氧自由基引起脂质过氧化反应的一种脂质过氧 化物，其含量可反映细胞损伤的程度。有学者研究证实，万爽力可增JJI]SOD活性，增强清除超氧化 物和羟基的能力，减少MDA生成和氧自由基对心肌的损害，限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损 伤。 1．6减轻细胞内酸中毒，提高组织对缺氧的耐受力 细胞内pH值对细胞代谢有重要影响，尤其在缺氧状况下细胞内酸化不断加深，细胞功能严重受 损。对心肌缺血的大鼠心脏采用31P核磁共振分光检定法非创伤性技术的实验研究表明，万爽力可抑 制心肌细胞内酸中毒发展，提高细胞内pH值、心肌细胞P勺ATP与磷酸肌酸水平。因此，万爽力有对 抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，降低血管阻力，增加循环血流量，增强心肌细胞对低 氧应激的耐受能力，不影响血流动力学改变。 1．7抗中性粒细胞和血小板的聚集 中性粒细胞浸润和血小板聚集在心肌细胞损伤中具有重要作用。用链激酶加万爽力治疗急性心 肌梗塞(AMI)病人时，万爽力可通过减少血浆中C．反应性蛋白浓度来抑制炎性反应。Faurc等证明 万爽力可通过抑制嗜中性粒细胞的聚集和减少血管细胞黏附分子．1而起抗炎作用。另有学者实验研 究发现，万爽力能降低中性粒细胞活性指数，从而抑制中性粒细胞的移动与浸润和冠脉内血小板的 聚集反应，延缓或抑制血管炎症反应的扩增，从而减少心肌组织损伤，缩小实验性MI的面积。 2万爽力的临床应用 2．1心绞痛 欧洲万爽力研究中心选取700例经冠状动脉造影证实的稳定型心绞痛患者，常规心绞痛治疗／或 =189= 联合应用万爽力20mg口服，每日3次，治疗4周，研究发现万爽力能显著延长患者运动时间、增加患 者做功、延长ST段下移lmm时间和心绞痛发作时间(P<0．01)，显著减少心绞痛发作次数和硝酸酯 类药用量(尸<0．01)。结果表明，万爽力是有效的抗心绞痛药物，不影响冠脉血流，也无D受体阻滞 药的减慢心率、减弱心肌收缩和降低血压作用，与硝酸酯类或钙拮抗药的作用不同。万爽力可增加 心绞痛患者的运动试验耐量，延缓运动诱发的心肌缺血，但不引起血流动力学的变化；限制快速血 压波动并不引起心率显著变化，显著减少心绞痛发作频率，并使硝酸甘油的用量明显减少，可增加 心脏冠脉的储量、降低心绞痛的强度和提高运动的耐受性。 2．2缺血性心肌病 通过2叭T1闪烁描记法对慢性稳定性冠状动脉疾病患者进行研究显示，万爽力能显著缩减运动应 激缺陷，提高心肌缺血阈值，在心肌缺血期间可纠正细胞肿胀，减轻冠状动脉微血管网状结构的血 管外压迫作用。在常规治疗上加用万爽力20mg，每天3次，6个月后严重的缺血性心肌病患者的心绞 痛症状减轻，呼吸困难改善，心脏射血分数(EF)增加和心室容积减小。糖尿病或非糖尿病伴缺血 性心脏病患者，常规抗心衰联合万爽力治疗，可明显减少心绞痛发作频率、增力flEF，在心绞痛或ST 段压低Imm开始时延长运动时间。 在动物实验中，万爽力可增加心、肝等组织器官对血浆中甘油的摄取并增加这些组织中各种磷 脂的合成，促进NO的释放并抑制高甘油三酯引起的内皮素．1的释放，促进心肌缺血损伤的恢复。临 床实验中，短期的万爽力治疗可提高心脏冠脉低流量灌注，有心绞痛症状患者的心率变异率参数， 也可增加这些患者内皮细胞的产物NO的水平。 2．3 经皮冠状动脉内成形术(PTCA) 万爽力与安慰剂的随机双盲对照研究显示，心肌梗塞(AM)患者行PTCA术前单次快速静注万 爽力40mg，术后2d静注万爽力60mg／d，万爽力组ST段回落在最初6h较对照组更快、更明显，在血管 再通期间，万爽力组ST段偏移加重的几率更少；该作者认为万爽力可抑制再灌注时自由基生成，减 轻心肌缺血性挛缩，稳定PTCA术中心电生理，降低心脏交感神经活性，增加迷走神经活性，从而改 善心绞痛症状，加速再灌注后心肌功能的恢复。另一随机研究表明，对左前降支动脉严重缺血的心 绞痛患者行PTCA，在第一次球囊扩张时单次快速静注万爽力6mg，可明显缩小sT段偏移幅度、延缓 心绞痛发作，显著减dxT波改变的幅度、缩小ST段偏移和T波改变曲线下的面积，而安慰剂组对这些 参数无影响。 2．4冠状动脉旁路移植术(GABG) 有学者随机选择30例GABG患者采用双盲对照研究，测量各组患者术前术后不同时间血清心肌 肌钙蛋白T(cTnT)水平。术前3周口服万爽力20mg，每日3次，对照组口服相同剂量安慰剂，结果 术前所有患者血清cTnT水平均无明显差异，而万爽力组患者术后5rain、12h、24h、48h血清cTnT水 平明显低于安慰剂组，说明万爽力对GABG患者具有心肌保护作用。 2．5心肌梗塞(AM) 有实验研究表明，万爽力在不改变血压和心率的情况下可明显降低AMl患者的延迟电位，可减 d、AMI时QT间期的差量，也可减少缺血时和心肌再灌注时出现的多核中性粒细胞的移动和浸润，抑 =1902 制炎症反应，可缩小实验性MI的面积。 2．6左心室功能不全 采用随机双盲法对缺血性心肌病(坏死后左室功能紊乱和多冠状动脉疾病)患者进行研究，口 服万爽力20mg，每天3次，连续2个月，结果表明万爽力在不影响血流动力学情况下能够明显改善心 室容量峰值和左心室功能，改善冠心病伴左心室舒张功能不全。有实验证明在常规治疗基础上加用 万爽力处理，左心室功能不全患者可增加患者舒张早期血流峰值，降低心房收缩期血流峰值、增加 舒张早期充盈减速，延长患者的运动持续时间，却不引起血流动力学改变。 2．7充血性心力衰竭 有研究证实万爽力能使充血性心力衰竭患者的左室射血分数(LVEF)提高，心室容积下降。通 过缩窄主动脉引起心室肥厚制造心衰模型，分为万爽力治疗组和非治疗组。非治疗组在手术后8周和 12周时，血浆脑钠肽(BNP)显著增加，而Ct和p肾上腺素受体明显减少，二者与心衰的严重程度一 致。但在治疗组，万爽力能显著抑制BNP的增加和阻止肾上腺素受体的减少，对心衰治疗有效，这 些作用机制被认为与增加了磷脂的生物合成有关。 3结语 综上所述，万爽力以其独特的作用影响心肌能量代谢，抑制脂肪酸氧化的同时增强葡萄糖的代 谢，预防ATP减少，减轻细胞内酸中毒及防止钙超载，清除氧自由基和保护线粒体，维持细胞膜的 稳定性，保护心脏的舒张和收缩功能。目前临床上，万爽力已实验性或常规地应用于心绞痛、心肌 缺血、PTCA、GABG、左室功能不全、心力衰竭等疾病的治疗，至于能否作为保护心肌损伤的～线 药物，在心肌炎、慢性心功能不全及其它心血管疾病中的疗效的报道较少，能否用于化疗患者的心 肌保护或心肌损伤的治疗，目前也很少有报道，有待基础和临床的进一步研究。 细胞因子平衡在烧伤后炎症反应中作用的研究进展 李军余静连庆泉 温州医学院附属第二医院麻醉科(325027) 严重创(烧)伤后中性粒细胞等炎症细胞活化，大量释放细胞因子等炎症介质与伤后全身性炎 症反应(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)的发生密切相关。近年研究表明SIRS实际 上是机体炎症反应和抗炎反应失衡的表现，多种细胞因子等炎症介质如TNF-a、IL—113、IL．6、IL-8 等出现失控性释放。炎性介质持续或过多地释放可引起全身多种炎性效应、细胞活化及凝血系统和 补体系统激活，这种失控的炎症反应可以损伤血管内皮和远隔器官，而TNF—a、IL一6和IL．1p协同作 用，则放大了炎性介质的级联效应，引起器官损害。因此重视对细胞因子及其受体的，同时研 究细胞因子在烧伤后炎症反应中的平衡非常重要。细胞因子参与免疫反应和炎症反应的过程是目前 ≈1912 万爽力对心肌保护的研究进展 作者： 陈小非， 郭建荣 作者单位： 宁波市医疗中心李惠利医院(315040) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_7002585.aspx